ARTÍCULOS EN DETALLE

Fármacos efectivos en enfermedades raras: una oferta que no podremos rechazar

ROBERTO MARÍN GIL

Farmacéutico Especialista de Área. Hospital de Valme, Sevilla

Luzzatto L, Hollak CE, Cox TM, Schieppati A, Licht C, Kääriäinen H et al. Rare diseases and effective treatments: are we delivering? Lancet 2015 Feb 28;385(9970):750-2.

RESUMEN: Este artículo refleja la discusión de un encuentro internacional sobre enfermedades raras (EE.RR) celebrado en Marzo de 2015. Cuenta con la participación de clínicos y académicos de instituciones internacionales de referencia tanto en el tratamiento de las enfermedades raras como en la evaluación de medicamentos y economía de la salud.

Analizan los resultados de la política de incentivos a la I+D en EE.RR que comenzó en la Unión Europea en el año 2000, que cumpliendo con su objetivo, ha supuesto un atractivo comercial para las compañías farmacéuticas. Por otro lado, destacan la aprobación de más de 100 principios activos desde entonces con resultados clínicos que califican de sustanciales e incluso espectaculares en algunos casos.

La otra cara de la moneda la representa el elevado precio de estos medicamentos, que a su vez plantea importantes problemas de financiación a los sistemas sanitarios y de acceso a los pacientes.

Los autores comentan el caso de Ivacaftor en Fibrosis Quística (FQ), fármaco desarrollado inicialmente para la mutación G551D-CFTR de esta enfermedad, como ejemplo de contribución de los pacientes y la sociedad a la investigación de las EE.RR. La investigación básica que permitió el descubrimiento del gen CFTR y sus mutaciones fue fruto de una estrecha colaboración entre sector público, asociación de pacientes e industria farmacéutica. El elevado número de años del proceso de investigación, junto con un número relativamente pequeño de pacientes a tratar, hacen que el coste de amortización de la inversión de este tratamiento siga siendo elevado.

Consideran que los incentivos establecidos por las agencias públicas para promover la investigación de EE.RR son un signo positivo de la priorización de estos pacientes con necesidades especiales pero si no existe un exhaustivo control de resultados en salud se pueden volver contraproducentes. Se necesitan mecanismos que permitan pagar por resultados, con el fin de poder financiar estos tratamientos y así garantizar el acceso de los pacientes a los mismos. Al elevado coste de amortización se le suma el problema de la cronicidad que caracteriza a gran parte de las enfermedades raras. Es decir, el impacto presupuesto con un horizonte del final de la vida puede llegar a suponer una cantidad importante para los SNS.

Los autores constatan el problema de financiación de estos tratamientos y plantean líneas de mejora. Por un lado resaltan la necesidad de concentrar la población en centros de referencia y poner en marcha registros potentes por parte de organismos independientes que permitan un diagnóstico y manejo experto de estos pacientes a la vez que generan resultados fiables sobre los efectos del tratamiento y la evolución de la enfermedad. También proponen una negociación sistemática de los precios de estos fármacos que se realice a nivel europeo y que impida un rechazo de reembolso por motivos económicos cuando han demostrado efectividad. Defienden por último que la fijación de precio permita un margen razonable de beneficio a las compañías implicadas pero con una justificación del mismo basada en el coste de producción.

COMENTARIO: El artículo aborda de una manera breve pero integral los problemas que amenazan el desarrollo de medicamentos huérfanos y la financiación de los mismos en la actualidad. Se refleja claramente el éxito de los subsidios “push” que tratan de incentivar la investigación de EE.RR promoviendo la I+D a nivel básico con fondos públicos, proporcionando condiciones especiales de exclusividad o reduciendo tasas administrativas para estos fármacos. (1) Sin embargo resaltan un problema importante en los subsidios “pull” que deben recompensar los resultados obtenidos. Este punto es clave para dar solución al problema de financiación de estos tratamientos. Al igual que en otras áreas terapéuticas, con elevado impacto presupuestario, habrá que buscar un mecanismo que permita el ajuste entre precio y resultados.

La implementación de registros de pacientes potentes y la distribución a centros de referencia es sin duda una medida urgente que debe estructurarse a nivel nacional a la mayor brevedad y que ha permitido una generación de conocimiento excelente sobre EE.RR en países de nuestro entorno como Holanda. El registro está en marcha en nuestro país liderado por el Instituto de Salud Carlos III pero su éxito dependerá de la participación de administraciones autonómicas, pacientes e investigadores. Por otro lado, las principales trabas al correcto funcionamiento de una red de centros de referencia en nuestro país provienen de los obstáculos administrativos que plantean las comunidades autónomas a la financiación de procesos y tratamientos fuera de su geografía (y por tanto de su control directo).

Por último, los autores plantean de algún modo una rendición incondicional del pagador defendiendo literalmente que siempre que haya un tratamiento efectivo para el tratamiento de una enfermedad rara debe financiarse independiente del precio. Esta afirmación choca frontalmente con la corriente que defiende el establecimiento de precio basado en el valor (2), de forma que la recompensa sea proporcional a los beneficios obtenidos y no a los costes de producción como defiende este artículo. Es prácticamente imposible conocer el coste real de producción de un fármaco por los costes hundidos de investigación, los costes no relacionados con I+D que se imputan al desarrollo y la influencia de los riesgos de inversión que supone el mercado farmacéutico en sí (alta tasa de fracaso y acceso incierto).

Sin duda es razonable que el precio de un nuevo fármaco para EE.RR tenga un precio superior por la población limitada de pacientes a la que se dirige, siempre que se trate de una enfermedad discapacitante o grave, pero esto no debería ser el único modulador del precio como se refleja en la gráfica de Simoens, en la que el precio aumenta exponencialmente al reducirse el número de pacientes candidatos (3).

Además, la fijación de precio inicial para un número ínfimo de pacientes, se ve habitualmente seguida de una ampliación de indicaciones. Esto puede llegar a suponer un incremento de la población candidata a tratar, y por lo tanto, en algunos casos, quizás podría servir para revisar el precio por paciente.

Igualmente es fundamental utilizar correctamente el análisis de subgrupos para identificar los pacientes en los que se produce un beneficio clínicamente relevante y no valorar por igual cualquier beneficio marginal.

Parece por tanto razonable que se tengan en cuenta factores específicos del entorno de EE.RR a la hora de establecer un precio por paciente que incluyan de forma sistemática elementos objetivos como el beneficio terapéutico adicional, la existencia o no de alternativas, la gravedad de la enfermedad o la población de pacientes. La ponderación de estos factores no está clara pero solo la obtención de datos empíricos en un marco estable para el financiador y el fabricante permitirá conseguir una perspectiva útil de esta estrategia (4).

Por tanto como respuesta a la pregunta planteada por los autores ¿estamos cumpliendo nuestro compromiso con las EE.RR?, la respuesta es que todavía no. Aunque se ha mejorado en la promoción de la I+D y el descubrimiento de nuevos fármacos no hemos conseguido regular adecuadamente el impacto presupuestario ni la valoración monetaria de estos avances creando un desfase importante en el momento crítico de acceso al paciente. Sin duda, todos los agentes implicados deben aportar creatividad en este momento decisivo pero recordando las palabras de Jean Paul Sartre: “El compromiso es un acto, no una palabra”.

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

1. Côté A, Keating B. What is wrong with orphan drug policies? Value Health. 2012 Dec;15(8):1185-91.

2. Claxton K, Briggs A, Buxton MJ, Culyer AJ, McCabe C, Walker S, Sculpher MJ. Value based pricing for NHS drugs: an opportunity not to be missed? BMJ. 2008 Feb 2;336(7638):251-4

3. Simoens S. Pricing and reimbursement of orphan drugs: the need for more transparency. Orphanet J Rare Dis. 2011 Jun 17;6:42.

4. Picavet E, Morel T, Cassiman D, Simoens S. Shining a light in the black box of orphan drug pricing.

La importancia de las enfermedades raras desde el punto de vista médico y social.

RENATA VILLORO

Gerente de Economía de la Salud, Instituto Max Weber

Schieppati, A., Henter, JI, Daina, E, Aperia, A. Why rare diseases are an important medical and social issue. The Lancet 2008 Vol 371; 2039-2041.

RESUMEN: Este artículo, publicado en 2008, describe la evolución de la importancia que le ha otorgado la comunidad médica y la sociedad en general a las enfermedades raras en las dos décadas anteriores a su publicación. Los autores señalan que antes del Orphan Drug Act, que entró en vigor en Estados Unidos en el año de 1983, las enfermedades raras habían sido víctimas de negligencia por parte de la industria farmacéutica a lo largo de muchos años. La primera toma de conciencia de la sociedad (americana) acerca de la importancia de estas enfermedades surge a raíz del informe de la Comisión Nacional de Enfermedades Huérfanas (National Comission on Orphan Disease) del gobierno de los EEUU en 1989. Dicho informe reportaba los resultados de las audiencias llevadas a cabo con múltiples organismos sociales, destacando los aspectos más significativos que afectan a las personas con enfermedades raras y a sus cuidadores. Entre estos figuraban la dificultad para conseguir financiamiento para la investigación y desarrollo (I+D) de nuevos fármacos, la escasa información disponible acerca de las enfermedades raras, la insuficiencia de cobertura médica para atender a los pacientes y la enorme limitación en la disponibilidad de tratamientos.

Uno de los primeros intentos por estimar la prevalencia de enfermedades raras fue llevado a cabo por la Organización europea para Enfermedades Raras (Eurordis) en 2005. Este estudio no sólo proveía una estimación de la prevalencia de varias enfermedades raras sino que además destacaba la ausencia de datos confiables, la inconsistencia entre fuentes de información y la baja calidad de la metodología empleada en los estudios epidemiológicos. Además, los autores consideran que la clasificación internacional de enfermedades (CIE) ha sido siempre inapropiada para incluir a todas las enfermedades raras. Esta ausencia de un sistema de codificación universal ha sido una barrera para el registro apropiado de pacientes en bases de datos nacionales e internacionales, lo cual impide estimar la verdadera magnitud de la carga económica y social de las enfermedades raras. Al momento de la publicación de este artículo, el Directorado General para la Protección de los Consumidores de la Comisión Europea acababa de conformar un grupo de trabajo, en colaboración con la Organización Mundial de la Salud, para proveer a la comunidad de pacientes con enfermedades raras de un sistema de clasificación universal.

Los autores también señalan los primeros intentos por estimar la carga social de las enfermedades raras a través de una encuesta sobre calidad de vida relacionada con enfermedades crónicas que, por primera vez incluía enfermedades raras, en 2006.

En ésta, el 8,2% de los pacientes sufría de alguna enfermedad rara, y entre los resultados destacaba que eran ellos quienes percibían la pérdida más grande en términos de oportunidades sociales, económicas, y de tratamiento. El artículo destaca el papel que han tenido los grupos de apoyo a pacientes para incrementar la conciencia social sobre la importancia de las enfermedades raras. El trabajo de estos grupos comienza en 1983, con la creación de la Organización Nacional de Enfermedades Raras (National Organization of Rare Disorders, NORD) en EEUU, seguida de la creación de la Alianza Genética (Genetic Alliance) en 1986. En Europa, Eurordis es una alianza de asociaciones de pacientes creada en 1997, que desde su fundación ha contribuido a promover la importancia social de las enfermedades raras con el fin de incrementar la calidad de vida de los pacientes, la inversión en I+D y el acceso a nuevos tratamientos. Asimismo, la Plataforma Europea de Organizaciones de Pacientes, Ciencia e Industria, creada en 1994, ha convertido el desarrollo de nuevos tratamientos para enfermedades raras en uno de sus objetivos más importantes en los últimos años.

Los autores concluyen que a lo largo de las dos décadas anteriores a la publicación de este artículo el reconocimiento de la importancia que tienen las enfermedades raras en el ámbito médico y social se incrementó considerablemente como resultado del trabajo de diferentes asociaciones de pacientes y de iniciativas académicas (tanto clínicas como sociales) y políticas. Esto ha contribuido a la creación de incentivos a la inversión en I+D así como incentivos de mercado, que a su vez han incrementado el interés de la industria farmacéutica. No obstante, el artículo señala que aún es necesario e importante incrementar programas de investigación sobre enfermedades raras con el fin de desarrollar tratamientos para un número sustancial de pacientes afectados.

COMENTARIO: El artículo resume de manera integral los avances que ha tenido la toma de conciencia sobre las enfermedades raras en las dos décadas previas a su publicación en 2008. El papel de la sociedad, en especial de las asociaciones de pacientes, destaca como fundamental en el diseño de incentivos y políticas que fomenten la inversión en I+D en medicamentos huérfanos. Asimismo, la importancia otorgada a la estimación de la magnitud de la carga social de las enfermedades raras ha ido en aumento.

Casi diez años tras la publicación de este artículo, las políticas de incentivos a la inversión en I+D y la manufactura de medicamentos huérfanos que han surgido a raíz del gran esfuerzo de pacientes, académicos y políticos, siguen teniendo por objeto que los pacientes con enfermedades raras tengan acceso a tratamientos. (1) En efecto, desde la entrada en vigor del Orphan Drug Act en 1983 en EE.UU, las autoridades de la mayor parte de los países desarrollados han aprobado legislaciones específicas sobre medicamentos huérfanos, estableciendo distintos incentivos para estimular su desarrollo y fomentar el acceso de los pacientes a los mismos. En la Unión Europea existen subvenciones específicas como por ejemplo el Programa de Salud Pública de la UE. Por su parte, cada miembro ha aprobado un Plan Nacionales de Enfermedades Raras, o está en proceso de hacerlo próximamente. En España se cuenta ya con la Estrategia en Enfermedades Raras del Sistema Nacional de Salud, que establece objetivos y recomendaciones en torno a siete líneas estratégicas. Esto ha fomentado la creación de oportunidades de mercado para la industria farmacéutica, que también ha realizado un esfuerzo importante desarrollando nuevos medicamentos huérfanos.

El impacto positivo que han tenido en los últimos años las políticas públicas dirigidas a las enfermedades raras en los países occidentales sobre el desarrollo de nuevos tratamientos, su aprobación y su comercialización es innegable. El crecimiento de la toma de conciencia de la sociedad, promovido en gran parte por las asociaciones de pacientes es igualmente evidente. No obstante, aún queda mucho por hacer. Desde la aparición del Orphan Drug Act en los años ochenta, ha quedado claro que las políticas públicas referentes a enfermedades raras deben perseguir en última instancia dos objetivos primordiales: a) la comercialización de nuevos medicamentos huérfanos, y b) el acceso efectivo de los pacientes a los mismos. A pesar de la aprobación y la comercialización de nuevos medicamentos huérfanos, y de los incentivos otorgados a la investigación en I+D, el acceso efectivo de los pacientes a los mismos sigue siendo muy limitado. Más allá de los altos precios de los medicamentos inherentes a los medicamentos dirigidos a grupos de personas muy reducidos (2), muchos pacientes aún permanecen sin acceso a pruebas de diagnóstico adecuadas, lo que incrementa en ocasiones hasta en 30 años la obtención de un diagnóstico correcto, acarreando un alto riesgo de complicaciones médicas y de secuelas de salud importantes. (3) Por lo tanto, la concentración de las políticas públicas en un futuro cercano, además de seguir promoviendo incentivos a la investigación en I+D y favoreciendo la comercialización de los medicamentos huérfanos, debe concentrarse en su otro objetivo primordial: lograr que la provisión de medicamentos huérfanos sea realmente efectiva, rápida, transparente y equitativa. En efecto, aún queda mucho por hacer para incrementar la conciencia de la importancia que tienen las enfermedades raras no sólo desde el punto de vista médico, sino desde el punto de vista de una sociedad que pretende ser justa y equitativa con todos sus enfermos.

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

1. Côté A, Keating B. Whay is Wrong with Orphan Drug Policies? Value in Health, 2012:15;1185-1191.

2. McCabe C, Tsuchiya A, Claxton K, Raftery J. Assessing the economic challenges posed by orphan drugs: a comment on Drummond et al. Int J Technol Assess Health Care 2007;23:397-401.

3. Eurordis. EurordisCare2: survey of diagnostic delays, 8 diseases, Europe. http://www.eurordis.org/fr/publication/survey-delay-diagnosis-8-rare-diseases-europe-%E2%80%98eurordiscare2%E2%80%99 (Accedido en septiembre 2015).

Diversidad y heterogeneidad de la denominación y definición de las enfermedades raras y los medicamentos huérfanos en función de dónde y quién los defina

ÁLVARO HIDALGO

Profesor Titular

Universidad de Castilla – La Mancha

Trevor Richter, Sandra Nestler-Parr, Robert Babela, Zeba M. Khan, Theresa Tesoro,  Elizabeth Molsen, Dyfrig A. Hughes. Rare Disease Terminology and Definitions— A Systematic Global Review: Report of the ISPOR Rare Disease Special Interest Group Value in Health 18(2015), 906 –914.

Ausencia de una definición y denominación universal de las enfermedades raras y los medicamentos huérfanos. Lo raro es raro hasta para el nombre y su definición.

RESUMEN: El artículo tiene como objetivo analizar la terminología y las definiciones con las que a lo largo del mundo se designan a las enfermedades raras y a los medicamentos huérfanos. Con este objetivo los autores llevan a cabo una revisión en 32 jurisdicciones y 1.109 organizaciones sobre la terminología y las definiciones empleadas para referirse a estos conceptos.

Los resultados muestran una gran diversidad y heterogeneidad. Los autores encontraron 296 definiciones en las que los términos utilizados más frecuentemente fueron el de “rare disease” con un 38% y el de “orphan drug(s)” con un 27%. Definiciones cualitativas tales como “life-threatening” no son normalmente utilizadas, sin embargo en un 88% de las definiciones encontradas se hacía referencia a un elemento cuantitativo específico para englobar la patología como rara: su prevalencia.

El valor concreto que se emplea en las diferentes definiciones va de los 5 a los 76 casos por 100.000 habitantes. La mayoría de las jurisdicciones consultadas por los autores, el 66% en concreto, utiliza un valor que se sitúa entre los 40 y los 50 casos por 100.000 habitantes, con un valor medio situado a nivel mundial en los 40 casos por 100.000 habitantes.
Otro de los hallazgos interesantes de los autores es el análisis de las diferentes definiciones, marcadas por distintos valores de prevalencia, que se dan dentro de un mismo país o jurisdicción. En este sentido señalan que estas variaciones, dentro de la misma jurisdicción, van desde la definición más laxa de 47 casos por 100.000 habitantes que emplean las organizaciones de pacientes al umbral más bajo de 18 por 100.000 habitantes que utilizan en esa misma jurisdicción los pagadores privados.

La principal conclusión de los autores es que a pesar de la diversidad y heterogeneidad encontradas en su revisión, los conceptos de “rares disease” y “orphan drug” están ampliamente implantados y reconocidos a escala global. Del mismo modo, los umbrales de prevalencia universalmente utilizados se encuentran entre los 40 y los 50 casos por 100.000 habitantes. En este sentido, señalan que la utilización de elementos objetivos como es el de prevalencia es más deseable que la introducción en las definiciones más cualitativas, que deben ser evitadas.

Comentario: Este trabajo pone de manifiesto la necesidad de homogeneizar las definiciones y los umbrales de prevalencia a la hora de considerar una enfermedad como rara y a un medicamento como huérfano. Aunque aparentemente pueda parecer un hecho menor, las diferentes definiciones y la terminología es un elemento crucial a la hora de contextualizar una realidad como son las enfermedades que afectan a pocas personas y los tratamientos destinados a las mismas.

En este sentido, el trabajo me parece no sólo original sino muy necesario, ya que pone de manifiesto que no deberían existir muchas diferencias entre lo que consideramos una enfermedad rara en Estados Unidos, Japón, Australia o Europa. No es deseable que se mantengan las diferencias existentes entre los valores de prevalencia entre diferentes países, ya que el acceso a este tipo de medicamentos puede venir dado por su condición de huérfano o no. Considero que el abanico existente entre los 9 casos por 100.000 habitantes de Australia y los 64 de EE.UU. es demasiado para países que están en la OCDE1-5. Si esto es importante desde un punto de vista de comparación internacional, lo es mucho más en el caso de una misma jurisdicción o país. En este sentido, creo vital que a lo largo de la Unión Europa lo que entendemos por una enfermedad rara y un medicamento huérfano sea lo mismo, independientemente de si la definición la emplea una asociación de pacientes, un pagador público o privado o un laboratorio farmacéutico.

En este sentido, comparto con los autores que en este ámbito es necesario huir de las definiciones cualitativas y ceñirnos exclusivamente a definiciones cuantitativas y consensuadas. Esto no implica el inmovilismo y la no revisión de dichos valores a lo largo del tiempo, pero en un tema fundamental como éste, tanto para la salud de las personas afectadas como para la equidad de los sistemas sanitarios, no se deben hacer interpretaciones interesadas, partidistas o parciales de lo que entendemos por enfermedad rara y medicamento huérfano.

Un elemento adicional es el tema de la homogenización de las traducciones de los términos anglosajones a nuestro idioma. En este sentido creo que el término medicamento huérfano es ampliamente aceptado y no presenta connotaciones negativas.

Sin embargo, en castellano el término raro puede llevar implícito alguna connotación negativa, motivo por el que no es extraño encontrar otro tipo de términos como enfermedad poco frecuente o minoritaria. Es decir, lo que define a la enfermedad como rara no es lo extraña o compleja que sea la patología sino únicamente que se da en un número muy reducido de personas, motivo por el que estas enfermedades no deben ser un estigma para los pacientes que las sufren. Quizás sería bueno que al igual que ha hecho el grupo de ISPOR en nuestro entorno consensuemos una traducción que sea utilizada de forma homogénea tanto en España como en Latinoamérica.