Federico Vicente Pallardó Calatayud y Carlos Romá Mateo – Terapias avanzadas y Atrofia Muscular Espinal: la visión de los expertos

¿Qué son las epilepsias raras de la infancia, y cuáles son las más frecuentes?

FPC: Las epilepsias raras de la infancia son un espectro amplio de patologías. Además, como suele ocurrir en las enfermedades raras (EERR), a veces dentro de una misma enfermedad hay fenotipos muy variados, es decir, la misma enfermedad en unos niños cursa con cuadros muy graves y en otros con cuadros leves.

No todas las epilepsias raras de la infancia están bien caracterizadas, pero se supone que el 80% son de base genética, como es común en las EERR. Un grupo importante dentro de estas epilepsias, que aparece y debuta en niños de cuatro a diez años, es el que agrupa las llamadas epilepsias de ausencias infantiles. Muchas veces la persona que da la primera alarma es la profesora o el profesor en el colegio, porque el niño se queda “en blanco” en clase. Otras veces son las familias las que los traen al neurólogo. Estas epilepsias representan alrededor del 15% de todos los casos de epilepsias diagnosticadas en niños en edad escolar.

También tenemos enfermedades más caracterizadas, como puede ser el síndrome de Dravet, que se manifiesta en la infancia y abarca desde cuadros bastante leves en los que solo hay una ausencia, una pérdida de atención y una desconexión, hasta crisis epilépticas graves tónico-clónicas con convulsiones. Otras epilepsias cursan en la última fase de la infancia, como en el caso de la enfermedad de Lafora. Otras presentan casos y cuadros gravísimos como, por ejemplo, el síndrome de Rasmussen, que se manifiesta con crisis epilépticas en todo un hemisferio cerebral. En casos muy graves, cuando las epilepsias llegan a lo que se llama estatus epiléptico, en el cual el niño está continuamente teniendo crisis epilépticas, los tratamientos son tan agresivos que pueden suponer la eliminación de todo un hemisferio cerebral.

¿Qué líneas de investigación hay actualmente en este campo?

CRM: Las líneas de investigación en este campo no se diferencian mucho de la trayectoria que está siguiendo la investigación biomédica en general en estos últimos años. Desde que se puede secuenciar el genoma humano, la investigación se enfoca cada vez más desde un punto de vista genético. La genómica nos ha proporcionado muchas herramientas y muchos datos. En el caso de estas enfermedades que, como bien ha explicado el profesor Pallardó, son muy heterogéneas tanto en sus causas como en sus manifestaciones, hay espectros muy variados del grado en que se pueden desarrollar. Conocer en detalle el perfil genético de los pacientes es algo crucial, pero también ahora tenemos más información a un nivel no sólo genético, sino epigenético; es decir, información sobre la influencia que tienen el ambiente y el modo de vida de los pacientes. Esto podría servir mucho para alcanzar la llamada medicina personalizada o de precisión. Es decir, hay epilepsias que son refractarias al tratamiento, en las que fármacos que clásicamente han funcionado para algunos pacientes, para otros son totalmente ineficaces, y esta nueva capa de información que nos proporcionan los datos genómicos y epigenéticos podría servir para desarrollar tratamientos mucho más afinados en ese sentido.

Muchos somos de la opinión de que esta es la trayectoria que va a tener la investigación. Cada vez se hacen más estudios centrados en buscar biomarcadores de enfermedad específicos que puedan definir perfiles muy concretos tanto de la patología como de la forma de abordarla. En cualquier caso, se sigue trabajando en todos los ámbitos, probando nuevos fármacos, haciendo tratamientos complementarios. Para algunas epilepsias se está viendo, por ejemplo, la influencia de la dieta: hay casos en que las dietas cetogénicas han demostrado ser muy eficaces para mitigar las crisis en algunos pacientes. Esto hace que cada vez sea más multidisciplinar la investigación.

FPC: En España se están llevando a cabo proyectos de investigación interesantes. Por ejemplo, el grupo liderado por Pascual Sanz ha conseguido un tratamiento para la enfermedad de Lafora, que no tiene cura, que ha sido aprobado en Estados Unidos.

Por supuesto, la medicina personalizada es muy importante, pero también algunos fármacos clásicos que ya se utilizaban para otras patologías (lo que llamamos reposicionamiento de fármacos) también están dando resultado en las epilepsias de la infancia. Además, como ha dicho el profesor Romá, los nuevos tratamientos basados en la epigenética, tipo ARN, son ventanas terapéuticas nuevas que están abiertas y que hay que aprovechar.

¿Qué pueden decirnos de la investigación que se hace sobre EERR en las universidades españolas?

FPC: En general, el volumen de investigación que se hace en las universidades españolas es mayor que el del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC), porque somos muchos profesores universitarios haciendo muchas cosas y muy variadas. En el caso específico de la investigación en enfermedades raras, aunque abarca muchas patologías distintas, deja un poco que desear. Primero, porque hay poca financiación dentro de la propia universidad para el desarrollo de proyectos de investigación, y el profesorado universitario, como cualquier otro investigador, tiene que ir fundamentalmente a convocatorias públicas muy competitivas. Son las Comunidades Autónomas, los gobiernos nacionales o los plurinacionales, como la Unión Europea, los que financian la investigación. Hay algunos fondos privados de algunas fundaciones, muy meritorios, pero fundamentalmente se trata de fondos públicos. Además, hay falta de tiempo: el profesorado universitario tiene que dar sus clases, los médicos que trabajan en los hospitales tienen que tratar a sus pacientes, y el tiempo que nos queda para hacer investigación es un tiempo extra, esa es la realidad. Sobre todo, los investigadores jóvenes tienen que dar más horas de clase que los que tenemos antigüedad. Y al mismo tiempo, los jóvenes tienen que hacer investigación para poder acreditarse, con lo que es una especie de círculo vicioso del cual es muy difícil salir.

Todo esto se complica extraordinariamente si, además, tenemos que colaborar con clínicos. Ellos todavía lo tienen peor porque muchas veces los gobiernos regionales no reconocen la investigación de sus profesionales. Es triste reconocerlo, pero para una jefatura de servicio no hace falta tener el doctorado, y el hecho de ser profesor universitario prácticamente no tiene ningún valor, con lo cual las CCAA no fomentan, salvo honrosas excepciones, la investigación en las facultades.

¿Qué papel está teniendo la inteligencia artificial en la investigación biomédica, y cómo vislumbran su futuro?

CRM: La abrumadora información de que disponemos ahora a nivel de investigación tiene que ser procesada, y cada vez cobran más peso las ramas relacionadas con la bioinformática y con la estadística. No solo en investigación básica, para obtener nuevas dianas terapéuticas y estudiar similitudes y diferencias entre algunas rutas moleculares que ya teníamos muy bien descritas y otras que se manifiestan, que aparecen en enfermedades que a priori no considerábamos tan parecidas, sino también para la práctica clínica.

Con el uso de los biomarcadores estamos pasando de analizar analíticas con una serie de metabolitos con un rango muy concreto de valores a una gran cantidad de cosas que se pueden medir en el plasma de un paciente en una simple muestra de sangre. Un ser humano se ve desbordado por tal información, con lo que cada vez son más necesarios los algoritmos que ofrecen una puntuación en enfermedades complejas como la sepsis, por ejemplo, donde hay un perfil muy amplio de marcadores que pueden estar alterados.

Es cada vez más necesario que los programas de ordenador puedan ofrecer a los clínicos una respuesta rápida para poder estratificar a los pacientes según su gravedad. Entonces, tanto en clínica como en investigación, la inteligencia artificial cada vez va cobrando más peso. En investigación, por ejemplo, para análisis de imagen cada vez tenemos más capacidad de procesado de imágenes, y simplemente el ojo humano no puede dedicar tiempo ni detectar las pequeñas diferencias de la misma manera que lo puede hacer una máquina. Estos programas de análisis de imagen ahora utilizan incluso herramientas de inteligencia artificial que hacen que vayan aprendiendo a hacer cada vez mejores análisis, imágenes más refinadas, y buscar diferencias cada vez más sutiles que se nos escaparían a nosotros. Claramente se está evolucionando en esta dirección. Siempre va a ser necesaria la experiencia humana para dirigir todo esto y para desarrollar las herramientas, pero es cierto que hace unos años no existía esta posibilidad. Recuerdo que cuando yo estudiaba, la bioinformática no existía como término, y ahora tenemos másteres en bioinformática, y cada vez hay más personas formadas eminentemente en informática que trabajan en empresas de desarrollo de biomarcadores biológicos.

FPC: La nota de entrada más alta en las universidades públicas tradicionalmente era para medicina, por la demanda que hay. Pero los últimos años ha sido sustituida por los grados en matemáticas y los relacionados con bioinformática y procesos de Data Mining y Machine Learning. Es decir, la formación de estos nuevos titulados va a ser clave para la investigación de este siglo XXI, tanto a nivel de investigación puramente biológica como para el diagnóstico de enfermedades en la clínica. Dentro de poco, en los hospitales y en los servicios hospitalarios habrá bioinformáticos ayudando en el diagnóstico y tratamiento de las enfermedades.