Las etiologías genéticas de más de la mitad de las enfermedades raras siguen siendo desconocidas. La secuenciación estandarizada del genoma y el fenotipado de grandes cohortes de pacientes brindan la oportunidad de descubrir las etiologías desconocidas, pero esto depende de métodos analíticos eficientes y poderosos.
Los participantes en este proyecto construyeron una base de datos compacta, el ‘Rareservoir’, que contiene los genotipos y fenotipos de variantes raras de 77.539 participantes secuenciados por el ‘Proyecto 100.000 Genomas’. Después usaron el método de asociación genética bayesiana ‘BeviMed’ para inferir asociaciones entre genes y cada una de las 269 clases de enfermedades raras asignadas por los médicos a los participantes.
En el estudio se identificaron 241 asociaciones conocidas y 19 no identificadas previamente. Después se validaron las asociaciones con ERG, PMEPA1 y GPR156 buscando pedigríes y utilizando enfoques bioinformáticos y experimentales.
Gracias al estudio se proporcionó evidencia de que:
- las variantes de pérdida de función en el gen ERG que codifica el factor de transcripción de la familia específico de transformación de eritroblastos (ETS) conducen a linfedema primario.
- las variantes truncadas en el último exón del regulador del factor de crecimiento transforman- te-β PMEPA1 dan como resultado el síndrome de Loeys-Dietz.
- las variantes de pérdida de función en GPR156 dan lugar a una discapacidad auditiva congénita Rareservoir proporciona un sistema ligero, flexible y portátil para sintetizar los datos genéticos y fenotípicos necesarios para estudiar cohortes de enfermedades raras con decenas de miles de participantes.
Accede para ver la discusión y los principales resultados de este estudio
Greene, D., Genomics England Research Consortium., Pirri, D. et al. Genetic association analysis of 77,539 genomes reveals rare disease etiologies. Nat Med 29, 679–688 (2023). https://doi.org/10.1038/s41591-023-02211-z
