Bioética y terapias avanzadas — newsRARE Vol 11 Núm 1

Artículo en profundidad

Vol 11 · Núm 1 · Mayo 2026

Bioética y terapias avanzadas en enfermedades raras: retos y dilemas en la medicina del siglo XXI

Coral González · Martina Di Gisi · Carlos Dévora

Departamentos de Strategic Intelligence & Policy Research y Health Economics & Market Access — Weber

Introducción: de la escasez terapéutica a la medicina de precisión en enfermedades raras

Las opciones de tratamiento para las enfermedades raras (EERR) tuvieron durante años un desarrollo limitado, condicionado por una situación en la que la baja prevalencia y la limitada rentabilidad desincentivaban la inversion y la innovación1,2. Como consecuencia, la capacidad de intervencion permanecio durante mucho tiempo restringida a un enfoque centrado en el manejo sintomático y el control de la progresion de la enfermedad3.

Este escenario ha cambiado en las ultimas decadas con la comprensión de los mecanismos moleculares y genéticos implicados en muchas de estas EERR Susceptibles4, en parte impulsado por las iniciativas a nivel global para fomentar la investigación en este area. La identificación de dianas biologicas concretas ha abierto la puerta a nuevas estrategias terapéuticas, como las terapias avanzadas (ATMP, Advanced Therapy Medicinal Products), que permiten corregir alteraciones subyacentes o modificar de forma duradera la evolución de ciertas patologias. De este modo, el paradigma terapéutico ha evolucionado desde un enfoque sintomatologico hacia otro orientado a intervenir sobre la base fisiopatologica de la enfermedad5.

La primera ATMP utilizada para tratar una enfermedad rara fue una terapia génica aplicada en 1990 a pacientes con inmunodeficiencia combinada grave por deficit de adenosina desaminasa (ADA-SCID, Adenosine Deaminase–Severe Combined Immunodeficiency) en EE. UU. Este hito constituyo, además, el primer uso clínico de terapia génica en humanos y refleja la estrecha vinculacion entre este tipo de abordaje terapéutico y el ambito de las EERR5. Esta relación se explica, en parte, porque aproximadamente el 80% de las EERR tienen un componente genético, lo que las hace especialmente susceptibles de ser abordadas mediante terapias génicas y celulares6.

El marco regulatorio de estas terapias se establecio en Europa mediante el Reglamento 1394/2007, que las clasifica en terapias génicas, terapias celulares somaticas y productos de ingenieria tisular, y fue posteriormente desarrollado en España a traves del Real Decreto 477/20147,8 (Figura 1).

Figura 1. Tipos de terapias avanzadas en EERR y sus aplicaciones terapéuticas. Terapia génica: corrige o repara un gen defectuoso (ejemplo: Luxturna para la amaurosis congenita de Leber, que corrige una mutación en el gen RPE65 para restaurar la visión). Terapia celular: utiliza celulas modificadas para tratar la enfermedad (ejemplo: terapia CAR-T en sindrome de Hunter; los CAR-T son linfocitos T disenados para dirigirse contra celulas que contribuyen a la acumulacion de glucosaminoglicanos por deficit de iduronato-2-sulfatasa). Ingenieria de tejidos: crea tejidos u organos artificiales (ejemplo: en epidermolisis bullosa, los implantes de piel utilizan queratinocitos modificados para restaurar la adhesion entre la dermis y la epidermis). Fuente: elaboracion propia a criterio de los autores. Abreviaturas: EERR: enfermedades raras.

Este marco ha seguido adaptandose para hacer viable el acceso a estas terapias en un entorno como el de las EERR, caracterizado por poblaciones reducidas y una elevada necesidad médica no cubierta9. En este contexto, la dificultad para reclutar grandes cohortes de pacientes ha llevado a aceptar evidencia procedente de ensayos de menor tamano, apoyados con frecuencia en variables subrogadas y disenos más flexibles, lo que introduce un mayor grado de incertidumbre en la evaluación de su beneficio clínico10.

Además, la creciente disponibilidad de terapias altamente complejas y, en muchos casos, de elevado coste, plantea cuestiones relacionadas con la sostenibilidad de los sistemas sanitarios y con la equidad en el acceso a la innovación, en la medida en que no todos los pacientes pueden beneficiarse de estas intervenciones en las mismas condiciones11,12.

En este marco, emergen interrogantes éticos sobre que decisiones resultan justificables cuando la evidencia es limitada y los riesgos son inciertos, lo que obliga a definir que grado de incertidumbre puede aceptarse en relación con el beneficio esperado y como equilibrar dicho beneficio con el coste y su impacto sobre el conjunto del sistema.

El objetivo de este artículo es analizar los principales retos de la bioética en el ambito de las ATMP aplicadas a las EERR, así como contribuir a la reflexion sobre los criterios que deberian guiar la toma de decisiones en este contexto.

Enfermedades raras y bioética: bases conceptuales y retos estructurales

Especificidades de las enfermedades raras

Las EERR constituyen un grupo heterogeneo de patologias caracterizadas por su baja prevalencia individual, pero que en conjunto afectan a una proporcion significativa de la población mundial. Se estima que entre el 3,5% y el 5,9% de la población global vive con alguna enfermedad rara, lo que equivale aproximadamente a entre 263 y 446 millones de personas a nivel mundial13.

A pesar de su impacto agregado, la prevalencia individual y la dispersion geografica de los pacientes dificultan tanto el diagnostico como la generación de evidencia clínica robusta. La limitada disponibilidad de pacientes condiciona el tamano de las muestras en ensayos clínicos y reduce la calidad de los datos epidemiologicos, lo que introduce una alta incertidumbre en la estimacion de incidencia, prevalencia y evolución natural de la enfermedad14. Además, menos del 5% de las aproximadamente 7.000 EERR identificadas cuentan actualmente con tratamientos aprobados, lo que refleja la persistencia de importantes necesidades médicas no cubiertas12.

Desde una perspectiva social y económica, estas patologias generan una carga significativa no solo para los pacientes, sino también para sus familias y cuidadores. Diversos estudios recientes muestran que estas patologias afectan significativamente a la productividad laboral, los ingresos familiares y la calidad de vida tanto de los pacientes como de sus cuidadores15,16. La necesidad de cuidados prolongados, la dependencia funcional y el impacto psicológico en los cuidadores contribuyen a una carga social considerable, que trasciende el ambito sanitario y afecta al conjunto de la sociedad17.

En este contexto, las EERR plantean retos especificos que trascienden el ambito clínico y adquieren una dimension ética particularmente relevante, especialmente en relación con la equidad en el acceso a tratamientos, la incertidumbre terapéutica y la priorización de recursos.

Principios bioéticos clasicos aplicados

Dadas sus características diferenciales, las EERR requieren de un marco que permita integrar los principios éticos generales en contextos clínicos marcados por la complejidad, la incertidumbre y la limitada evidencia disponible. En este sentido, la bioética clínica actua como un puente entre la teoria moral y la práctica asistencial, orientando la toma de decisiones hacia respuestas prudentes y contextualizadas que tengan en cuenta tanto las necesidades individuales de los pacientes como las restricciones del sistema sanitario.

La moral puede entenderse en dos niveles complementarios19:

  • La moral comun, que se refiere a un conjunto de normas ampliamente aceptadas y consideradas universales, como la prohibicion de causar dano deliberadamente, el respeto por la vida o la obligacion de decir la verdad. En el contexto de las EERR, esto se refleja, por ejemplo, en la obligacion de ofrecer información veraz a los pacientes sobre el pronostico o la incertidumbre terapéutica, así como en evitar intervenciones con riesgos desproporcionados cuando no existe evidencia suficiente de beneficio.
  • La moral particular, formada por normas y valores especificos de determinadas profesiones, culturas o comunidades. En el ambito sanitario, esta moral particular se expresa a traves de codigos deontologicos y normas profesionales que guian la práctica médica19. En el caso español y en EERR, esta moral particular se concreta, entre otros aspectos, en el marco regulatorio aplicable al acceso a medicamentos en situaciones especiales (incluido el uso compasivo), regulado por el Real Decreto 1015/2009, así como en los requisitos especificos que ordenan el uso de los medicamentos de terapia avanzada20.

Siguiendo el modelo propuesto por Beauchamp y Childress18, este análisis se articula en torno a cuatro principios fundamentales que constituyen uno de los marcos más influyentes en la ética biomedica: beneficencia, no maleficencia, autonomia y justicia (Tabla 1).

Tabla 1. Aplicación de los principios éticos en la atencion al paciente tratado con ATMP
Principio bioético Aspectos a evaluar Consideraciones especificas en ATMP/EERR
Beneficencia / No maleficencia
Evaluacion clínica		 Naturaleza de la enfermedad (aguda, crónica, reversible, terminal). Cuales son los objetivos del tratamiento? Frecuentemente, se trata de enfermedades graves, progresivas y sin alternativas terapéuticas eficaces, lo que condiciona la tolerancia al riesgo.
Que opciones de tratamiento existen y cual es la probabilidad de exito de cada una? Las opciones suelen ser limitadas; las ATMP pueden basarse en evidencia preliminar o de pequeño tamano muestral.
Cuales son los efectos adversos del tratamiento y el beneficio supera al dano potencial? Incertidumbre sobre efectos a largo plazo y posibles riesgos graves derivados de intervenciones complejas o irreversibles.
Cuales serian las consecuencias de no realizar tratamiento médico o quirurgico? En muchos casos, la alternativa es la progresion natural de la enfermedad, lo que puede justificar asumir mayor incertidumbre y riesgo.
En caso de tratar al paciente, existen planes para limitar o suspender el tratamiento si fuera necesario? En algunas ATMP, la irreversibilidad o duracion prolongada del efecto limita la posibilidad de retirada del tratamiento.
Respeto por la autonomia
Derechos y preferencias del paciente		 Se ha informado al paciente sobre los beneficios y riesgos del tratamiento? Es clave comunicar la incertidumbre, la posible falta de evidencia robusta y la naturaleza innovadora del tratamiento.
El paciente comprendio la información y otorgo su consentimiento? Puede requerirse un proceso de consentimiento informado reforzado, especialmente en contextos de alta complejidad.
Es un paciente con capacidad decisional plena? En caso afirmativo, cuales son sus preferencias? La presion emocional y la falta de alternativas pueden influir en la toma de decisiones.
Si el paciente no tiene capacidad decisional plena, se conocen sus preferencias previas? Si no se conocen, quién es el representante o sustituto apropiado para tomar decisiones? Frecuente en pacientes pediátricos o con enfermedades neurodegenerativas; mayor peso del entorno familiar. Cuando exista conflicto entre las preferencias del paciente con capacidad decisional limitada y las de su familia, la decisión deberia elevarse al comite de ética asistencial.
Beneficencia / No maleficencia / Respeto por la autonomia
Calidad de vida		 Cual es la calidad de vida esperada con tratamiento y sin tratamiento? Las ATMP pueden ofrecer mejoras sustanciales, pero también generar expectativas dificiles de predecir.
En pacientes que no pueden expresarse, quién evalua o juzga su calidad de vida? Existe posible sesgo del médico al valorar la calidad de vida del paciente? Riesgo de sesgos en contextos de alta incertidumbre y enfermedad grave.
Cual es la justificacion para limitar o retirar tratamientos de soporte vital? Las decisiones pueden verse condicionadas por la disponibilidad de nuevas terapias potencialmente modificadoras de la enfermedad.
Justicia distributiva
Factores externos y contexto		 Existen conflictos de interes? Por ejemplo, el médico obtiene beneficios económicos o profesionales al solicitar pruebas, prescribir medicamentos o pedir interconsultas? Relevancia creciente de la industria y de centros especializados en ATMP.
Existen conflictos de interes derivados de creencias religiosas o cuestiones legales? Existen conflictos entre organizaciones (clínicas, hospitales) o con financiadores/terceros pagadores? Posibles tensiones entre innovación, regulacion y financiacion pública.
Hay implicaciones relacionadas con la salud pública o la seguridad colectiva? Existen problemas relacionados con la asignacion de recursos sanitarios escasos? Alto coste de estas terapias y necesidad de criterios de priorización, equidad en el acceso y sostenibilidad del sistema.

Abreviaturas: ATMP: Advanced Therapy Medicinal Products; EERR: enfermedades raras. Fuente: adaptado de Varkey et al., 202119.

  1. El principio de beneficencia establece la obligacion moral de actuar en beneficio del paciente. No se limita solo a evitar el dano, sino que implica una actitud activa orientada a promover el bienestar y mejorar la calidad de vida de la persona enferma.
  2. El principio de no maleficencia exige evitar intervenciones que puedan causar perjuicios innecesarios o desproporcionados. En determinados contextos clínicos donde el efecto puede ser doble, como una intervencion destinada a aliviar el sufrimiento con opioides pero que puede tener efectos secundarios no deseados, como la reducción indirecta de la esperanza de vida, la intervencion se considera eticamente aceptable si la intencion principal es aliviar el sufrimiento del paciente y el beneficio supera los posibles riesgos18,21.
  3. El principio de autonomia reconoce el derecho de las personas a tomar decisiones informadas sobre su propia salud y su tratamiento. Este principio ha adquirido una importancia creciente en la bioética contemporanea, desplazando modelos más paternalistas de la medicina. De el se derivan elementos fundamentales de la práctica clínica actual, como el consentimiento informado y la confidencialidad de los datos de salud. La literatura bioética distingue entre la autonomia individual y la autonomia relacional, que reconoce que las decisiones de los pacientes suelen estar influidas por sus relaciones familiares, sociales y culturales19.
  4. Finalmente, el principio de justicia se refiere a la distribución equitativa de los recursos sanitarios. En bioética, se vincula especialmente con la justicia distributiva, que aborda como asignar recursos limitados en los sistemas de salud. Este principio exige tomar decisiones que garanticen equidad y priorización adecuada de necesidades. Además, la literatura advierte sobre la importancia de identificar y gestionar conflictos de interes que puedan influir en las decisiones sanitarias19,22.

En la práctica clínica es frecuente que los principios bioéticos entren en conflicto entre si, especialmente el de beneficencia (actuar en beneficio del paciente) y el de autonomia (respetar las decisiones del paciente). Por ejemplo, un médico puede considerar que un determinado tratamiento es el mejor para un paciente con una enfermedad rara, mientras que este puede rechazarlo por motivos personales, religiosos o culturales. Esta tensión se vuelve especialmente relevante en el contexto de las ATMP, donde las decisiones suelen implicar intervenciones altamente especializadas, con procesos complejos de acceso y administración, y que pueden requerir valorar cuidadosamente aspectos como la proporcionalidad del beneficio esperado, la carga del tratamiento y las preferencias del paciente. En estas situaciones, la resolucion del conflicto requiere analizar cuidadosamente el contexto clínico, los valores del paciente y las posibles consecuencias de cada decisión19.

Decisiones clínicas en contextos de excepcionalidad y alta incertidumbre

Uso compasivo y acceso temprano

El desarrollo clínico de un medicamento puede prolongarse durante 5-7 años o más debido a los estrictos requisitos de evaluación de eficacia y seguridad, seguidos del proceso de autorización y, posteriormente, de las negociaciones de precio y reembolso de cada país. En el caso de las EERR, donde las opciones terapéuticas suelen ser limitadas y el tiempo hasta la disponibilidad de nuevos tratamientos puede ser critico, muchos pacientes no pueden esperar a que finalice el proceso regulatorio completo, generando una tensión ética estructural entre la urgencia clínica, el acceso temprano y la necesidad de garantizar un minimo nivel de evidencia y seguridad.

Balance beneficio-riesgo en EERR: la importancia de los datos en vida real. En el ambito de las EERR, la toma de decisiones se apoya en un conocimiento provisional, donde el potencial transformador (e incluso curativo) de algunas ATMP se contrapone a riesgos poco caracterizados y, en ocasiones, a la irreversibilidad de la intervencion. Esta combinacion de alta expectativa de beneficio y elevada incertidumbre constituye un rasgo distintivo de este tipo de terapias. Los marcos regulatorios han respondido a esta singularidad mediante vías de acceso temprano que permiten anticipar la disponibilidad de estos tratamientos, trasladando parte de la generación de evidencia a la fase posterior a la autorización. Así, el balance beneficio-riesgo deja de ser una evaluación puntual para convertirse en un proceso dinamico, que se redefine a lo largo del tiempo. En este proceso, el seguimiento prolongado y la generación de evidencia en vida real no son elementos complementarios, sino componentes esenciales para comprender la verdadera magnitud, durabilidad y seguridad del beneficio clínico (y social) en condiciones de práctica real. Desde una perspectiva bioética, este enfoque refuerza la responsabilidad de garantizar un uso prudente y equitativo de estas terapias, así como de mantener un compromiso continuo con la transparencia, la reevaluacion de las decisiones clínicas y el respeto a la autonomia del paciente a lo largo de todo el proceso asistencial.

En este contexto, en Europa y a nivel internacional, existen varios mecanismos regulatorios que facilitan el acceso a estos medicamentos, entre los que se encuentran los programas de uso compasivo (Compassionate Use Programmes), los programas de paciente nominal (Named-Patient Programmes), los programas nacionales de acceso temprano (Early Access) y los programas de acceso expandido (Expanded Access, principalmente en EE. UU.). En la práctica, estos mecanismos trasladan parte de la incertidumbre desde el desarrollo clínico al ambito asistencial.

Los programas de uso compasivo, regulados a nivel europeo por el artículo 83 del Reglamento 726/200423, permiten el acceso a medicamentos en desarrollo para grupos de pacientes con enfermedades graves o potencialmente mortales cuando:

  • No existen tratamientos efectivos disponibles.
  • El paciente no puede participar en un ensayo clínico.
  • El medicamento aun no ha sido autorizado.
  • Existe acuerdo entre el médico y el paciente.

En España, el acceso al uso compasivo esta regulado por el Real Decreto 1015/2009, que establece el marco de uso de medicamentos en situaciones especiales. Dentro de este marco, se distinguen dos vías de acceso: el uso individualizado y las autorizaciones temporales de utilización para grupos de pacientes. El uso individualizado (equivalente a los programas de paciente nominal) se corresponde con el denominado uso compasivo individual, en el que un médico solicita un medicamento para un paciente concreto sin alternativas terapéuticas, previa autorización a la AEMPS. Por su parte, las autorizaciones para grupos de pacientes se aproximan a los programas de uso compasivo colectivos (Compassionate Use Programmes). Estas autorizaciones se emplean cuando el medicamento esta en una fase avanzada de investigación clínica o ya se ha iniciado el proceso de autorización de comercializacion, por lo que resultan especialmente relevantes en el caso de las ATMP, donde el acceso precoz puede ser clave dada la gravedad y la limitada disponibilidad de alternativas terapéuticas20.

Los programas nacionales de acceso temprano van un paso más alla del uso compasivo tradicional, ya que suelen incluir evaluación clínica, seguimiento mediante datos en vida real y mecanismos de financiacion temporal, lo que los convierte en sistemas más estructurados. El ejemplo más conocido es el modelo frances de acces precoce24, que permite el acceso a medicamentos antes de su autorización o inmediatamente después de la opinion positiva de la European Medicines Agency (EMA) (previo a la decisión formal de la Comision Europea). Este tipo de programas ha sido especially relevante en el ambito de las ATMP, como en el caso de las terapias CAR-T (por ejemplo, tisagenlecleucel o axicabtagene ciloleucel), cuyo acceso temprano en algunos países europeos se ha articulado a traves de mecanismos similares, permitiendo tratar a pacientes con neoplasias hematologicas sin alternativas terapéuticas mientras se completaban los procesos de evaluación y financiacion. En España, el acceso a estas terapias CAR-T se organiza a traves del Plan de Terapias Avanzadas del Ministerio de Sanidad, que designa los centros autorizados y establece los protocolos clínicos para su administración dentro del Sistema Nacional de Salud25.

Estos programas aplicados a las ATMP no estan exentos de desafios asociados a su implementacion. La reducción de los tiempos de evaluación exige analizar la evidencia científica con rapidez sin comprometer el rigor regulatorio. A ello se suma la incertidumbre en la interpretacion del criterio de “interes mayor para la salud pública” y la elevada complejidad científica y técnica de estas terapias, como el uso de celulas o material genético, que requiere conocimientos especializados para su adecuada evaluación y obliga a considerar de forma explicita la posibilidad de efectos irreversibles y riesgos a largo plazo aun no completamente caracterizados23.

En EERR, el acceso temprano a ATMP permite responder a necesidades urgentes, pero exige asumir y gestionar la incertidumbre clínica.

Desde una perspectiva bioética, estos mecanismos reflejan el equilibrio necesario entre el principio de beneficencia (facilitar el acceso temprano a terapias potencialmente beneficiosas en contextos de alta necesidad médica) y el de no maleficencia, al tratarse de intervenciones cuya evidencia clínica aun es limitada y cuyos riesgos pueden no estar completamente caracterizados. Asimismo, plantean importantes desafios en terminos de justicia, especialmente en relación con la equidad en el acceso entre países y sistemas sanitarios, así como con la asignacion de recursos en el caso de ATMP de alto coste (por paciente) y con impacto potencial sobre la sostenibilidad del sistema. En este contexto, la toma de decisiones debe incorporar no solo la evidencia disponible, sino también los valores del paciente y las implicaciones sociales derivadas del acceso a estos tratamientos.

Casos en los que la decisión clínica trasciende al ambito técnico

En el ambito de las ATMP, la decisión clínica deja de ser solo una cuestión de eficacia, seguridad y elegibilidad, y pasa a involucrar juicios de valor sobre tiempo, equidad, autonomia, necesidades no cubiertas, carga familiar y uso justo de recursos. A continuacion, se presentan varios escenarios y, en todos ellos, el profesional sanitario no solo aplica la evidencia: también pondera valores, vulnerabilidad, justicia y responsabilidad social (Figura 2)12,26.

El primer escenario donde la decisión clínica trasciende lo técnico es en la selección de candidatos en fases muy precoces, cuando el beneficio depende de tratar antes de la aparicion de dano irreversible, pero la evidencia disponible es limitada. En la leucodistrofia metacromatica, una enfermedad neurodegenerativa hereditaria que causa deterioro progresivo del sistema nervioso, un panel internacional tuvo que evaluar los casos individualmente y recomendar tratar, no tratar o mantener la decisión abierta. En este contexto, variables como la funcion cognitiva, el estadio clínico y el pronostico impiden aplicar criterios puramente técnicos, siendo necesario integrar factores clínicos, sociales y éticos en la toma de decisiones27.

FIGURA 2. TIPOS DE DECISIONES CLÍNICAS QUE TRASCIENDEN LO TÉCNICO

Un segundo escenario es el de las terapias pediátricas, donde la cuestión no es solo si el tratamiento es eficaz, sino también cuando administrarlo y quién debe participar en la decisión. Muchas terapias génicas o celulares son más efectivas antes de la aparicion de síntomas irreversibles, lo que desplaza el debate hacia el cribado neonatal genomico, el consentimiento parental y el impacto psicosocial del diagnostico precoz28,29.

Un tercer escenario se refiere a las ATMP de administración única (one-shot), caracterizadas por su irreversibilidad y la necesidad de evaluar sus efectos a largo plazo. Muchas ATMP se aprueban con muestras pequeñas y seguimiento limitado, lo que obliga a valorar cuánto riesgo desconocido es razonable asumir hoy frente a un posible beneficio futuro. Por ello, la EMA subraya la necesidad de seguimiento prolongado y el uso creciente de datos del mundo real para evaluar seguridad y eficacia a largo plazo26,30. También destacan las terapias N-of-1 (disenadas para un único paciente, que actua como su propio control) para variantes ultrarraras, donde la decisión clínica plantea preguntas que trascienden la viabilidad técnica: si debe desarrollarse una terapia para un único paciente, con evidencia minima y costes elevados, y como justificar estas decisiones en terminos de equidad, priorización de recursos y responsabilidad colectiva31. Con relación a esto ultimo, la equidad de acceso constituye otro escenario relevante. Incluso tras la autorización regulatoria, el acceso real a ATMP depende de factores como el país, la disponibilidad de centros especializados o los sistemas de financiacion12,32.

Papel de los comites de ética asistencial y de investigación

En el ambito sanitario, resulta fundamental la existencia de comites que garanticen el cumplimiento de los principios éticos tanto en la investigación como en la práctica clínica, independientemente del tipo de enfermedad o paciente. En este contexto, los Comites de Ética de la Investigación con medicamentos (CEIm) y los Comites de ética asistencial desempenan funciones diferenciadas pero complementarias en la evaluación y toma de decisiones. Mientras que los primeros tienen un papel formal, regulado y creciente en complejidad dentro del ambito de la investigación clínica, los segundos presentan una menor homogeneidad normativa, pero resultan fundamentales en la deliberacion ética caso por caso en la práctica clínica (Tabla 2)33,34.

Comites de ética de investigación con medicamentos (CEIm)

En el plano de la investigación, el marco europeo es claro: el Reglamento 536/2014 exige la participacion de los CEIm en la evaluación de ensayos clínicos, con el objetivo de proteger los derechos, la seguridad y el bienestar de los participantes, así como reforzar la transparencia del sistema. Desde 2025, además, todos los ensayos en marcha en la UE deben estar ya bajo este Reglamento. En España, los aspectos éticos de los ensayos clínicos estan regulados por el Real Decreto 1090/2015, que establece el marco para la realizacion de estudios con medicamentos, así como el funcionamiento de los CEIm y el Registro Español de Estudios Clinicos (REEC). En particular, este Real Decreto atribuye a los CEIm la evaluación de los aspectos metodologicos, éticos y legales de los estudios y exige, para el inicio del ensayo, el dictamen favorable, único y vinculante de un CEIm, junto con la autorización de la AEMPS y la conformidad del centro participante35.

En ATMP, esta funcion se vuelve especially critica por las particularidades ya descritas34. Por todo ello, los CEIm deben valorar de forma sustantiva si el diseno del estudio es eticamente aceptable pese a tamanos muestrales reducidos, si el balance beneficio-riesgo es razonable, si la información al paciente comunica honestamente la incertidumbre y velar por la protección de los participantes vulnerables34,36. Además, en este tipo de ensayos, el papel del comite de investigación se amplia por la necesidad de seguimiento prolongado, pues la EMA mantiene que estos productos requieren planes especificos de farmacovigilancia, gestión de riesgos y seguimiento de seguridad y eficacia una vez recibida la autorización de comercializacion37–39. De hecho, la propia EMA cuenta con el Committee for Advanced Therapies (CAT), el comite especializado en ATMP y que participa en la evaluación y asesoramiento de la calidad, seguridad y eficacia de este tipo de terapias40.

La incertidumbre a largo plazo de las ATMP exige decisiones prudentes, especialmente cuando el beneficio potencial convive con riesgos aun desconocidos.

Comites de ética asistenciales

En este ambito, se observa una menor homogeneidad organizativa en comparacion con los CEIm, si bien su papel en la práctica clínica resulta altamente relevante cuando la decisión terapéutica no puede resolverse unicamente con criterios técnicos, actuando como organos de deliberacion, mediacion y apoyo moral36.

Estos comites ayudan a estructurar conflictos entre beneficencia, no maleficencia, autonomia y justicia cuando, por ejemplo, una ATMP puede ser tecnicamente factible, pero plantea dudas sobre interes superior del menor, proporcionalidad del riesgo, continuidad del seguimiento o equidad de acceso. En EERR esto es especialmente visible porque las expectativas familiares son muy altas y los costes muy elevados, lo que hace que la decisión clínica tenga una dimension distributiva además de individual41,42. También tienen relevancia en contextos como la exencion hospitalaria, aunque aquí su intervencion no esta armonizada a nivel europeo43,44.

Tabla 2. Aspectos clave que diferencian las intervenciones entre los CEIm y los Comites de ética asistenciales
Aspecto CEIm Comites de ética asistencial
AmbitoInvestigación con medicamentosPráctica clínica
Que evaluanEnsayos clínicosDecisiones clínicas reales
Base legalRD 1090/2015 y Reglamento 536/2014Normativa autonomica / hospitalaria
ObjetivoProteger participantes en investigaciónResolver dilemas éticos asistenciales
MomentoAntes de iniciar un estudioDurante la atencion al paciente
EjemploEnsayo de terapia génica en EERRDecisión sobre tratamiento experimental en paciente

Abreviaturas: CEIm: Comite de Ética de Investigación con medicamentos; EERR: enfermedades raras; RD: Real Decreto. Fuente: elaboracion propia a criterio de los autores.

Autonomia del paciente y toma de decisiones en contextos complejos

Información, expectativas y consentimiento informado

En el contexto de los ensayos clínicos y de las decisiones terapéuticas en situaciones complejas, como puede ser el caso de las EERR, se debe garantizar la autonomia del paciente, principio que, en terminos generales, se recoge en la Ley 41/200245, básica reguladora de la autonomia del paciente. La autonomia real del paciente depende de la calidad de la información que recibe, no solo de su entrega formal46,47.

Esta información debe include no solo riesgos y beneficios, sino también incertidumbre, alternativas reales y limites del conocimiento. Esto es especialmente importante cuando hay múltiples opciones razonables, cuando el pronostico es incierto o cuando la decisión se toma en situaciones de alta carga emocional. Por ejemplo, en el ambito de los ensayos clínicos, donde la participacion del paciente es clave, resulta necesario garantizar que esta información se proporcione de forma adecuada para favorecer una toma de decisiones informada y autonoma. Por eso, la literatura más reciente propone una aproximacion de autonomia relacional y decisión compartida, más sensible al contexto que una visión puramente individualista (Tabla 3)46.

Tabla 3. Como fomentar la participacion en EECC respetando la autonomia del paciente
Objetivo por conseguir Limitaciones Posibles soluciones
Motivacion para participar en EECC Desigualdad en el acceso y en los procesos asistenciales, con posibles cargas adicionales para el paciente. Incorporar la perspectiva del paciente en el diseno de ensayos con ATMP, considerando el potencial beneficio transformador, la carga del tratamiento y las expectativas realistas asociadas.
Información detallada para los pacientes Limitaciones de tiempo y elevada complejidad de las situaciones clínicas. Reforzar los procesos de información en ATMP mediante herramientas adaptadas a las necesidades y conocimientos del paciente, que expliquen la complejidad del tratamiento, su carácter potencialmente irreversible y el seguimiento a largo plazo, facilitando una toma de decisiones informada.
Buena comunicación entre el médico y el paciente Influencia de factores psicologicos en la toma de decisiones. Fomentar una comunicación clínica especifica para ATMP, con formación en habilidades comunicativas en contextos de alta complejidad e innovación terapéutica.
Pacientes empoderados y capaces de tomar decisiones Falta de motivacion y/o descoordinacion. Promover la educacion del paciente en ATMP, incluyendo la gestión de expectativas, la comprensión de su naturaleza innovadora y la participacion en decisiones sobre opciones terapéuticas.

Fuente: elaboracion propia a partir de Dennstadt et al., 202449.

También es importante resaltar el papel de las expectativas. Unas expectativas irreales pueden distorsionar la decisión tanto como una mala información, por lo que es importante ayudar al paciente a construir expectativas proporcionadas sobre lo que el tratamiento puede y no puede ofrecer. Revisiones recientes senalan que la comunicación clínica debe abordar miedos, emociones, confianza y expectativas para reducir barreras psicologicas y facilitar una participacion autentica del paciente en la decisión. Cuando esto no ocurre, los pacientes tienden a delegar por ansiedad, confianza ciega o sensacion de no entender suficientemente la situación48,49.

Respecto al consentimiento informado, la tendencia actual es entenderlo como un proceso relacional, evolutivo y adaptado al contexto, no como una simple firma46,47. La evidencia reciente también insiste en que el consentimiento informado debe ser dinamico. En investigación genomica en EERR, el consentimiento no puede limitarse a un momento único porque los usos de datos, los hallazgos secundarios y las implicaciones familiares pueden cambiar con el tiempo50.

Pacientes pediátricos y personas con discapacidad cognitiva

En pediatria, la autonomia no se entiende como un “todo o nada”, sino como una capacidad que se desarrolla con la edad, la experiencia y el contexto clínico. El marco de derechos del niño reconoce que los menores tienen derecho a ser escuchados, y el Consejo de Europa subraya que son titulares de derechos con capacidades evolutivas para participar en decisiones sobre su salud. Por ello, el papel clínico no es solo pedir consentimiento a los padres, sino incorporar activamente la voz del niño o adolescent de manera acorde a su desarrollo51,52.

En las personas con discapacidad cognitiva o intelectual, el cambio conceptual más importante es que la discapacidad no debe equipararse automaticamente a incapacidad decisional. La Convencion sobre los Derechos de las Personas con Discapacidad reconoce su derecho al ejercicio de derechos en igualdad de condiciones y obliga a proporcionar ajustes razonables y apoyo, cambiando el enfoque de sustituir las decisiones por el del supported decisión-making: ayudar a la persona a entender, valorar y expresar preferencias con información accesible, apoyos comunicativos y acompanantes de confianza53. La evidencia reciente también muestra que el mayor problema no suele ser una incapacidad intrinseca de la persona, sino las barreras del sistema: el lenguaje técnico, la falta de tiempo, la ausencia de materiales en lectura facil, la escasa formación clínica y las pocas adaptaciones en hospitales y consultas54.

La autonomia del paciente debe entenderse como un proceso relacional y no como una capacidad individual aislada. En este sentido, la clave no es preguntar “puede decidir solo?”, sino “que apoyos necesita para participar de forma significativa y segura en la decisión?”. Este enfoque resulta especialmente relevante en ATMP, donde la complejidad del tratamiento y el impacto de la decisión exigen reforzar la información, la comunicación y el acompanamiento. Promover una autonomia efectiva implica, por tanto, facilitar condiciones que permitan al paciente participar en la toma de decisiones clínicas.

Rol de las familias y asociaciones de pacientes

En cuánto a las familias, la tendencia actual es hacia un modelo de autonomia relacional: muchas decisiones sanitarias no se toman en aislamiento, sino dentro de redes de apoyo afectivo y práctico. En este marco, los familiares y cuidadores ayudan a interpretar la información, clarificar valores, sostener emocionalmente al paciente y participar en la deliberacion cuando el propio paciente así lo desea55,56. Por otro lado, el diagnostico genético que conllevan algunas ATMP puede revelar riesgos para hermanos, padres u otros familiares, afectando a su privacidad, por lo que también se les debe informar y pedir consentimiento en caso de uso secundario de datos. La presencia familiar puede generar tensiones éticas, sobre todo cuando el paciente es dependiente o esta gravemente enfermo, desplazandose la conversacion con el clínico hacia la familia y terminar reflejando más los valores de los familiares que los del paciente. Esto, a su vez, lleva a que en algunos casos los familiares experimenten sobrecarga, dificultad decisional y arrepentimiento57.

En cuánto a las asociaciones de pacientes, estas no suelen intervenir en la decisión clínica individual, pero si en las condiciones que hacen posible una autonomia más efectiva. Precisamente, el European Patients’ Forum destaca que estas entidades aportan valor en participacion y capacidad de intervenir en la toma de decisiones sanitarias, mejorando la alfabetizacion en salud, apoyando a personas recien diagnosticadas y ayudando a los pacientes a llegar a la consulta con más capacidad para deliberar sobre opciones58.

Aquí destaca el European Patients’ Academy on Therapeutic Innovation (EUPATI), una iniciativa europea creada para formar y capacitar a pacientes y representantes de pacientes en investigación y desarrollo de medicamentos (y en otros aspectos del ciclo de vida de un medicamento), con el objetivo de que puedan participar de manera informada en los procesos de innovación terapéutica y en la toma de decisiones sanitarias59. Su relevancia es especialmente notable en el ambito de las ATMP, donde la complejidad científica, los modelos de desarrollo y los procesos regulatorios requieren un mayor nivel de comprensión por parte de los pacientes. A traves de su programa formativo y de recursos como la EUPATI Toolbox, que incluye contenidos especificos sobre ATMP, la iniciativa contribuye a mejorar la alfabetizacion en estas terapias, facilitar la participacion en el diseno de ensayos clínicos y promover la incorporacion de la perspectiva del paciente en procesos regulatorios y de evaluación.

La Figura 3 sintetiza los principales factores éticos y relacionales que influyen en la toma de decisiones del paciente.

Impacto emocional, social y moral

Carga emocional en pacientes, familias y profesionales

En los pacientes de EERR a los que se les ofrece una ATMP como opción terapéutica, la carga emocional no desaparece, sino que cambia de forma: la esperanza de una posible mejoria o incluso “cura” convive con una incertidumbre intensa, un alto esfuerzo logistico, expectativas dificiles de manejar y dilemas morales sobre acceso, riesgo y justicia. Además, se ha visto que esta carga emocional se articula principalmente en cuatro ejes: la incertidumbre, la esperanza, la carga del tratamiento y el miedo a los resultados incompletos o tardios. Los pocos estudios que existen sobre las preferencias de los pacientes respecto a los ATMP sugeren que las características más importantes para ellos son el beneficio clínico, la incertidumbre, el riesgo, la carga del tratamiento y la calidad de vida, independientemente de si se trata de una terapia génica, celular o tisular60. A estos datos se suma que entre 70% y el 90% de las EERR comienzan en la infancia, por lo que muchos pacientes llevan esta carga emocional a cuestas durante casi la totalidad de sus vidas61.

Los familiares y cuidadores de estos pacientes también padecen niveles elevados de estres, una peor salud mental que otros individuos de su edad, una mayor carga del cuidador, mayor presion financiera, y una disminucion de la calidad de vida en general17. En pacientes de EERR tratados con ATMP, esta carga emocional también persiste en las familias, ya que exige organizar la vida alrededor del tratamiento, asumir desplazamientos, monitorizacion estrecha, miedo a complicaciones y expectativas dificiles de calibrar62, por lo que se estan empezando a reivindicar herramientas para su medicion, como es la adaptacion del cuestionario FROM-16, un cuestionario validado de 16 items que mide el impacto de la enfermedad de un paciente en la calidad de vida de su familia y cuidadores, desarrollado inicialmente en el ambito dermatologico y actualmente en proceso de adaptacion a otras patologias, incluidas las EERR63.

En cuánto a los profesionales sanitarios, experimentan una carga emocional particular, caracterizada por una falta de conocimiento consolidado, la escasez de evidencia y la dificultad de orientar a pacientes y familias. A esto se anaden fenómenos más generales pero muy pertinentes, como el moral distress, que en la literatura reciente se asocia con frustracion, culpa, agotamiento emocional y riesgo de burnout cuando el profesional percibe lo que sería correcto hacer pero no puede llevarlo a cabo por barreras estructurales o de recursos64.

Además, tanto el paciente como sus familiares como el profesional sanitario debe afrontar también la posibilidad de que exista una terapia transformadora a la que no puedan acceder por país, centro, financiacion o criterios de inclusion. Esa discrepancia entre lo tecnicamente posible y lo realmente disponible genera un sufrimiento moral en todos los implicados65.

Riesgo de falsas expectativas y dano moral

Las esperanzas generadas por estas ATMP son muy elevadas, pues se conciben como potencialmente transformadoras o incluso curativas de la enfermedad. Sin embargo, a menudo llevan de la mano evidencia limitada, acceso desigual y gran complejidad logistica66. Esta combinacion favorece en pacientes y familias, el riesgo de la transicion desde una esperanza legitima hacia una esperanza no calibrada.

Un estudio centrado en ATMP para EERR neurologicas identifco como principales características de los pacientes y sus familias, un elevado interes por estos tratamientos, pero un nivel bajo de conocimiento y un acceso limitado a información de calidad. Asimismo, observo una alta tolerancia al riesgo, a pesar de la incertidumbre y las lagunas de conocimiento existentes, aspectos que pueden conducir a dano moral67.

En esta linea, Barrett et al. senalaron en un estudio publicado en 2025 sobre terapias génicas y celulares para EERR y ultrarraras que varios programas prometedores fueron abandonados por inviabilidad comercial, incluso tras mostrar resultados iniciales de seguridad y eficacia, dejando a los pacientes con pocas o ninguna opción terapéutica68.

Este contexto pone de manifiesto la necesidad de gestionar de forma responsable las expectativas, garantizando una comunicación transparente y un equilibrio ético entre la promocion de la innovación y la protección de los pacientes frente a riesgos e incertidumbre.

Casos emblematicos de dilemas bioéticos en ATMP. Aitana (España–Italia): acceso a terapia génica y justicia distributiva. Aitana, una paciente española con ADA-SCID, tuvo que desplazarse a Italia para recibir la terapia génica Strimvelis®, ya que era el único centro en Europa donde se administraba. Este caso pone de manifiesto importantes dilemas bioéticos relacionados con la justicia distributiva, al depender el acceso al tratamiento del lugar de residencia, la disponibilidad de centros especializados y la sostenibilidad económica de la terapia. Además, los cambios en el modelo de comercializacion y la transferencia del programa a un entorno no comercial reflejan la complejidad de garantizar el acceso sostenido a este tipo de terapias, poniendo de relieve la tensión entre innovación, acceso y viabilidad a largo plazo en enfermedades ultrarraras.69

Charlie Gard (Reino Unido): autonomia, interes del menor y limites del tratamiento experimental. Charlie Gard, un bebe britanico con una enfermedad mitocondrial grave, fue objeto de un conflicto entre sus padres y el sistema sanitario sobre la posibilidad de acceder a un tratamiento experimental en el extranjero. Mientras que los padres defendian continuar con el tratamiento, los médicos consideraron que no existia evidencia suficiente de beneficio y que prolongar la intervencion no era en el mejor interes del paciente. El caso fue llevado a los tribunales, que finalmente respaldo la decisión médica, priorizando el interes superior del menor frente a la autonomia parental. Este caso ilustra la complejidad de las decisiones en contextos de alta incertidumbre, donde entran en conflicto los principios de autonomia, beneficencia y no maleficencia, así como el papel de las instituciones en la toma de decisiones clínicas.70

Acompanamiento ético y comunicativo

En la práctica clínica, el acompanamiento debe ser ético y comunicativo, evitando caer en los paternalismos médicos. Este acompanamiento ético incluye varias funciones. La primera funcion es hacer comprensible la incertidumbre, pero sin destruir la esperanza: explicar que se sabe, que no se sabe, que resultados son plausibles y que limites tiene la evidencia. La segunda es sostener la deliberacion con pacientes y familias cuando no haya una opción obviamente correcta. La tercera es ofrecer una continuidad relacional, es decir, no reducir el proceso a una conversacion puntual de consentimiento, sino mantener apoyo antes del tratamiento, durante el seguimiento y ante posibles resultados incompletos o adversos71.

Además, EURORDIS (Organización Europea de Enfermedades Raras) sostiene que las personas con EERR y sus familias deberian tener acceso a atencion psicosocial cuando la necesiten, y recuerda que esto no suele estar integrado de forma estandar en la atencion médica, lo que subraya la relevancia de estos aspectos en la toma de decisiones éticas en este ambito72.

La Figura 4 esquematiza el recorrido bioético a lo largo de las distintas fases de desarrollo de los medicamentos, desde la investigación clínica hasta su prescripcion en la práctica asistencial.

Gobernanza, regulacion y responsabilidad pública en terapias avanzadas

La incorporacion de las ATMP en la práctica clínica no es unicamente un reto científico o asistencial, sino también un desafio de gobernanza que exige marcos regulatorios solidos y una clara responsabilidad pública. En el contexto de las EERR, donde la evidencia es limitada, los costes elevados y la necesidad médica urgente, las decisiones sobre financiacion, acceso y uso de estas terapias trascienden el ambito clínico individual y adquieren una dimension colectiva.

FIGURA 4. RECORRIDO BIOÉTICO A LO LARGO DEL DESARROLLO Y ACCESO A ATMP

El marco regulatorio europeo, articulado en torno al Reglamento 1394/2007 y complementado por otras normativas como el Reglamento 726/2004, ha permitido establecer criterios para la evaluación, autorización y seguimiento de las terapias avanzadas. Sin embargo, la creciente complejidad de estas intervenciones y la flexibilidad introducida en los procesos de aprobación (como las autorizaciones condicionales o los programas de acceso temprano antes comentados) hacen necesario reforzar los mecanismos de gobernanza que aseguren decisiones coherentes, transparentes y eticamente justificables.

En este sentido, la responsabilidad pública implica no solo garantizar la seguridad y eficacia de los tratamientos, sino también velar por su equidad en el acceso, su sostenibilidad y su alineacion con los valores del sistema sanitario. Esto requiere integrar de forma explicita principios bioéticos, especialmente la justicia distributiva, en los procesos de evaluación y financiacion, así como promover una mayor transparencia en los criterios de priorización y asignacion de recursos.

Asimismo, resulta fundamental avanzar hacia marcos éticos explicitos que orienten la incorporacion de estas terapias en condiciones de alta incertidumbre. Estos marcos deben contemplar no solo la evidencia clínica disponible, sino también el grado de necesidad médica no cubierta, el impacto en la calidad de vida, las implicaciones sociales, la generación de evidencia en práctica clínica real para reducir la incertidumbre y la participacion de los pacientes en la toma de decisiones.

La complejidad de las ATMP requiere marcos regulatorios robustos que aseguren coherencia, transparencia y criterios éticos en su incorporacion al sistema.

Finalmente, una gobernanza adecuada de las ATMP debe apoyarse en la colaboración entre reguladores, clínicos, pacientes, industria y decisores públicos, promoviendo modelos de decisión compartida también a nivel institucional. Solo a traves de este enfoque integrador sera posible garantizar que la innovación terapéutica se incorpore de manera ética, equitativa y sostenible en los sistemas de salud.

Implicaciones prácticas y lineas de mejora

A partir del análisis realizado, se proponen las siguientes recomendaciones orientadas a mejorar la toma de decisiones éticas en el ambito de las ATMP para EERR.

En primer lugar, es fundamental reforzar la calidad de la información proporcionada a los pacientes, asegurando que incluya no solo beneficios y riesgos, sino también el grado de incertidumbre, las alternativas disponibles y los limites del conocimiento. Esto debe ir acompanado de herramientas que faciliten la comprensión y la toma de decisiones informadas.

En segundo lugar, se recomienda promover modelos de decisión compartida y autonomia relacional, especialmente en contextos de alta complejidad clínica, incorporando activamente a pacientes, familias y cuidadores en el proceso deliberativo.

Asimismo, resulta necesario integrar el apoyo psicosocial como parte estructural de la atencion, tanto para pacientes como para familiares, con el fin de abordar el impacto emocional, gestionar expectativas y reducir el riesgo de dano moral.

Desde una perspectiva organizativa, se deberia potenciar el papel de los Comites de ética asistencial, favoreciendo su participacion en decisiones clínicas complejas como el acceso temprano, la exencion hospitalaria o la selección de pacientes, y avanzar hacia una mayor armonizacion de su funcionamiento.

En el ambito regulatorio, se recomienda reforzar los mecanismos de generación de evidencia post-autorización, incluyendo el uso sistematico de datos en vida real, con el objetivo de reducir la incertidumbre asociada a estas terapias y mejorar la evaluación del balance beneficio-riesgo a lo largo del tiempo.

Finalmente, es imprescindible avanzar en políticas que garanticen la equidad en el acceso a las ATMP, abordando las desigualdades entre países, centros y sistemas de financiacion, y asegurando que la innovación terapéutica se traduzca en beneficios reales para todos los pacientes.

Conclusiones

Bioética transversal: un eje clave en las terapias avanzadas. Equilibrio entre esperanza e incertidumbre; puente entre innovación científica y dignidad del paciente. Tres pilares de la medicina regenerativa (terapia génica, terapia celular, ingenieria de tejidos), cuatro principios éticos fundamentales (beneficencia, no maleficencia, autonomia, justicia) y la justicia distributiva y sostenibilidad sistemica como criterios objetivos para garantizar acceso equitativo no dependiente del codigo postal.

Las ATMP han transformado el abordaje de las EERR, desplazando el modelo tradicional centrado en el manejo sintomático hacia intervenciones dirigidas a la base fisiopatologica de la enfermedad. Sin embargo, este avance científico se acompana de una mayor complejidad clínica, regulatoria y, especialmente, ética, derivada de la incertidumbre sobre la evidencia, los riesgos a largo plazo y la sostenibilidad de su implementacion.

En este contexto, la toma de decisiones no puede basarse unicamente en criterios técnicos, sino que requiere integrar de forma equilibrada los principios de beneficencia, no maleficencia, autonomia y justicia. La necesidad de facilitar el acceso temprano a tratamientos potencialmente beneficiosos debe ponderarse con la obligacion de minimizar riesgos, garantizar una información adecuada y promover una distribución equitativa de los recursos.

Asimismo, la autonomia del paciente adquiere una dimension más compleja, que exige avanzar hacia modelos de decisión compartida y autonomia relacional, especialmente en escenarios de alta incertidumbre. Garantizar una participacion real del paciente implica no solo proporcionar información, sino también gestionar expectativas, abordar el impacto emocional y adaptar el consentimiento informado a un proceso dinamico y contextualizado.

Por otro lado, el papel de los Comites de ética, tanto de investigación como asistenciales, resulta esencial para garantizar la adecuacion ética de las decisiones en estos entornos, actuando como mecanismos de protección y deliberacion ante situaciones donde la evidencia es limitada y los valores en conflicto son frecuentes.

Finalmente, las ATMP ponen de manifiesto la necesidad de incorporar una perspectiva ética transversal que no solo acompane al desarrollo científico, sino que también oriente la toma de decisiones clínicas, regulatorias y sociales. En este sentido, el desafio no reside unicamente en desarrollar nuevas terapias, sino en asegurar que su implementacion sea ética, equitativa y centrada en el paciente.

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