Javier Bachiller Corral – Fibrodisplasia Osificante Progresiva: hitos logrados y retos pendientes

¿Nos puede describir brevemente en qué consiste la fibrodisplasia osificante progresiva y cuáles son los síntomas?
JB: La fibrodisplasia osificante progresiva (FOP) es una enfermedad considerada ultra-rara, con una prevalencia de 1 caso por cada 700.000 habitantes. Concretamente, en España aproximadamente habrá unos 60 o 65 pacientes, de los cuales, conocemos en torno a 45.
La enfermedad se produce por una mutación genética muy concreta en el gen ACVR1 que sintetiza un receptor de la proteína morfogénica. Esta mutación activadora hace que el mecanismo de formación del hueso esté permanentemente activo. Los pacientes con fibrodisplasia van sustituyendo sus músculos, ligamentos y tendones y se van convirtiendo en placas de hueso, en un segundo esqueleto superpuesto al esqueleto primitivo. De esta forma, se va produciendo la fusión de estos esqueletos y, lógicamente, una marcada pérdida de movilidad en todos los niveles.

¿Cuál ha sido la evolución en el manejo de la enfermedad en los últimos años?
JB: La enfermedad se conoce desde hace muchos años. Realmente hay descritos casos desde que existe la literatura científica. Es una enfermedad muy llamativa desde el punto de vista físico, tanto para los médicos como para los pacientes, y tiene unos signos muy característicos. El primero y más típico es la alteración del dedo gordo del pie, de forma que los pacientes con fibrodisplasia osificante nacen con Hallux Valgus, un juanete que no
es doloroso ni molesto, pero que llama la atención a los padres. Además, existen otras malformaciones congénitas que no son apreciables desde fuera. Otro síntoma característico que tienen los pacientes con FOP es la aparición de brotes inflamatorios, fundamentalmente en las zonas musculares, en el cuello, los hombros o las piernas. Estos brotes de inflamación aparecen espontáneamente o tras un golpe, caída o cualquier mínima agresión muscular, y convierten el músculo en hueso, de forma que los pacientes van formando placas de osificación, placas de hueso, que condicionan sin duda su vida. Normalmente, estos pacientes a los 10 o 15 años tienen ya afectación de los hombros, el cuello y la zona lumbar. En torno a los 20 o 25 años, les afecta a las caderas y las rodillas y están limitados a una silla de ruedas. Hacia la tercera o cuarta década de la vida, con frecuencia la mayoría de las articulaciones están afectadas, presentan completa inmovilidad y viven prácticamente en una cama. Y cuando la enfermedad afecta a la zona torácica, se produce la limitación funcional, y suelen fallecer de infecciones respiratorias o insuficiencia respiratoria.

El médico no lo sospecha porque prácticamente nadie ha visto casos de esta enfermedad

¿Qué importancia tiene el diagnóstico precoz? ¿Existen barreras para el diagnóstico de esta patología?
JB: Respecto al diagnóstico, teniendo como marcadores ciertos signos como es el Hallux Valgus infantil y la formación de las placas de osificación, actualmente no es un diagnóstico complicado de hacer. Además, afortunadamente se conoce la mutación genética específica causante de la enfermedad. Esta mutación genética es monogénica y prácticamente cualquier hospital podría hacer este estudio genético, de forma que el diagnóstico no es difícil. Quizás el problema real es el conocimiento o la sospecha de esta enfermedad. Como decía, la prevalencia de la FOP es bajísima, de forma que el problema que tenemos en el diagnóstico es que el médico no lo sospecha porque prácticamente nadie ha visto casos de esta enfermedad. Pasan años antes de que realmente alguien se de cuenta de que esos brotes inflamatorios o ese Hallux Valgus, tienen un nombre, que es la fibrodisplasia. Por lo tanto, la barrera fundamental para el diagnóstico probablemente sea la dispersión, la baja prevalencia y el bajo conocimiento de los médicos que atienden a estos pacientes. Realmente, cuando llegan a un centro de referencia, la mutación es muy fácil de diagnosticar mediante un estudio genético. Como en todas las enfermedades crónicas, el diagnóstico precoz es fundamental. Estos niños debutan en la primera década de vida con las primeras placas de osificación y se desencadenan con frecuencia por traumatismos, inyecciones intramusculares, cirugías y biopsias. Por lo tanto, un diagnóstico precoz y, sobre todo, prevenir estas intervenciones, van a mejorar el pronóstico futuro de los pacientes.

¿Existen alternativas terapéuticas?
JB: Respecto al abordaje terapéutico, desgraciadamente no hay ningún fármaco aprobado en España para el tratamiento de esta enfermedad y, hasta hace muy poco, ningún fármaco en el mundo. Realmente se trata de una enfermedad que hemos estado tratando de una forma empírica y sintomática durante casi 30 años, administrando antiinflamatorios y ciclos de corticoides en los brotes inflamatorios, y luego bifosfonatos. Todo ello, de una forma empírica y sin ninguna evidencia científica. Afortunadamente, esto ha cambiado, y en 2018 surge el primer ensayo clínico. Desde entonces, ya hay cuatro moléculas en investigación que han demostrado eficacia. Ahora estamos en la fase de incluir pacientes para demostrar su seguridad y eficacia y que los fármacos que ya han pasado la fase de ensayos clínicos puedan ser comercializados y utilizados en todos los pacientes.

¿Cuáles son los retos actuales para que los pacientes puedan acceder a estas alternativas terapéuticas?
JB: Conociendo esa estimulación permanente del receptor de la proteína morfogénica, se ha ensayado con diferentes abordajes y fármacos. El más avanzado es Palovarotene, un fármaco que ha demostrado una cierta eficacia, pero el ensayo clínico no tenía un grupo comparador y, por lo tanto, quizás queden dudas sobre su eficacia. Un segundo fármaco es Garetosmab, que es un anticuerpo monoclonal, una idea muy buena intentando bloquear la activina. Este fármaco ha demostrado eficacia, pero ha tenido problemas de seguridad y se va a repetir el ensayo clínico. Y los otros dos fármacos en fase de investigación son moléculas que inhiben la traducción interna de la señal de formación ósea. En general sí que parece que en animales han dado buenos resultados y estamos en la fase de comprobar la parte útil en el ser humano. Probablemente a nivel práctico, vamos a tardar dos, tres, quizá cuatro años hasta que estos fármacos estén realmente disponibles para el uso diario de los pacientes con FOP.

¿Cómo han afrontado estos pacientes la pandemia de la COVID-19?
JB: La pandemia causada por la COVID-19 ha supuesto una complicación más en el manejo de los pacientes con fibrodisplasia. Son pacientes que tienen una capacidad pulmonar muy limitada, en torno al 50%, por lo tanto, una infección o una neumonía pondría en alto riesgo su vida. Se han descrito casos de pacientes que han tenido la infección y, afortunadamente, han sobrevivido, aunque son pacientes que tienen mucho
riesgo. Además, las vacunas frente al Covid-19 son intramusculares, y precisamente para estos pacientes, cualquier inyección intramuscular puede desencadenar un brote de FOP. De forma que la situación era bastante complicada y hemos hecho lo que hemos podido. Hemos intentado vacunar a los pacientes de forma subcutánea, aunque no se recomendaba porque se reducía la eficacia. Otros pacientes han optado por no vacunarse y así ha ocurrido en muchos de ellos, es decir, preferían la infección del Covid-19 frente al riesgo de un brote que les limitara o les hiciera perder parte de la movilidad del hombro en concreto. Y, en algún caso, se ha optado por vacunar o poner la inyección en una estructura que ya
estuviera osificada, en un músculo que ya fuera inamovible. Pero realmente no ha habido una solución real ni sabemos qué es lo más práctico.

¿Cuáles son los retos actuales más inmediatos que, en su opinión, enfrentan los profesionales que trabajan en el manejo de esta enfermedad?
JB: Creo que hay que seguir apostando por la investigación científica a nivel mundial, así como por la participación en el desarrollo de nuevos ensayos clínicos para probar la eficacia y la seguridad de los nuevos fármacos. Desafortunadamente, el número de pacientes candidatos a participar en estos ensayos es muy bajo a nivel mundial, y son estudios lentos que tardan años en sacar conclusiones. Realmente ha habido un esfuerzo importante por parte de la industria farmacéutica, buscando moléculas que fueran útiles en esta enfermedad. Por lo tanto, el primer reto sería seguir potenciando la investigación. A nivel nacional, uno de los retos fundamentales es tener registrados y localizados a todos los pacientes. El acceso a los fármacos pasa porque haya un servicio o un grupo de servicios con experiencia en FOP donde los pacientes acudan para su seguimiento médico y para su
valoración. Todavía sigue habiendo pacientes a los que se les diagnosticó o se supuso que tenían esta enfermedad y están aislados en sus casas, en sus pueblos, en sus ciudades y no participan ni pueden optar por la medicina avanzada que suponen los nuevos ensayos clínicos. Por lo tanto, a nivel nacional creo que el reto es registrar a todos los pacientes y que tengan acceso a los nuevos fármacos. Creo que también hay que centralizar la atención de los pacientes en uno o dos hospitales. En Madrid tenemos mucha experiencia en el Hospital Ramón y Cajal, pero hay otros centros en España. Hay que adquirir experiencia por parte de los médicos, mejorar la atención y, fundamentalmente, dar acceso a los fármacos en investigación.