Raúl Andrade
Jefe del Servicio de Aparato Digestivo del Hospital Universitario Virgen de la Victoria, Catedrático de Medicina de la Universidad de Málaga y Vicedirector Científico del Instituto de Investigación Biomédica de Málaga
La investigación en enfermedades raras ha avanzado significativamente en los últimos años, impulsada por nuevas tecnologías y una mayor colaboración entre distintos actores del sector sanitario. Desde su experiencia, ¿Cuáles han sido los principales hitos en este campo?
RA: Dado que la mayoría (aunque no todas) de las enfermedades raras (EERR) son enfermedades genéticas ligadas a mutación de un único gen, es obvio que desde la puesta en marcha del Proyecto Genoma Humano a principios de este siglo y tecnologías más recientes como la secuenciación genómica de siguiente generación se ha avanzado mucho en la identificación y compresión de los mecanismos de enfermar de muchas de estas enfermedades. Este ha sido un hito fundamental, como también lo ha sido la colaboración entre grupos nacionales e internacionales con la creación de Registros de pacientes que han proporcionado información sobre la epidemiología de las EERR y han facilitado realizar estudios diagnósticos y ensayos clínicos.
La sociedad ha ido concienciándose en estos años de la problemática de las EERR y desde los gobiernos y desde organizaciones no gubernamentales se ha promovido la financiación de la investigación en esta área.
Otro gran avance ha sido el desarrollo de terapias dirigidas como las terapias génicas para algunas de estas enfermedades como la atrofia muscular espinal y las terapias basadas en interferencia del ARN, entre otras, que suponen un enfoque de medicina personalizada.
¿Qué desafíos hay todavía por delante en este sentido?
RA: Con respecto a los desafíos, hay que mencionar que las personas que padecen EERR se enfrentan a muchos desafíos: síntomas debilitan- tes, dolor, discapacidad, una evolución degenerativa de la enfermedad y profundas consecuencias psicológicas, sociales y económicas. Y es todo un reto para nosotros, porque a día de hoy, el 95 % de las enfermedades raras no cuentan con un tratamiento disponible, y la mayoría de ellas se enfrentan a un gran retraso en el diagnóstico. En algunos casos, aunque se conozca el defecto genético, la bajísima prevalencia dificulta el reclutamiento de pacientes para llevar a cabo ensayos clínicos. Otro importante escollo es que hay una notable des- igualdad en el acceso a las herramientas diagnósticas y a los nuevos tratamientos, y que las familias tienen que hacer frente a elevados costes derivados de la atención de estos pacientes (medicamentos, ayuda técnica y asistencia personal, vivienda y transporte adaptado, etc.).
Los ensayos clínicos en enfermedades raras presentan retos particulares, como el reclutamiento de pacientes o la obtención de evidencia clínica robusta con muestras limitadas. ¿Cuáles son los principales desafíos en este sentido?
RA: Un primer problema con los ensayos clínicos para EERR es que en algunos casos la bajísima prevalencia puede tener un efecto disuasorio en la industria farmacéutica para investigar el desarrollo de terapias. Es obvio que la escasez de pacientes, a lo que se suman los criterios de exclusión que todo diseño de ensayo clínico conlleva, dificulta reclutar un número suficiente desde el punto de vista estadístico para que los resultados tengan validez. Además, estos ensayos pueden ser muy caros y logísticamente complejos por la necesidad de involucrar a muchos países, con criterios regulatorios diferentes y pueden prolongarse un tiempo mayor de lo habitual.
Como experto en el manejo de las enfermedades hepáticas en general, y colestásicas, en particular, y teniendo en cuenta los últimos avances que ha habido en el ámbito de la colangitis biliar primaria, ¿Cómo ve el presente y el futuro del manejo de esta enfermedad?
RA: La colangitis biliar primaria es una enfermedad crónica de carácter autoinmune, frecuentemente progresiva, para la que actualmente no hay un tratamiento curativo. Los fármacos que se usan para esta enferme- dad persiguen frenar la progresión de la inflamación y con ello la aparición de una cirrosis y sus complicaciones. Como tratamiento de primera línea está el ácido ursodesoxicólico, un ácido biliar, generalmente bien tolerado y con escasos efectos adversos que es efectivo en un 60-70 % de pacientes. El problema es que en los pacientes que no consiguen respuesta la enfermedad progresa, y si no son tratados con fármacos alternativos su esperanza de vida disminuye. Actualmente, hay en desarrollo diversos fármacos como tratamiento de segunda línea para el rescate de los pacientes no respondedores a ácido ursodesoxicólico, algunos de ellos ya aprobados por las agencias regula- doras y con expectativa de ser comercializados en breve y que sin duda mejoraran el pronóstico de los pacientes no respondedores. Entre tanto, se utilizan con éxito en muchos pacientes no respondedores los fibrátos, fármacos que reducen los niveles de triglicéridos en sangre, aunque la indicación de la colangitis biliar primaria no viene en la ficha técnica del medicamento. Sin embargo, muchos pacientes con colangitis biliar primaria tienen síntomas tales como picor generalizado, sequedad ocular y bucal, dolores óseos y musculares, cansancio, alteraciones cognitivas (dificultad para concentrarse, “niebla” mental) y estrés emocional.
Las asociaciones de pacientes juegan un papel cada vez más relevante en la investigación y desarrollo de tratamientos para enfermedades raras. ¿Cómo pueden contribuir a mejorar el diseño de ensayos clínicos y la implementación de nuevas terapias?
RA: Las asociaciones de pacientes, que son especialmente activas en el área de las EERR, deben ser tenidas en cuenta en el proceso de desarrollo de los ensayos clínicos y, de hecho, ya se están siendo incorporadas a la toma de decisiones por parte de las agencias reguladoras y la industria farmacéutica. Las asociaciones de pacientes juegan un papel muy importante para sensibilizar a los clínicos sobre las
necesidades reales de los pacientes y educar a estos cuando participan en estudios, así como para aumentar el reclutamiento y favorecer la retención de los pacientes en los ensayos. En lo referente al diseño de los ensayos, la visión de las asociaciones de pacientes reforzará el enfoque del ensayo centrado en el paciente, es decir en los objetivos que el paciente considera más relevantes como son la mejoría sintomática, y de la calidad de vida en general. Esto traducido en una enfermedad como la colangitis biliar primaria significaría que, además de prestar atención preferente a la mejoría de la bioquímica hepática, que el investigador coloca como objetivo primordial ya que aumenta la supervivencia sin necesidad de trasplante hepático, orientase el diseño del ensayo a priorizar la mejoría del prurito, de la astenia, de la “niebla mental”, entre otros síntomas que sufren estos pacientes.
Por otra parte, las asociaciones de pacientes son un lobby que clama por la necesidad urgente de terapias innovadoras, especialmente para EERR, donde el acceso a tratamientos efectivos está más limitado, intermediando entre la industria farmacéutica, los reguladores y los financiadores, que presiona por una implementación más equitativa de nuevas terapias garantizando que los pacientes, independiente- mente de su lugar de residencia o nivel económico, tengan acceso a los tratamientos una vez aprobados y que ayuda a los clínicos para la implementación de programas de acceso expandido o uso compasivo cuando no existen opciones terapéuticas.
