Irene Fernández y Carlos Dévora
Departamentos de Health Affairs & Policy Research
y Health Economics & Market Access, Vivactis Weber
Estamos en una era de oportunidades sin precedentes para transformar los descubrimientos científicos en tratamientos más efectivos para los pacientes con enfermedades raras (EERR). Aunque el panorama científico está evolucionando rápidamente, gracias a los enfoques terapéuticos innovadores, en la actualidad menos del 5 % de las más de 7.000 EERR conocidas cuentan con un tratamiento eficaz, lo que destaca la necesidad urgente de seguir avanzando en este campo1.
El acceso a nuevos tratamientos eficaces ha logrado avances terapéuticos revolucionarios en el ámbito de las EERR, especialmente en los casos de dolencias crónicas y degenerativas que comprometen la vida de los pacientes sin otras opciones terapéuticas. En estos casos, disponer de un tratamiento puede marcar una diferencia significativa en la trayectoria de la enfermedad, reduciendo tanto la morbilidad como la mortalidad asociada y mejorando sustancialmente la calidad de vida del paciente2–4.
La innovación terapéutica en EERR abarca distintos enfoques, entre los que destaca el uso de la inteligencia artificial (IA) para avanzar en el diseño del tratamiento centrado en el paciente; la aplicación de la medicina de precisión para obtener un mayor entendimiento de las causas de la enfermedad y un objetivo terapéutico más personalizado y eficaz y el reposicionamiento de fármacos, que implica la búsqueda de nuevas indicaciones y dianas terapéuticas para fármacos ya conocidos que puedan tener el potencial de abordar necesidades médicas no cubiertas en EERR5–7.
A lo largo de este artículo, exploraremos el panorama actual de los medicamentos aprobados para EERR, destacando los avances terapéuticos que han tenido un impacto significativo en el tratamiento de estas enfermedades y se abordarán diferentes enfoques terapéuticos innovadores, enfatizando en el crucial papel de la medicina de precisión, la IA y los medicamentos innovadores como las terapias avanzadas. Además, se analizarán estrategias de reposicionamiento de fármacos; todo ello, incluyendo ejemplos de cada uno de estos enfoques en la práctica clínica, con el fin de facilitar una mayor comprensión.
Panorama de los medicamentos aprobados para las EERR
El número anual de medicamentos huérfanos (MMHH) aprobados ha seguido una tendencia claramente creciente a lo largo de las últimas décadas, que se ha acelerado en los últimos años, especialmente en Estados Unidos (Figura 1).
Figura 1. Histórico de las aprobaciones anuales de MMHH por parte de la FDA (periodo 1987-2023) y la EMA (periodo 2001-2023)
Abreviaturas: EMA: European Medicines Agency; FDA: Food and Drug Administration; MMHH: medicamentos huérfanos.
Fuente: elaboración propia a partir de Tambuyzer et. al (2021)8; EMA (2019-2023)9–13 y FDA (2023)14.
En general, el camino hacia la aprobación de tratamientos es el mismo tanto para las EERR como para otras enfermedades más frecuentes y consiste en desvelar los mecanismos de la patología de cara a encontrar dianas biológicas oportunas y desarrollar fármacos. Sin embargo, el primer paso hacia el desarrollo de medicamentos, es decir, el conocimiento de los mecanismos patológicos, solo se ha dado en unas 1.000 de todas las EERR identificadas hasta la fecha (más de 7.000)15.
Las terapias aprobadas para EERR comprenden distintas modalidades terapéuticas que difieren en su capacidad para dirigirse a los mecanismos moleculares de la enfermedad, abarcando diversas dianas biológicas y mecanismos de acción. Entre ellas, se han aprobado principalmente moléculas químicas, seguido de terapias génicas y celulares y, en menor medida, anticuerpos8.
Dentro de los MMHH disponibles, la aprobación de medicamentos first in class o primeros de clase, es decir, que cuenten con mecanismos de acción diferentes a los de las terapias existentes, lo que supone una innovación terapéutica para los pacientes con EERR. Durante la última década, los MMHH han pasado a representar la mitad o más de los medicamentos primeros de clase totales en Estados Unidos (Figura 2).
Figura 2. Proporción de medicamentos primeros de clase aprobados por la FDA (periodo 2010-2023)
Fuente: elaboración propia a partir de Jo Lee (2023)16 y FDA (2023)17.
Además, existen determinadas áreas terapéuticas donde se ha registrado un mayor aumento del número de MMHH autorizados, como es el caso de la oncología, que supone más de un tercio del total de dichas autorizaciones en los últimos años (Figura 3). En Europa, también se observa esta tendencia, con más de la mitad de los MMHH aprobados hasta agosto 2021 en la categoría de agentes antineoplásicos e inmunomoduladores18.
Figura 3. Aprobaciones de MMHH por la FDA (periodo 1983-2022), por área terapéutica
Nota: «Otros» incluye ortopedia, obstetricia y ginecología, otorrinolaringología y nutrición.
Fuente: adaptado de Fermaglich y Miller (2023)19.
Enfoques terapéuticos innovadores en EERR
En este apartado, exploraremos diversos enfoques terapéuticos innovadores y su impacto en el abordaje de las EERR. Cada uno de estos enfoques representa una prometedora vía para abordar las necesidades médicas no cubiertas de los pacientes con EERR.
Inteligencia artificial
Los avances en la aplicación de la IA como herramienta analítica estándar para el descubrimiento científico tienen un gran potencial en el ámbito de las EERR, contribuyendo en todas las fases de desarrollo de los medicamentos, desde las fases de descubrimiento, hasta las fases preclínica y clínica (Figura 4).
Figura 4. Aplicaciones de la IA en el proceso de desarrollo de los medicamentos
Abreviaturas: ECA: ensayos clínicos aleatorizados.
Fuente: Wojtara et al. (2023)20.
La IA de primera generación se centra en sugerir decisiones clínicas mediante el análisis de grandes conjuntos de datos con los que desarrolla algoritmos para facilitar a los profesionales sanitarios el diagnóstico y el tratamiento de los pacientes con EERR. No obstante, un desafío principal en el contexto de este conjunto de enfermedades es la escasez de datos iniciales, lo que limita su utilidad20.
La llegada de la IA de segunda generación ha marcado un avance significativo, al superar las limitaciones de las herramientas de IA de primera generación, ofreciendo una solución integradora a los principales problemas que se plantean durante la gestión de pacientes con EERR, con el objetivo de superar las barreras actuales en el diagnóstico, tratamiento y seguimiento de estos pacientes (Tabla 1).
Tabla 1. Contribución de los sistemas de IA de segunda generación a la superación de las principales barreras en el diagnóstico, tratamiento y seguimiento de pacientes con EERR
| Principales barreras en el manejo de EERR | Soluciones con sistema IA de segunda generación | |
| Diagnóstico | • Diagnóstico tardío
• Diagnóstico erróneo •Falta de herramientas válidas para el diagnóstico |
• Un sistema que identifica parámetros clínicos que ayudan al diagnóstico precoz.
• Identificación de pacientes basada en la presentación inicial, los síntomas registrados, el tratamiento prescrito y las complicaciones desarrolladas. • Identifica a los pacientes que no responden a la terapia (pacientes que probablemente incurran en elevados costes sanitarios). |
| Tratamiento | • Pérdida de la eficacia con el tratamiento a largo plazo• Baja adherencia terapéutica | • Un sistema de tres niveles que ayuda a prevenir la pérdida de respuesta a las terapias y aumenta la adherencia de pacientes y cuidadores. |
| Seguimiento | • Falta de parámetros válidos para el seguimiento
• El bajo número de pacientes impide el diseño de parámetros de resultados estadísticamente significativos |
• Algoritmo diseñado para validar resultados clínicamente significativos por parte de los profesionales y pacientes.
• Un algoritmo basado en concepto n = 1 que adapta la terapia y el seguimiento a cada paciente. • Un sistema dinámico que se actualiza continuamente en función de los comentarios de los pacientes y sus cuidadores, lo que conduce a ajustes/modificaciones de los regímenes terapéuticos. |
Abreviaturas: IA: inteligencia artificial.
Fuente: Hurvitz et al. (2021)5.
Cuando existe una sospecha de enfermedad rara, se incorporan al sistema los datos clínicos del paciente y se analizan “indicios clínicos”, que suelen pasar desapercibidos cuando los pacientes se encuentran en un estadio precoz de la enfermedad, donde las manifestaciones clínicas son más leves; ello permite una intervención temprana y la prevención del deterioro clínico, reduciendo los costes a largo plazo asociados a estos pacientes. El algoritmo ajusta el tratamiento inicial y realiza modificaciones basadas en los resultados de cada paciente, adaptándose a los distintos grados evolutivos de la enfermedad y a la respuesta al tratamiento de forma individualizada, lo que ayuda a mejorar los resultados. Además, el sistema aprende continuamente de otros pacientes (Figura 5).
Figura 5. sistema de IA de segunda generación para mejorar la gestión de pacientes con EERR
Abreviatura: IA: inteligencia artificial.
Fuente: Hurvitz et al. (2021)5.
Medicina de precisión
La medicina de precisión ha emergido como un enfoque prometedor para abordar las EERR, permitiendo diagnósticos más precisos y tratamientos más específicos, teniendo en cuenta la variabilidad individual en los genes, el ambiente y estilo de vida de cada paciente2. Los avances en secuenciación genómica han simplificado el diagnóstico de EERR, lo que resulta crucial para el avance de la terapéutica de precisión en estos pacientes y guiar el desarrollo de tratamientos innovadores2. Además, las tecnologías emergentes, como CRISPR (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats), han agilizado la producción de organismos modificados genéticamente que permiten crear modelos de enfermedades específicas o, incluso pacientes individuales, a una velocidad y coste considerablemente reducidos6.
Las EERR y, muy especialmente los trastornos genéticos poco frecuentes, tienen una ventaja notable en la medicina de precisión, pues conociendo la patogenia de la enfermedad es posible llegar a un diagnóstico inmediato, facilitando así el desarrollo de terapias dirigidas en base a esa información. En este sentido, los dos principales enfoques en medicina de precisión en el ámbito de las EERR son el enfoque empírico y el enfoque racional, que se emplean de manera complementaria, aprovechando un mayor entendimiento de las causas de las enfermedades, para identificar así posibles objetivos terapéuticos (Figura 6)6.
Figura 6. Enfoques en medicina de precisión para encontrar tratamientos para EERR
Fuente: Might y Crouse (2022)6.
Un ejemplo de enfoque empírico en una enfermedad rara es el desarrollo terapéutico para el síndrome PMM2-CDG. En este caso, se utilizó un “modelo de enfermedad de precisión” para estudiar la enfermedad y probar una variedad de medicamentos en busca de uno que pudiera ser efectivo. Se identificó epalrestat y, después de ensayos clínicos exitosos, se ha aprobado un ensayo mucho más amplio para otras personas con la misma afección21.
Un ejemplo del uso del enfoque racional aplicado a las EERR es el Biomedical Data Translator del Centro Nacional para el Avance de las Ciencias Traslacionales (NCATS) de los Institutos Nacionales de Salud (NIH) de los Estados Unidos22. Este programa utiliza sistemas de IA para estructurar datos biomédicos como conocimiento computable y acelerar la traducción de la investigación en tratamientos clínicos. Un resultado notable de este enfoque es el ensayo clínico exitoso de una terapia -baja dosis de ketamina- para el síndrome ADNP, un trastorno del espectro autista, que fue predicho por Biomedical Data Translator22.
Más allá de la identificación de moléculas pequeñas, el enfoque racional también puede sugerir el diseño de terapias biológicas dirigidas al genoma, como las terapias basadas en oligonucleótidos, las técnicas de edición genética y las terapias génicas. Por ejemplo, el desarrollo impulsado por el enfoque racional de una terapia personalizada basada en un oligonucleótido para un niño con lipofuscinosis ceroide neuronal 7 (CLN7, una forma de la enfermedad de Batten), una enfermedad neurodegenerativa rara y mortal, demuestra que, aunque todavía no se pueden aplicar a todos los pacientes, las terapias individualizadas dirigidas al genoma ya son posibles23.
Reposicionamiento de fármacos
Durante los últimos años, se ha observado un creciente interés en el reposicionamiento de fármacos para EERR. En su sentido más amplio, el reposicionamiento de fármacos es una estrategia que permite la reutilización de fármacos, ya estén autorizados o en fase de estudio, para unos fines terapéuticos distintos a los iniciales, aprovechando así el conocimiento existente sobre sus propiedades farmacológicas, su mecanismo de acción y/o sus perfiles de seguridad, entre otros. Se trata, por tanto, de una opción innovadora y alternativa al desarrollo “convencional” de MMHH, que disminuye los costes de producción y ahorra tiempo, resultando en mayores tasas de éxito (Figura 7). Por lo tanto, también contribuye a reducir drásticamente los riesgos que supone el desarrollo de fármacos para las EERR24–26.
Figura 7. Ventajas del reposicionamiento de medicamentos frente a la vía tradicional de desarrollo de MMHH
Fuente: adaptado de Roessler et al. (2021)7.
Durante el proceso de identificación de una molécula candidata, se pueden utilizar varias estrategias que han demostrado ser útiles en cuanto a la reutilización de fármacos. Estas incluyen enfoques experimentales y computaciones, así como la colaboración de diversas partes interesadas involucradas en el campo de las EERR, como los profesionales sanitarios y los propios pacientes (Figura 8)7,25.
Figura 8. Estrategias útiles en el reposicionamiento de fármacos
Fuente: adaptado de Roessler et. al (2021)7.
Recientemente, un estudio llevado a cabo por investigadores españoles, ha propuesto una serie de hipótesis de reposicionamiento de fármacos para un conjunto de 13 EERR, incluyendo trastornos neuromusculares y metabólicos, entre otras27. Gracias al desarrollo de métodos computaciones que consideran características biológicas relacionadas con dichas enfermedades, obtuvieron una serie de fármacos muy rutinarios (corticoides, antibióticos y antiparasitarios, antiepilépticos, etc.) que, en un 75 % de los casos, resultaron útiles para el abordaje de tales EERR, lo cual se traduce en grandes beneficios para el paciente.
Quizás uno de los enfoques más innovadores en este campo es el de un estudio conjunto entre investigadores de Países Bajos y Austria28, que abordaron el reposicionamiento del antidiabético empagliflozina en individuos con enfermedad por almacenamiento de glucógeno tipo Ib (GSDIb) desde la perspectiva del value-based healthcare. Los investigadores demostraron que el reposicionamiento de empagliflozina no solo muestra efectos positivos a nivel clínico (valor técnico), sino que también reduce los costes (valor de asignación) y mejora la calidad de vida de los pacientes con GSDIb (valor personal) y sus cuidadores (valor social), dando muestras, una vez más, de la utilidad del resposicionamiento de fármacos como estrategia terapéutica innovadora en el ámbito de las EERR, a la vez que genera valor.
Sin embargo, y a pesar de las claras ventajas que supone, la reutilización de fármacos también se enfrenta a una serie de limitaciones que hacen que su uso no esté tan extendido como se pensaba. En este sentido, el riesgo es análogo al de cualquier terapia, pudiendo darse problemas en las últimas fases del desarrollo clínico, no llegar a alcanzarse una relación beneficio-riesgo para la indicación/forma de administración que se pretende o plantearse determinadas barreras legales o regulatorias que puedan mermar su desarrollo26.
Innovación en distintas modalidades terapéuticas para EERR
En el ámbito de las EERR, existen distintas modalidades terapéuticas que se pueden emplear como plataformas para el desarrollo de terapias y que permiten una amplia cobertura de dianas y mecanismos de acción para abordar estas enfermedades8. Las terapias que se desarrollen pueden basarse en sustancias químicas u otras terapias biológicas innovadoras que tienen características específicas como plataformas para el desarrollo de medicamentos innovadores (Figura 9).
Figura 9. Características de distintas modalidades terapéuticas como plataformas para el desarrollo de medicamentos innovadores
| Modalidad | Causa de la enfermedad a nivel proteico | Diana molecular | Administración | |||||
| Reducción o pérdida de función | Función excesiva o perjudicial | ADN | ARN | Proteína | Oral | IV | Inhalada | |
| Moléculas pequeñas | X | X | X | X | X | X | X | X |
| Reemplazo proteico | X | X | X | |||||
| Anticuerpos | X | X | X | |||||
| Oligonucleótidos | X | X | X | X | ||||
| Terapias celulares y génicas* | X | X | X | |||||
Abreviaturas: ADN: ácido desoxirribonucleico; ARN: ácido ribonucleico; IV: intravenosa.
Nota: *las características de las terapias celulares y génicas no se aplican a todas las terapias celulares, que son muy diversas.
Fuente: elaboración propia adaptado de Tambuyzer et al. (2020)8.
A continuación, se resumen las fortalezas y limitaciones de las distintas modalidades terapéuticas innovadoras y casos concretos de su aplicación en el ámbito de las EERR.
Moléculas pequeñas
El éxito de las moléculas pequeñas en el campo de las EERR ha venido impulsado, principalmente, por el desarrollo de programas de cribado específicos y una mejor caracterización de las enfermedades a través de distintos tipos de modelos experimentales. Existe un gran potencial en expandir el conocimiento de genes y sus productos como dianas terapéuticas, teniendo en cuenta que menos de 700, de las aproximadamente 3.000 proteínas codificadas en el genoma humano y asociadas a enfermedades, son la diana de fármacos actualmente aprobados8.
Las moléculas pequeñas destacan por su gran versatilidad en posibilidad de dianas terapéuticas y vías de administración (oral, intravenosa, inhalada). La principal barrera para su aplicación es que requieren un extenso proceso de optimización para que sean seguras, eficaces y bien toleradas (Figura 10).
Figura 10. Fortalezas y limitaciones de las moléculas pequeñas como plataforma para el desarrollo de terapias de EERR
| Fortalezas |
| • Pueden dirigirse a distintos órganos/tejidos y dianas moleculares (ADN, ARN, proteínas).
• Permiten distintas vías de administración (oral, IV e inhalada). • Fabricación a gran escala y producción a coste razonable. • Amplia experiencia científica, clínica y reguladora con esta plataforma. • Permiten realizar un cribado fenotípico para encontrar medicamentos con efectos terapéuticos deseados, especialmente útil para EERR con causas moleculares desconocidas o complejas. • Útil cuando la causa de la enfermedad es una reducción o pérdida del funcionamiento proteico o cuando este es excesivo o perjudicial. |
| Limitaciones |
| • Generar una molécula con el efecto farmacológico deseado, buena farmacocinética y pocos efectos adversos requiere un largo proceso de optimización.
• Dificultad para acceder a colecciones de compuestos químicos (fuera de empresas. biofarmacéuticas) • Requieren desarrollar programas de cribado para identificar compuestos que sean relevantes para la enfermedad in vivo. |
Abreviaturas: ADN: ácido desoxirribonucleico; ARN: ácido ribonucleico;
EERR: enfermedades raras; IV: intravenosa.
Fuente: elaboración propia adaptado de Tambuyzer et al. (2020)8.
Por ejemplo, para el tratamiento de la fibrosis quística, se han identificado moléculas como el ivacaftor a partir de cribados celulares que simulan las causas subyacentes de la enfermedad. Estos descubrimientos llevaron a la aprobación, en 2019, de la terapia conjunta de las moléculas químicas elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor, la primera terapia combinada para esta enfermedad. Aunque este tratamiento innovador no supone un tratamiento definitivo para la enfermedad, al abordar diversos resultados fenotípicos de una mutación específica, permite alcanzar un beneficio clínico considerable en estos pacientes8.
Más recientemente, la aprobación en 2022 de la molécula lonafarnib marcó un hito, al convertirse en el primer tratamiento para niños con síndromes progeroides, un conjunto de enfermedades genéticas ultra-raras que causan envejecimiento prematuro y muerte. Los ensayos clínicos han evidenciado que, al inhibir una reacción química implicada en la formación de proteínas anormales, lonafarnib extiende la vida de los pacientes afectados por el síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford, una condición devastadora que conduce a una muerte prematura debido a complicaciones cardiovasculares29.
Terapias avanzadas
Las terapias avanzadas para el tratamiento de las EERR se encuentran en un momento de expansión, siendo uno de los enfoques terapéuticos más innovadores para el tratamiento de este conjunto de enfermedades, ofreciendo, en algunos casos, potencial curativo con una administración única. Sin embargo, su desarrollo supone mayor complejidad y costes y se encuentran en una fase temprana de desarrollo en comparación con otras modalidades terapéuticas (Figura 11).
Figura 11. Fortalezas y limitaciones de las terapias avanzadas como plataforma para terapias de EERR
| Fortalezas |
| • Potencial para ofrecer un tratamiento único o incluso una cura para EERR.
• Plataforma excelente para EERR de origen monogénico. • Terapias génicas han demostrado eficacia clínica en múltiples EERR. • Eficacia a largo plazo con una única administración. • Útil para cuando la causa de la enfermedad es una reducción o pérdida del funcionamiento proteico. |
| Limitaciones |
| • Solo permiten administración IV.
• Fase temprana de desarrollo en comparación con otras plataformas terapéuticas. • Falta de caracterización completa y conocimiento del mecanismo de acción de las terapias celulares. • Mayor complejidad y costes de fabricación en comparación con moléculas pequeñas. |
Abreviaturas: EERR: enfermedades raras; IV: intravenosa.
Fuente: elaboración propia adaptado de Tambuyzer et al. (2020)8.
Las terapias avanzadas más relevantes para las EERR incluyen terapias génicas, celulares y de ingeniería tisular y sus combinaciones, como las terapias de células T con receptores quiméricos de antígenos (CAR-T) que combinan la terapia génica con la terapia celular. Actualmente, todas las terapias avanzadas aprobadas son MMHH que se dirigen a tratar EERR u otro tipo de enfermedades graves de baja prevalencia (Figura 12). Desde 2020, se han aprobado nuevas terapias CAR-T para indicaciones oncológicas de baja prevalencia con opciones de tratamiento limitadas. Por ejemplo, la terapia con brexucabtagén autoleucel fue la primera terapia CAR-T disponible para el linfoma de células del manto (LCM)30. También destacan los beneficios de otras terapias CAR-T como idecabtagén vicleucel31 y ciltacabtagén autoleucel32 para el mieloma múltiple refractario con limitadas opciones de tratamiento disponibles.
Figura 12. Evolución de las terapias avanzadas aprobadas por la FDA y/o la EMA
Nota: la cronología muestra las principales terapias avanzadas por año de su primera aprobación en el mercado estadounidense y/o de la Unión Europea.
Abreviaturas: AADCD: deficiencia de la descarboxilasa de aminoácidos aromáticos; ACF: anemia de células falciformes; ADA-SCID: síndrome de inmunodeficiencia combinada grave por deficiencia de adenosina-desaminasa; ELPT EBV+: enfermedad linfoproliferativa postrasplante positiva asociada al virus de Epstein-Barr; HGBL: lnfoma de células B de alto grado; LCM: linfoma de células del manto; LF: linfoma folicular; LF3B: linfoma folicular de grado 3B; LBDCG: linfoma difuso de células B grandes; LLA: leucemia linfoblástica aguda; PMBCL: linfoma primario de células B del mediastino; TCMH: trasplante de células madre hematopoyéticas; ß-TDT: ß-talasemia dependiente de transfusiones.
Fuente: elaboración propia adaptado de FDA (2023)33 y EMA (2019-2023)9–13.
Aunque destacan, principalmente, por sus usos en oncología, las terapias avanzadas también han proporcionado nuevos tratamientos más eficaces en el ámbito de las EERR no oncológicas. Entre las aprobaciones más recientes, destaca especialmente exagamglogén autotemcel, por ser la primera terapia génica en utilizar la tecnología CRISPR/Cas9, una innovadora herramienta de edición genética, para el tratamiento de la anemia de células falciformes (ACF) y la ß-talasemia dependiente de transfusiones (TDT)34. Para esta última, se ha autorizado, además, otra terapia génica potencialmente curativa denominada betibeglogén autotemcel. Esto es importante, pues hasta la llegada de estas terapias génicas, la única estrategia terapéutica curativa disponible para la ß-talasemia TDT era el trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas, que se limitaba a aquellos pacientes con un donante que tuviese antígenos leucocitarios humanos compatibles35.
Por otro lado, hay que destacar la aprobación en 2022 en la Unión Europea de tabelecleucel para la enfermedad linfoproliferativa postrasplante positiva asociada al virus de Epstein-Barr (ELPT VEB+). Esta innovadora terapia celular marca un hito significativo en el tratamiento de esta enfermedad ultra-rara y ofrece esperanza para pacientes con enfermedad recidivante o refractaria, junto a un perfil de seguridad aceptable, donde las opciones terapéuticas son limitadas36.
Las últimas aprobaciones se han producido en 2023 en Estados Unidos. Se trata de dos terapias génicas para EERR: beremagén geperpavec para la epidermólisis ampollosa distrófica (EAD), una enfermedad cutánea genética extremadamente rara que causa la formación de ampollas y lesiones en la piel, facilitando así la cicatrización de heridas de estos pacientes37; y delandistrogén moxeparvovec para tratar la distrofia muscular de Duchenne, habiendo logrado alcanzar el mantenimiento de la función motora de estos pacientes durante los dos años posteriores al tratamiento38.
Otras terapias biológicas innovadoras
Dentro de este grupo se incluyen las terapias de sustitución enzimática o reemplazo proteico, las terapias basadas en oligonucleóticos y las terapias basadas en anticuerpos, que se describen a continuación.
El uso de terapias de sustitución enzimática (TSE) tiene una amplia experiencia en las EERR, donde han probado su seguridad y capacidad para retrasar la progresión de la patología cuando se administra en etapas iniciales. Sin embargo, su uso sigue planteando limitaciones, como el alto coste para su fabricación y purificación. Además, se debe considerar la cantidad a fabricar para obtener una dosis adecuada (Figura 13).
Figura 13. Fortalezas y limitaciones de las terapias de sustitución enzimática como plataforma para terapias de EERR
| Fortalezas |
| • Alta eficacia si hay una administración temprana con dosis oportuna en el órgano/tejido diana.
• Perfil de seguridad aceptable. • Amplia experiencia en el tratamiento de EERR con esta plataforma•Útil cuando la causa de la enfermedad es una reducción o pérdida del funcionamiento proteico. |
| Limitaciones |
| • Solo permiten administración IV.
• Limitaciones de uso para trastornos neurológicos (no pueden cruzar la barrera hematoencefálica). • Alto coste de fabricación y de purificación de las enzimas recombinantes. • Distintos tamaños de fabricación en función de cada terapia para alcanzar una dosis adecuada*. |
Nota: ≈1 mg por kilogramo de peso corporal para las enfermedades de Fabry, mucopolisacaridosis y enfermedad de Gaucher, frente a 20-40 mg/kg en el tratamiento de la enfermedad de Pompe.
Abreviaturas: EERR: enfermedades raras; IV: intravenosa.
Fuente: elaboración propia adaptado de Tambuyzer et al. (2020)8.
La llegada de las TSE ha permitido resolver las necesidades médicas no cubiertas en diversas EERR para las que no había tratamientos previos (Figura 14). Destacan las autorizaciones para diversos trastornos por almacenamiento lisosómico, que son enfermedades genéticas causadas por la ausencia, insuficiencia o mal funcionamiento de enzimas en los lisosomas, lo que provoca una acumulación patológica de sus sustratos. Desde la primera TSE aprobada para la enfermedad de Gaucher (alglucerasa), se han aprobado otras terapias para trastornos de este tipo, como la enfermedad de Fabry, la enfermedad de Pompe, la deficiencia de lipasa ácida lisosomal, la alfa-manosidosis, la enfermedad de Batten (lipofuscinosis ceroide neural de tipo 2) y varias mucopolisacaridosis (MPS) como el síndrome de Hurler (MPS I), la enfermedad de Hunter (MPS II) y el síndrome de Morquio y su variante tipo A (MPS IV y MPS IV-A).
Figura 14. Evolución de las terapias de sustitución enzimática para EERR aprobadas por la FDA y la EMA
Nota: la cronología muestra las principales terapias de sustitución enzimática por año de su primera aprobación en el mercado estadounidense y/o de la Unión Europea.
Abreviaturas: ARG1-D: deficiencia de arginasa 1; ASMD: déficit de esfingomielinasa ácida; CLN2: enfermedad de Batten (Lipofuscinosis Ceroide Neuronal Tipo 2); DLAL: deficiencia de lipasa ácida lisosomal; MPS: mucopolisacaridosis.
Fuente: elaboración propia adaptado de Safary et al. (2018)39; FDA (2023)33 y EMA (2019-2023)9–13.
Más allá de los trastornos por almacenamiento lisosómico, en 2022 se aprobó la olipudasa alfa, la primera y única TSE para tratar el déficit de esfingomielinasa ácida (ASMD), también conocida como enfermedad de Niemann-Pick de tipo A, A/B y B. Esta terapia se ha asociado con mejoras en síntomas como cansancio, dolor abdominal, aumento del tamaño de órganos, vómitos, dolor óseo, hematomas, dolores de cabeza crónicos, infecciones en los últimos 6 meses y dificultades respiratorias, según los resultados de una encuesta reciente que evaluó cómo esta terapia afecta la calidad de vida de pacientes pediátricos y sus cuidadores40.
También cabe mencionar la aprobación en 2022 en Estados Unidos de efanesoctocog alfa, la primera terapia de reemplazo de factor VIII recombinante de larga duración para la hemofilia A grave, que ha demostrado ser eficaz en la prevención y el control de episodios hemorrágicos entre niños con hemofilia A grave previamente tratados41.
Por último, cabe destacar la aprobación de la pegzilarginasa en 2023, una nueva terapia de sustitución basada en la enzima arginasa 1 humana recombinante para el tratamiento de la deficiencia de arginasa 1 (ARG1-D). Las mejoras con pegzilarginasa se produjeron en pacientes que recibían enfoques de tratamiento estándar, lo que sugiere que esta innovadora TSE podría ofrecer beneficios sobre el tratamiento existente de la enfermedad42.
La llegada de las terapias de sustitución enzimática ha permitido resolver las necesidades médicas no cubiertas en diversas EERR para las que no había tratamientos previos
Asimismo, otras terapias biológicas innovadoras incluyen las terapias basadas en oligonucleótidos que ofrecen ventajas como plataformas para EERR de origen genético, aunque, por lo general, requieren métodos invasivos para su administración (Figura 15).
Figura 15. Fortalezas y limitaciones de las terapias basadas en oligonucleótidos como plataforma para terapias de EERR
| Fortalezas |
| • Ampliación del número y tipos de dianas seleccionables (ARN).
• Reducción de la toxicidad debido a la exposición sistémica limitada. • Oportunidad clave para reducir la morbilidad y mortalidad asociadas a EERR de origen genético. • Útil cuando la causa de la enfermedad es una reducción o pérdida del funcionamiento proteico o cuando este es excesivo o perjudicial. |
| Limitaciones |
| • Solo permiten administración IV.
• Limitaciones de uso en trastornos SNC (no pueden cruzar la barrera hematoencefálica). |
Abreviaturas: ARN: ácido ribonucleico; EERR: enfermedades raras; IV: intravenosa;
SNC: sistema nervioso central.
Fuente: elaboración propia adaptado de Tambuyzer et al. (2020)8.
Esta modalidad terapéutica se puede emplear en EERR originadas por distintas causas a nivel proteico, siendo útil tanto para corregir el funcionamiento proteico defectuoso como para ajustar su funcionamiento cuando hay una actividad excesiva o perjudicial. Por ejemplo, en 2020, se aprobó lumasiran, el primer ARN de interferencia dirigido al hígado para el tratamiento de la hiperoxaluria primaria de tipo 1 (PH1), una enfermedad en la que el exceso de oxalato, que se produce en el hígado, es un determinante primario de la progresión a la insuficiencia renal terminal y el daño a otros órganos. La terapia ha logrado una notable reducción porcentual promedio de la excreción urinaria de oxalato en 24 horas con respecto al valor inicial, poniendo de manifiesto la utilidad del fármaco en el abordaje de la enfermedad (se demostró una reducción del 65,4% en el grupo de pacientes tratados con lumasiran versus 11,8% en el grupo de placebo)43.
Por último, respecto a las terapias basadas en anticuerpos, en la actualidad, existen pocas aprobadas para EERR fuera del área de la oncología. Se valora su potencial para dirigirse de forma muy específica a las proteínas relacionadas con la enfermedad y con menos efectos tóxicos que las moléculas pequeñas. Además, permiten una administración prolongada en el tiempo con una dosificación poco frecuente. Sin embargo, las dianas terapéuticas están limitadas a proteínas a nivel extracelular o de la membrana plasmática ya que, por su gran tamaño, presentan dificultades para actuar a nivel intracelular (Figura 16).
Figura 16. Fortalezas y limitaciones de las terapias basadas en anticuerpos como plataforma para terapias de EERR
| Fortalezas |
| • Alta especificidad (menor riesgo de efectos tóxicos adversos en comparación con moléculas pequeñas).
• Favorable para su uso a largo plazo (relevante para las EERR). • Útil cuando la causa de la enfermedad es un funcionamiento proteico excesivo o perjudicial. • Alta estabilidad in vivo, permite dosificación poco frecuente (ej. una vez al mes). |
| Limitaciones |
| • Solo permiten administración IV.
• Limitaciones de dianas terapéuticas por su gran tamaño (no permite alcanzar proteínas intracelulares). • Altos costes de fabricación. |
Abreviaturas: EERR: enfermedades raras; IV: intravenosa.
Fuente: elaboración propia adaptado de Tambuyzer et al. (2020)8.
El uso de anticuerpos se desarrolló inicialmente para indicaciones de mayor prevalencia y posteriormente se reposicionaron, en principio de forma no autorizada, para algunas indicaciones de EERR. Por ejemplo, el anticuerpo eculizumab, aprobado en 2007 para la hemoglobinuria paroxística nocturna, también se ha aprobado para otras dos EERR, el síndrome urémico hemolítico atípico y la miastenia gravis8.
Los nuevos métodos de ingeniería y producción recombinante de anticuerpos han permitido producir anticuerpos biespecíficos que pueden suponer una innovación terapéutica para las EERR. Por ejemplo, a lo largo del 2023 se han aprobado elranatamab44 y talquetamab45, ambos como anticuerpos biespecíficos primeros de su clase, por lo que su uso puede tener un gran impacto en la mejora del curso clínico en pacientes con mieloma múltiple en recaída o refractario que tienen limitadas opciones de tratamiento.
Impacto de los enfoques terapéuticos innovadores
Como se ha visto a lo largo del artículo, las estrategias terapéuticas innovadoras en las EERR, junto con la autorización de nuevos MMHH, han supuesto una auténtica revolución en términos de salud y esperanza de los afectados con EERR. En este contexto, hay que destacar que las EERR no solo representan un desafío clínico, sino también una carga económica significativa para los sistemas de salud, los pacientes y sus familias4.
La falta de tratamientos específicos agrava la carga económica de las EERR, aumentando los costes asociados con consultas médicas, procedimientos diagnósticos y otros servicios de atención médica. Se ha demostrado que, con tratamientos específicos, los costes asociados a ciertas EERR podrían reducirse hasta en un 80 %, especialmente en enfermedades metabólicas, hematológicas e inmunológicas46.
En el ámbito de las EERR, es crucial el efecto compensatorio de los costes por la introducción de nuevos tratamientos. La introducción de tratamientos innovadores puede resultar en un ahorro sustancial en otros ámbitos presupuestarios, como la reducción de costes hospitalarios debido a una mayor eficacia terapéutica y la disminución de los gastos asociados al tratamiento de eventos adversos derivados de un mejor perfil de seguridad. Al adoptar una perspectiva social amplia, es posible calcular el ahorro total de costes, que incluye los costes médicos directos, los no médicos y los indirectos47.
Los nuevos métodos de ingeniería y producción recombinante de anticuerpos han permitido producir anticuerpos biespecíficos que suponen una innovación terapéutica para las EERR
En general, para muchos pacientes con EERR, el diagnóstico incorrecto y la falta de terapias eficaces afecta gravemente a su salud, exacerbando la enfermedad, incrementando la incidencia de comorbilidades y reduciendo su calidad de vida. Además, la mayoría de estas enfermedades carecen de tratamientos efectivos, y aún entre aquellos con diagnóstico preciso, muchos no pueden acceder a los medicamentos necesarios. Por otra parte, una proporción significativa de los pacientes con EERR (entre el 20 % y el 40 %) no responde bien a las terapias actuales5, lo que justifica la necesidad de contar con nuevos enfoques terapéuticos para tratar de buscar soluciones terapéuticas a este tipo de patologías.
Aunque los MMHH están ayudando a algunos pacientes a lograr mejoras clínicas, el paradigma actual de desarrollo y uso de medidas de resultados comunicados por los pacientes (PRO) en la investigación clínica no satisface las necesidades de los pacientes con EERR; de hecho, tan solo el el 17,4 % de las designaciones de MMHH contienen una medida PRO y menos de la mitad de los ensayos pivotales en MMHH tienen una medida PRO como criterio de valoración primario o secundario48. En este sentido, los sistemas de IA de segunda generación ha permitido el uso de parámetros clínicamente significativos tanto para los afectados por las EERR, como para los médicos, con el objetivo de desarrollar enfoques terapéuticos optimizados de manera dinámica5. Este innovador enfoque aporta beneficios a los pacientes con EERR y sus cuidadores, al centrarse en mejorar los resultados considerados relevantes en cada caso concreto. Para los profesionales sanitarios, además, esto supone una nueva herramienta de diagnóstico preciso, mejor tratamiento y seguimiento que también beneficia a los sistemas sanitarios, al permitir reducir costes derivados del retraso diagnóstico y terapéutico.
Por otro lado, teniendo en cuenta que 8 de cada 10 EERR tienen un origen genético49, las nuevas estrategias terapéuticas apuestan por abordar la causa subyacente de las EERR. Gracias a los recientes avances en genómica, muchas EERR se han caracterizado mejor, lo que facilita la comprensión de la fisiopatología subyacente y crea oportunidades únicas para el desarrollo de la medicina de precisión. En la actualidad , se estima que existen más de 500 EERR que disponen de algún tipo de tratamiento de precisión2. En este contexto, las terapias génicas se posicionan como un enfoque prometedor para el desarrollo de tratamientos potencialmente curativos para EERR de origen genético, aunque para ello se debe seguir avanzando en comprender mejor la patología celular y genética de cada enfermedad3.
En conclusión, la innovación terapéutica para EERR tiene el potencial de mejorar la morbimortalidad y la calidad de vida de los pacientes, reduciendo además la necesidad de cuidados a largo plazo y permitiendo a los pacientes y sus cuidadores mantener una mayor autonomía y participación en la vida laboral y social. En este sentido, la llegada de los sistemas de IA de segunda generación, el desarrollo de la medicina de precisión y el reposicionamiento de fármacos para EERR, se tratan de enfoques terapéuticos innovadores que están permitiendo identificar terapias efectivas para EERR de una manera más rápida y económica que a través del desarrollo tradicional de nuevas terapias.
Referencias
(1) Kaufmann, P.; Pariser, A. R.; Austin, C. From Scientific Discovery to Treatments for Rare Diseases – the View from the National Center for Advancing Translational Sciences – Office of Rare Diseases Research. Orphanet Journal of Rare Diseases 2018, 13 (1), 196. https://doi.org/10.1186/s13023-018-0936-x.
(2) Tesi, B.; Boileau, C.; Boycott, K. M.; Canaud, G.; Caulfield, M.; Choukair, D.; Hill, S.; Spielmann, M.; Wedell, A.; Wirta, V.; Nordgren, A.; Lindstrand, A. Precision Medicine in Rare Diseases: What Is Next? Journal of Internal Medicine 2023, 294 (4), 397–412. https://doi.org/10.1111/joim.13655.
(3) Maldonado, R.; Jalil, S.; Wartiovaara, K. Curative Gene Therapies for Rare Diseases. J Community Genet 2021, 12 (2), 267–276. https://doi.org/10.1007/s12687-020-00480-6.
(4) Weber. El valor del medicamento desde una perspectiva social 2021; Fundación Weber: Madrid, 2021. https://doi.org/10.37666/L12-2021.
(5) Hurvitz, N.; Azmanov, H.; Kesler, A.; Ilan, Y. Establishing a Second-Generation Artificial Intelligence-Based System for Improving Diagnosis, Treatment, and Monitoring of Patients with Rare Diseases. Eur J Hum Genet 2021, 29 (10), 1485–1490. https://doi.org/10.1038/s41431-021-00928-4.
(6) Might, M.; Crouse, A. B. Why Rare Disease Needs Precision Medicine—and Precision Medicine Needs Rare Disease. Cell Rep Med 2022, 3 (2), 100530. https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2022.100530.
(7) Roessler, H. I.; Knoers, N. V. A. M.; Haelst, M. M. van; Haaften, G. van. Drug Repurposing for Rare Diseases. Trends in Pharmacological Sciences 2021, 42 (4), 255–267. https://doi.org/10.1016/j.tips.2021.01.003.
(8) Tambuyzer, E.; Vandendriessche, B.; Austin, C. P.; Brooks, P. J.; Larsson, K.; Miller Needleman, K. I.; Valentine, J.; Davies, K.; Groft, S. C.; Preti, R.; Oprea, T. I.; Prunotto, M. Therapies for Rare Diseases: Therapeutic Modalities, Progress and Challenges Ahead. Nat Rev Drug Discov 2020, 19 (2), 93–111. https://doi.org/10.1038/s41573-019-0049-9.
(9) European Medicines Agency (EMA). Human Medicines Highlights 2020; 2020.
(10) European Medicines Agency (EMA). Human Medicines Highlights 2019; 2019.
(11) European Medicines Agency (EMA). Human Medicines Highlights 2021; 2021.
(12) European Medicines Agency (EMA). Human Medicines Highlights 2022; 2022.
(13) European Medicines Agency (EMA). Human Medicines Highlights 2023; 2023.
(14) U.S. Food and Drug Administration (FDA). Search Orphan Drug Designations and Approvals. https://www.accessdata.fda.gov/scripts/opdlisting/oopd/ (accessed 2024-02-13).
(15) Tumiené, B.; Juozapavičiūtė, A.; Andriukaitis, V. Rare Diseases: Still on the Fringes of Universal Health Coverage in Europe. The Lancet Regional Health – Europe 2024, 37. https://doi.org/10.1016/j.lanepe.2023.100783.
(16) Jo Lee, K. CDER Continues to Advance Rare Disease Drug Development with New Efforts, Including the Accelerating Rare Disease Cures (ARC) Program. FDA 2023.
(17) U.S. Food and Drug Administration (FDA). Advancing Health Through Innovation: New Drug Therapy Approvals 2023; 2023.
(18) Orphanet report series. Lists of Medicinal Products for Rare Diseases in Europe; 2021.
(19) Fermaglich, L. J.; Miller, K. L. A Comprehensive Study of the Rare Diseases and Conditions Targeted by Orphan Drug Designations and Approvals over the Forty Years of the Orphan Drug Act. Orphanet J Rare Dis 2023, 18, 163. https://doi.org/10.1186/s13023-023-02790-7.
(20) Wojtara, M.; Rana, E.; Rahman, T.; Khanna, P.; Singh, H. Artificial Intelligence in Rare Disease Diagnosis and Treatment. Clinical and Translational Science 2023, 16 (11), 2106–2111. https://doi.org/10.1111/cts.13619.
(21) Ligezka, A. N.; Radenkovic, S.; Saraswat, M.; Garapati, K.; Ranatunga, W.; Krzysciak, W.; Yanaihara, H.; Preston, G.; Brucker, W.; McGovern, R. M.; Reid, J. M.; Cassiman, D.; Muthusamy, K.; Johnsen, C.; Mercimek-Andrews, S.; Larson, A.; Lam, C.; Edmondson, A. C.; Ghesquière, B.; Witters, P.; Raymond, K.; Oglesbee, D.; Pandey, A.; Perlstein, E. O.; Kozicz, T.; Morava, E. Sorbitol Is a Severity Biomarker for PMM2-CDG with Therapeutic Implications. Annals of Neurology 2021, 90 (6), 887–900. https://doi.org/10.1002/ana.26245.
(22) Biomedical Data Translator Consortium. Toward A Universal Biomedical Data Translator. Clin Transl Sci 2019, 12 (2), 86–90. https://doi.org/10.1111/cts.12591.
(23) Kim, J.; Hu, C.; Moufawad El Achkar, C.; Black, L. E.; Douville, J.; Larson, A.; Pendergast, M. K.; Goldkind, S. F.; Lee, E. A.; Kuniholm, A.; Soucy, A.; Vaze, J.; Belur, N. R.; Fredriksen, K.; Stojkovska, I.; Tsytsykova, A.; Armant, M.; DiDonato, R. L.; Choi, J.; Cornelissen, L.; Pereira, L. M.; Augustine, E. F.; Genetti, C. A.; Dies, K.; Barton, B.; Williams, L.; Goodlett, B. D.; Riley, B. L.; Pasternak, A.; Berry, E. R.; Pflock, K. A.; Chu, S.; Reed, C.; Tyndall, K.; Agrawal, P. B.; Beggs, A. H.; Grant, P. E.; Urion, D. K.; Snyder, R. O.; Waisbren, S. E.; Poduri, A.; Park, P. J.; Patterson, A.; Biffi, A.; Mazzulli, J. R.; Bodamer, O.; Berde, C. B.; Yu, T. W. Patient-Customized Oligonucleotide Therapy for a Rare Genetic Disease. New England Journal of Medicine 2019, 381 (17), 1644–1652. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1813279.
(24) Jonker, A. H.; O’Connor, D.; Cavaller-Bellaubi, M.; Fetro, C.; Gogou, M.; ’T Hoen, P. A. C.; de Kort, M.; Stone, H.; Valentine, N.; Pasmooij, A. M. G. Drug Repurposing for Rare: Progress and Opportunities for the Rare Disease Community. Front Med (Lausanne) 2024, 11, 1352803. https://doi.org/10.3389/fmed.2024.1352803.
(25) Pushpakom, S.; Iorio, F.; Eyers, P. A.; Escott, K. J.; Hopper, S.; Wells, A.; Doig, A.; Guilliams, T.; Latimer, J.; McNamee, C.; Norris, A.; Sanseau, P.; Cavalla, D.; Pirmohamed, M. Drug Repurposing: Progress, Challenges and Recommendations. Nat Rev Drug Discov 2019, 18 (1), 41–58. https://doi.org/10.1038/nrd.2018.168.
(26) Fetro, C.; Scherman, D. Drug Repurposing in Rare Diseases: Myths and Reality. Therapies 2020, 75 (2), 157–160. https://doi.org/10.1016/j.therap.2020.02.006.
(27) Otero-Carrasco, B.; Prieto Santamaría, L.; Ugarte Carro, E.; Caraça-Valente Hernández, J. P.; Rodríguez-González, A. Repositioning Drugs for Rare Diseases Based on Biological Features and Computational Approaches. Healthcare (Basel) 2022, 10 (9), 1784. https://doi.org/10.3390/healthcare10091784.
(28) Derks, T. G. J.; Venema, A.; Köller, C.; Bos, E.; Overduin, R. J.; Stolwijk, N. N.; Hofbauer, P.; Bolhuis, M. S.; van Eenennaam, F.; Groen, H.; Hollak, C. E. M.; Wortmann, S. B. Repurposing Empagliflozin in Individuals with Glycogen Storage Disease Ib: A Value-Based Healthcare Approach and Systematic Benefit-Risk Assessment. Journal of Inherited Metabolic Disease 2024, 47 (2), 244–254. https://doi.org/10.1002/jimd.12714.
(29) Murtada, S.-I.; Mikush, N.; Wang, M.; Ren, P.; Kawamura, Y.; Ramachandra, A. B.; Li, D. S.; Braddock, D. T.; Tellides, G.; Gordon, L. B.; Humphrey, J. D. Lonafarnib Improves Cardiovascular Function and Survival in a Mouse Model of Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome. eLife 2023, 12, e82728. https://doi.org/10.7554/eLife.82728.
(30) Mian, A.; Hill, B. T. Brexucabtagene Autoleucel for the Treatment of Relapsed/Refractory Mantle Cell Lymphoma. Expert Opinion on Biological Therapy 2021, 21 (4), 435–441. https://doi.org/10.1080/14712598.2021.1889510.
(31) Delforge, M.; Shah, N.; Miguel, J. S. F.; Braverman, J.; Dhanda, D. S.; Shi, L.; Guo, S.; Yu, P.; Liao, W.; Campbell, T. B.; Munshi, N. C. Health-Related Quality of Life with Idecabtagene Vicleucel in Relapsed and Refractory Multiple Myeloma. Blood Adv 2022, 6 (4), 1309–1318. https://doi.org/10.1182/bloodadvances.2021005913.
(32) Martin, T.; Usmani, S. Z.; Berdeja, J. G.; Agha, M.; Cohen, A. D.; Hari, P.; Avigan, D.; Deol, A.; Htut, M.; Lesokhin, A.; Munshi, N. C.; O’Donnell, E.; Stewart, A. K.; Schecter, J. M.; Goldberg, J. D.; Jackson, C. C.; Yeh, T.-M.; Banerjee, A.; Allred, A.; Zudaire, E.; Deraedt, W.; Olyslager, Y.; Zhou, C.; Pacaud, L.; Madduri, D.; Jakubowiak, A.; Lin, Y.; Jagannath, S. Ciltacabtagene Autoleucel, an Anti–B-Cell Maturation Antigen Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy, for Relapsed/Refractory Multiple Myeloma: CARTITUDE-1 2-Year Follow-Up. J Clin Oncol 2023, 41 (6), 1265–1274. https://doi.org/10.1200/JCO.22.00842.
(33) U.S. Food and Drug Administration (FDA). Biological Approvals by Year. FDA 2024.
(34) Locatelli, F.; Lang, P.; Corbacioglu, S.; Wall, D.; Meisel, R.; Li, A. M.; de La Fuente, J.; Shah, A. J.; Carpenter, B.; Kwiatkowski, J. L.; Mapara, M.; Liem, R. I.; Cappellini, M. D.; Algeri, M.; Kattamis, A.; Sheth, S.; Grupp, S.; Kohli, P.; Shi, D.; Ross, L.; Bobruff, Y.; Simard, C.; Zhang, L.; Morrow, P. K.; Hobbs, W.; Frangoul, H. Exagamglogene Autotemcel for Transfusion-Dependent β-Thalassemia. Blood 2023, 142, 1053. https://doi.org/10.1182/blood-2023-190534.
(35) HemOnctoday. Gene therapy confers durable benefits for patients with beta-thalassemia. https://www.healio.com/news/hematology-oncology/20221214/gene-therapy-confers-durable-benefits-for-patients-with-betathalassemia (accessed 2024-02-20).
(36) Mahadeo, K. M.; Baiocchi, R.; Beitinjaneh, A.; Chaganti, S.; Choquet, S.; Dierickx, D.; Dinavahi, R.; Duan, X.; Gamelin, L.; Ghobadi, A.; Guzman-Becerra, N.; Joshi, M.; Mehta, A.; Navarro, W. H.; Nikiforow, S.; O’Reilly, R. J.; Reshef, R.; Ruiz, F.; Spindler, T.; Prockop, S. Tabelecleucel for Allogeneic Haematopoietic Stem-Cell or Solid Organ Transplant Recipients with Epstein–Barr Virus-Positive Post-Transplant Lymphoproliferative Disease after Failure of Rituximab or Rituximab and Chemotherapy (ALLELE): A Phase 3, Multicentre, Open-Label Trial. The Lancet Oncology 2024, 0 (0). https://doi.org/10.1016/S1470-2045(23)00649-6.
(37) Guide, S. V.; Gonzalez, M. E.; Bağcı, I. S.; Agostini, B.; Chen, H.; Feeney, G.; Steimer, M.; Kapadia, B.; Sridhar, K.; Quesada Sanchez, L.; Gonzalez, F.; Van Ligten, M.; Parry, T. J.; Chitra, S.; Kammerman, L. A.; Krishnan, S.; Marinkovich, M. P. Trial of Beremagene Geperpavec (B-VEC) for Dystrophic Epidermolysis Bullosa. New England Journal of Medicine 2022, 387 (24), 2211–2219. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2206663.
(38) Mendell, J.; Shieh, P.; Sahenk, Z.; Lehman, K.; Lowes, L.; Reash, N.; Iammarino, M.; Alfano, L.; Sabo, B.; Woods, J.; Skura, C.; Mao, H.; Staudt, L.; Potter, R.; Griffin, D.; Lewis, S.; Wang, S.; Singh, T.; Rodino-Klapac, L. A Phase 2 Clinical Trial Evaluating the Safety and Efficacy of Delandistrogene Moxeparvovec (SRP-9001) in Patients with Duchenne Muscular Dystrophy (DMD) (S48.004). Neurology 2023, 100 (17_supplement_2), 3035. https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000202973.
(39) Safary, A.; Akbarzadeh Khiavi, M.; Mousavi, R.; Barar, J.; Rafi, M. A. Enzyme Replacement Therapies: What Is the Best Option? Bioimpacts 2018, 8 (3), 153–157. https://doi.org/10.15171/bi.2018.17.
(40) Raebel, E. M.; Wiseman, S.; Donnelly, C.; Mathieson, T.; Pountney, J.; Crowe, J.; Hopkin, J. Real-Life Impacts of Olipudase Alfa: The Experience of Patients and Families Taking an Enzyme Replacement Therapy for Acid Sphingomyelinase Deficiency. Orphanet J Rare Dis 2024, 19 (1), 36. https://doi.org/10.1186/s13023-024-03020-4.
(41) Malec, L. Treatment of Bleeding Episodes with Efanesoctocog Alfa in Children with Severe Hemophilia A in the XTEND-Kids Phase 3 Study; ASH, 2023.
(42) Diaz, G. A.; Schulze, A.; McNutt, M. C.; Leão‐Teles, E.; Merritt, J. L.; Enns, G. M.; Batzios, S.; Bannick, A.; Zori, R. T.; Sloan, L. S.; Potts, S. L.; Bubb, G.; Quinn, A. G. Clinical Effect and Safety Profile of Pegzilarginase in Patients with Arginase 1 Deficiency. J Inherit Metab Dis 2021, 44 (4), 847–856. https://doi.org/10.1002/jimd.12343.
(43) Garrelfs, S. F.; Frishberg, Y.; Hulton, S. A.; Koren, M. J.; O’Riordan, W. D.; Cochat, P.; Deschênes, G.; Shasha-Lavsky, H.; Saland, J. M.; van’t Hoff, W. G.; Fuster, D. G.; Magen, D.; Moochhala, S. H.; Schalk, G.; Simkova, E.; Groothoff, J. W.; Sas, D. J.; Meliambro, K. A.; Lu, J.; Sweetser, M. T.; Garg, P. P.; Vaishnaw, A. K.; Gansner, J. M.; McGregor, T. L.; Lieske, J. C. Lumasiran, an RNAi Therapeutic for Primary Hyperoxaluria Type 1. New England Journal of Medicine 2021, 384 (13), 1216–1226. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2021712.
(44) Lesokhin, A. M.; Tomasson, M. H.; Arnulf, B.; Bahlis, N. J.; Miles Prince, H.; Niesvizky, R.; Rodrίguez-Otero, P.; Martinez-Lopez, J.; Koehne, G.; Touzeau, C.; Jethava, Y.; Quach, H.; Depaus, J.; Yokoyama, H.; Gabayan, A. E.; Stevens, D. A.; Nooka, A. K.; Manier, S.; Raje, N.; Iida, S.; Raab, M.-S.; Searle, E.; Leip, E.; Sullivan, S. T.; Conte, U.; Elmeliegy, M.; Czibere, A.; Viqueira, A.; Mohty, M. Elranatamab in Relapsed or Refractory Multiple Myeloma: Phase 2 MagnetisMM-3 Trial Results. Nat Med 2023, 29 (9), 2259–2267. https://doi.org/10.1038/s41591-023-02528-9.
(45) van de Donk, N.; Rasche, L.; Touzeau, C.; Chari, A.; Schinke, C.; Minnema, M.; Berdeja, J.; Oriol, A.; Rodriguez-Otero, P.; Askari, E.; Mateos, M.; Costa, L.; Caers, J.; Krishnan, A.; Vishwamitra, D.; Ma, J.; Qin, X.; Gries, K. S.; Kato, K.; Campagna, M.; Masterson, T.; Hilder, B.; Tolbert, J.; Renaud, T.; Goldberg, J.; Heuck, C.; Moreau, P.; San-Miguel, J. Health-Related Quality of Life in Patients with Relapsed/Refractory Multiple Myeloma Treated with Talquetamab, a G Protein-Coupled Receptor Family C Group 5 Member D X CD3 Bispecific Antibody, from Monumental-1. Hemasphere 2023, 7 (Suppl), 34. https://doi.org/10.1097/01.HS9.0000936296.64225.1c.
(46) Andreu, P.; Atay, N. J.; Piccinini, E.; Chiesi, G.; Cioffi, G. Rare Disease Burden of Care and the Economic Impact on Citizens in Germany, France and Italy. 2023.
(47) Nuijten, M.; Capri, S. Pricing of Orphan Drugs in Oncology and Rare Diseases. Journal of Market Access & Health Policy 2020, 8 (1), 1838191. https://doi.org/10.1080/20016689.2020.1838191.
(48) Lanar, S.; Acquadro, C.; Seaton, J.; Savre, I.; Arnould, B. To What Degree Are Orphan Drugs Patient-Centered? A Review of the Current State of Clinical Research in Rare Diseases. Orphanet J Rare Dis 2020, 15 (1), 134. https://doi.org/10.1186/s13023-020-01400-0.
(49) Global genes. RARE Disease Facts. Global Genes. https://globalgenes.org/rare-disease-facts/ (accessed 2024-02-14).
