José Miguel Ramos Fernández
Neuropediatra. Coordinador de la Sección de Neurología Pediátrica en el Hospital Materno-Infantil de Málaga
Inmaculada Pitarch Castellano
Neuropediatra. Coordinadora de la Unidad de Enfermedades Neuromusculares Pediátricas del Hospital Universitario y Politécnico La Fe de Valencia
¿Podría comenzar por explicarnos brevemente qué son la atrofia muscular espinal (AME) y la distrofia muscular de Duchenne (DMD)?
JMR: Se trata de dos enfermedades neuromusculares que afectan al sistema neuromuscular y, específicamente, al músculo, lo que lleva a una pérdida progresiva de la capacidad de movimiento y discapacidad motriz.
En el caso de la atrofia muscular espinal (AME), se produce una degeneración en la motoneurona que inerva al músculo debido a la falta de una proteína llamada SMN1. La pérdida de estas neuronas conduce a una atrofia muscular secundaria y progresiva.
En la distrofia muscular de Duchenne (DMD), la degeneración ocurre directamente en la fibra muscular. La ausencia de una proteína llamada distrofina hace que la fibra muscular se rompa y degenere por sí misma. La distrofina es responsable de estabilizar la fibra durante las tensiones generadas durante la contracción muscular. Debido a la ausencia de esta proteína, la fibra muscular pierde estabilidad, degenera y se reemplaza por tejido fibroadiposo, lo que resulta en una pérdida de fuerza y capacidad motriz. La enfermedad también puede afectar la capacidad respiratoria y a la capacidad contráctil del corazón.
IP: La DMD es la forma más común y grave de distrofia muscular, y se diagnostica durante la infancia. Se trata de una enfermedad neurodegenerativa del músculo que se hereda de forma recesiva y ligada al cromosoma X. En otras palabras, las mujeres son portadoras de la enfermedad, mientras que los hombres son quienes la padecen. La enfermedad afecta a, aproximadamente, uno de cada 3.500 recién nacidos. La falta de producción de la proteína distrofina, esencial para la integridad del músculo, es causada por una alteración en este gen. La expectativa de vida de los pacientes con esta enfermedad es de alrededor de 30 años, generalmente debido a complicaciones respiratorias o cardíacas.
Por otro lado, la AME es una enfermedad neurodegenerativa que afecta a las neuronas motoras. En este caso, la herencia es autosómica recesiva y se produce una deleción homocigota en el gen SMN1, ubicado en el cromosoma cinco. Ambos progenitores deben ser portadores de la enfermedad para que su hijo resulte afectado. Aproximadamente uno de cada 40 a 60 individuos son portadores de la enfermedad. La incidencia de AME es de uno de cada 10.000 recién nacidos.
La insuficiencia de la proteína de la neurona motora provoca una degeneración progresiva de estas neuronas, lo que resulta en la pérdida de funcionalidad. La forma infantil de la enfermedad es la más común y se manifiesta en los primeros seis meses de vida. Los pacientes pueden adquirir la capacidad de sostener la cabeza, pero no llegan a sentarse. Estos casos suelen llevar a la muerte durante el primer año de vida. Existe también una forma intermedia, conocida como tipo 2, que se inicia entre los seis y los 18 meses de edad. Estos pacientes pueden lograr sedestación, pero nunca llegan a caminar, y su esperanza de vida se extiende hasta la adolescencia. Finalmente, existe una forma menos frecuente, denominada tipo 3, que se inicia a partir de los 18 meses. En estos casos, los niños pueden caminar inicialmente, pero con el tiempo pierden la capacidad de deambulación. La esperanza de vida para este tipo de AME se extiende hasta la edad adulta.
Hasta hace poco, el tratamiento de estas enfermedades era principalmente sintomático; sin embargo, con la aparición de nuevos fármacos modificadores de la enfermedad, estamos presenciando un cambio importante en el paradigma y enfoque de su abordaje. La investigación en este campo está dando sus frutos, y la aparición de nuevas terapias supone un gran avance. No obstante, uno de los desafíos fundamentales sigue siendo el diagnóstico precoz de estas enfermedades, ya que esto tiene un impacto significativo en el pronóstico de los pacientes.
Las enfermedades neuromusculares engloban una amplia variedad de patologías crónicas, que se inician en la infancia y tienen un carácter progresivo. Estas enfermedades representan una importante carga sanitaria y social, ya que conllevan una gran discapacidad y una elevada mortalidad.
Con la aparición de nuevos fármacos modificadores de la enfermedad se ha producido un cambio en el paradigma
Con el fin de difundir información sobre estas enfermedades, han surgido centros de investigación biomédica en red de enfermedades raras, conocidos como CIBERER, así como el Portal de Información de Enfermedades Raras y Medicamentos Huérfanos, Orphanet. ¿Cuál es la importancia de un diagnóstico precoz en enfermedades neurodegenerativas?
JMR: El diagnóstico precoz es crucial, ya que permite iniciar el tratamiento lo antes posible. La detección temprana de estas enfermedades aumenta significativamente la eficacia de las terapias. Además, cuanto más pronto se detecte y trate la enfermedad, menor será la pérdida de reserva funcional en los músculos y mejores serán los resultados para el paciente. En España, ya se han publicado datos objetivos sobre la eficacia de un tratamiento precoz en la atrofia muscular espinal, una enfermedad que cuenta con tres terapias reconocidas y otras que están en desarrollo. Asimismo, en el caso de la enfermedad de Duchenne, se espera obtener resultados similares. Por lo tanto, es fundamental comenzar el tratamiento lo antes posible para beneficiar al paciente.
IP: El diagnóstico precoz de las enfermedades neurodegenerativas es fundamental para determinar el pronóstico, ya que existen múltiples tratamientos terapéuticos que pueden modificar la progresión de la enfermedad. En España, contamos con una herramienta efectiva: el programa de salud infantil, que permite a los pediatras de atención primaria detectar los signos de alarma del desarrollo motor normal. Estos signos de alerta requieren un seguimiento evolutivo más exhaustivo del niño para descartar la presencia de trastornos graves.
¿Cuáles son los principales desafíos a los que nos enfrentamos actualmente en el diagnóstico precoz de estas enfermedades?
JMR: Para mí, el mayor desafío es convencer a nuestras autoridades de la necesidad de implementar un cribado universal para estas enfermedades. Ya existen estudios que demuestran el valor coste-beneficio de realizar un cribado universal para la AME. Además, en nuestro país, hay dos comunidades, concretamente Galicia y Canarias, que ya están llevando a cabo el cribado para esta enfermedad. También hay otras comunidades, como Castilla-La Mancha y Navarra, que están en proceso de implementación.
Recientemente realizamos un estudio piloto con 35.000 cribados universales, y logramos detectar un caso de AME. La evolución del paciente fue muy favorable gracias a la instauración de un tratamiento temprano. En el caso de la enfermedad de Duchenne, también considero oportuna la intervención temprana una vez que tengamos la posibilidad de acceder a tratamientos aprobados ya en otros países. Dadas las expectativas terapéuticas, creo que también será importante realizar un cribado universal para la DMD.
IP: Estamos en una etapa crucial de diagnóstico temprano, la cual reviste una gran importancia. Es fundamental identificar a los pacientes enfermos lo antes posible, ya que el éxito de los tratamientos depende en gran medida de esta detección temprana. Especialmente en casos como la AME o la DMD, donde existe una pérdida neuronal irreversible o una pérdida progresiva de masa muscular respectivamente.
Los pediatras de atención primaria juegan un papel clave en la detección precoz de estos signos de alarma. Sin embargo, cuando un paciente ya presenta síntomas, significa que la enfermedad ha comenzado y la degeneración se ha iniciado, lo que implica que posiblemente lleguemos tarde en el proceso de intervención. Nuestro objetivo y la dirección hacia la que nos estamos moviendo es la detección de los pacientes en una etapa presintomática, es decir, antes de que los síntomas se manifiesten.
¿Qué papel juegan las pruebas genéticas en el diagnóstico de estas enfermedades?
JMR: La genética desempeña un papel central tanto en el diagnóstico de confirmación como en la catalogación de las variantes patogénicas. En el contexto de la medicina de precisión, existen terapias que dependen del perfil genético del paciente, como en el caso de la enfermedad de Duchenne. Además, la genética es fundamental para el asesoramiento genético y la investigación. Todos los avances terapéuticos se apoyan en la investigación genética y, de hecho, los avances en este campo van de la mano con las novedades terapéuticas. Además, debido al alto costo de las terapias, es necesario contar con una confirmación genética que sea prácticamente diagnóstica.
IP: Necesitamos realizar pruebas genéticas para diagnosticar estas enfermedades en etapas presintomáticas, de manera temprana, para lograr tratamientos más efectivos y prevenir el desarrollo de la enfermedad. Una forma de lograr esto es incorporar la detección de estas enfermedades en la prueba del talón de los recién nacidos. Algunas comunidades hemos iniciado proyectos piloto para la detección de la AME y otras como Galicia y Canarias ya lo han incorporado en sus carteras. El objetivo es implementar el cribado neonatal en todo el territorio español, ya que estas enfermedades son muy graves y el pronóstico depende en gran medida de un tratamiento precoz.
La genética es esencial para el asesoramiento y la investigación genética, respaldando avances terapéuticos
¿Cuáles son las terapias y tratamientos disponibles para los pacientes con AME y DMD? ¿Existen avances recientes en la investigación y el tratamiento de estas enfermedades? ¿Podrían compartir algunos ejemplos?
JMR: En el caso de la AME en España, existen actualmente tres terapias aprobadas. Tenemos experiencia en las tres y las hemos utilizado. Dos de estas terapias son para promover la sobreexpresión de un gen alternativo a aquel que falta en la atrofia espinal que es, el SMN1. Este gen llamado SMN2 es el objetivo del tratamiento. El SMN2 es capaz de proporcionar suficiente proteína para mejorar significativamente la enfermedad. El tercer tratamiento consiste en la transfección del gen SMN1 mediante adenovirus, con el objetivo de aumentar la cantidad de proteína disponible. Además, se ha explorado la posibilidad de utilizar lentivirus para integrar el genoma en el paciente, ya que los adenovirus no logran una integración estable del ADN en el núcleo y podría perderse con el tiempo. No sabemos cómo evolucionará esta técnica a largo plazo. Es decir, desconocemos cuanto tiempo durará y si será eficaz este ADN en la célula y en la motoneurona.
Además de estas terapias, también se están investigando las técnicas de edición genética. Actualmente, se está empleando en modelos animales y es posible que en un futuro cercano podamos corregir el ADN del paciente, lo cual sería un avance significativo en enfermedades como la DMD o la AME.
En el caso específico de la DMD, existe un tratamiento aprobado por la FDA que espera ser aprobado pronto en Europa. Este tratamiento consiste en la introducción de un gen de microdistrofina mediante un adenovirus asociado. La microdistrofina es una forma más pequeña pero funcional de la distrofina completa. No es posible introducir el gen completo de la distrofina debido a las limitaciones del tamaño del gen que se puede transportar en un adenovirus. A pesar de ello, este es el presente y el futuro cercano de la terapia génica. Estamos a la espera de la disponibilidad de la terapia génica con microdistrofina en este país y esperamos que las autoridades la aprueben pronto.
IP: Respecto a la AME, hemos presenciado una verdadera revolución en los últimos cinco años y actualmente contamos con tres medicamentos financiados por el Sistema Nacional de Salud. En marzo de 2018 se introdujo el primer medicamento, Spinraza® (nusinersen), administrado de forma intratecal cada cuatro meses. Sin embargo, en diciembre de 2021 se presentó el segundo medicamento, una terapia génica que utiliza un vector viral adenoasociado y se administra mediante una única infusión intravenosa. Por último, en enero de 2023 se lanzó Evrysdi (risdiplam), una pequeña molécula que se administra por vía oral, atraviesa la barrera hematoencefálica y, además, actual a nivel periférico. Además, tenemos la suerte de contar con terapias en fase de ensayo clínico, especialmente dirigidas al músculo, como los inhibidores de la miostatina.
En relación con la DMD, el cambio se inició en la década de los 90 del siglo pasado, cuando se comenzó a tratar a estos pacientes con corticosteroides. Junto con la atención multidisciplinaria, esto ha llevado a que los niños que solían perder la capacidad de caminar a los nueve años ahora puedan hacerlo hasta los 13 años. La pérdida de la capacidad de caminar es cuando comienzan los problemas.
La vamolorona ha sido un fármaco que intenta reemplazar a los corticosteroides tradicionales, ya que aumenta su efecto antiinflamatorio y disminuye sus efectos secundarios. Sin embargo, la verdadera revolución ocurrió recientemente, el 22 de junio de 2023, cuando la FDA anunció la aprobación acelerada de la primera terapia génica para la DMD, basada en los ensayos de fase I y fase II. La disponibilidad de la terapia delandistrogene moxeparvovec, indicada para el tratamiento de pacientes con DMD de 4 a 5 años, representa un gran avance para estos pacientes. La terapia génica in vivo implica la introducción directa del gen defectuoso mediante una inyección intravenosa utilizando un vector viral. Estas terapias se han iniciado en el campo de las enfermedades neuromusculares en pediatría, donde se espera un crecimiento exponencial. Estoy realmente orgullosa de ser parte de este momento histórico en la medicina, administrando este tipo de terapias por primera vez.
Se investigan técnicas de edición genética para corregir el ADN de pacientes, prometiendo avances significativos en la medicina
¿Cómo se puede mejorar la accesibilidad a las pruebas de diagnóstico de las enfermedades neurodegenerativas?
JMR: La implementación de un cribado para estas enfermedades, cuando exista un tratamiento disponible, parece ser la opción más lógica. Sin embargo, también es crucial fortalecer el conocimiento sobre estas enfermedades en la atención primaria, ya que esta etapa es el punto de partida en la cadena de atención médica. Si los casos no llegan a unidades especializadas, no es posible iniciar el tratamiento necesario. Por lo tanto, es necesario involucrar a la atención primaria en la actualización de conocimientos sobre los avances en el diagnóstico y tratamiento de estas enfermedades. A menudo, esta área de la atención médica se encuentra descuidada, y considero que es fundamental contar con su participación.
Además, es importante que las técnicas de diagnóstico sean más accesibles económicamente. La reducción de costos en el ámbito de la genética ha sido un avance significativo ya que, gracias a su mayor accesibilidad, resulta más sencillo realizar este tipo de diagnósticos que anteriormente eran más difíciles y requerían más recursos y eran más costosos en general.
IP: Es importante destacar que existen centros de referencia nacionales que cuentan con una amplia experiencia y especialización en la atención de estas enfermedades. Esto garantiza una atención sanitaria de calidad y un acceso a servicios especializados. Además de garantizar la continuidad en la atención, estos centros desempeñan un papel docente en la formación de profesionales y apoyan la investigación en enfermedades raras. También participan en redes europeas de referencia para aumentar el conocimiento sobre estas enfermedades, fortalecer la investigación y compartir experiencias con otros países de la Unión Europea.
En resumen, considero que es fundamental contar con equipos multidisciplinarios que estén familiarizados con enfermedades raras y puedan aplicar los protocolos establecidos para el diagnóstico, tratamiento y seguimiento de estas enfermedades tan difíciles.
Es crucial fortalecer el conocimiento sobre estas enfermedades en la atención primaria, ya que esta etapa es el punto de partida en la cadena de atención médica
¿Cuáles son los recursos necesarios para el cuidado de los pacientes con AME y DMD? Estos recursos ¿son accesibles a los pacientes?
JMR: Considero que estos recursos se pueden implementar mediante la creación de unidades especializadas o la ampliación de las existentes. Actualmente, hay muchas unidades multidisciplinarias que cuentan con la participación de profesionales como neuropediatras, neurólogos para pacientes a partir de los 14 o 16 años, equipos de rehabilitación, fisioterapia, ortopedia infantil, gastroenterología y nutrición, neumología y cardiología. En resumen, se involucra a todos aquellos especialistas que pueden contribuir al cuidado de estos pacientes.
En general, en los hospitales provinciales de referencia existen unidades funcionales con recursos suficientes y son accesibles para toda la provincia. Es cierto que en los hospitales comarcales aún hay trabajo por hacer, pero también se puede contar con ellos para ciertos aspectos que mencioné anteriormente. Considero que en el sistema sanitario público español, a pesar de sus deficiencias, se brinda una atención bastante digna y adecuada para estos pacientes. La accesibilidad puede depender de la distancia a los centros secundarios y terciarios, pero es posible lograrla.
IP: Tanto la AME como la DMD son enfermedades que las familias escuchan por primera vez cuando se les da el diagnóstico. Asimilar la descripción de la enfermedad es un momento difícil, tal vez el más duro al que se enfrentan los padres. En 2016, el Ministerio de Sanidad designó los Centros de Referencia para enfermedades neuromusculares, también conocidos como CSUR. En el territorio español, contamos con cinco unidades que cumplen con requisitos asistenciales, de investigación y de docencia. Tres de ellas se encuentran en Barcelona, una en Valencia y una en Sevilla. Estos centros brindan cobertura a todo el territorio nacional, lo que significa que, independientemente de su lugar de residencia, las personas tienen acceso a una atención en equipo multidisciplinario.
Asimilar la descripción de la enfermedad es un momento difícil, tal vez el más duro al que se enfrentan los padres
¿Qué consejos pueden dar a los padres y cuidadores que se enfrentan a la realidad de tener un hijo/familiar con AME o DMD?
JMR: Para un padre que se enfrenta a esto por primera vez, es difícil. Sin embargo, lo primero que me gustaría decirles es que no están solos. Tienen una amplia red de personas trabajando para ellos. Desde los grupos de investigadores que están dedicando mucho esfuerzo en el desarrollo de nuevas terapias, se están logrando avances enormes que nunca pensé que llegaría a presenciar a lo largo de mi carrera profesional. De hecho, ya hemos tratado a pacientes con terapia génica. Por lo tanto, quiero que sepan que tienen una red de profesionales de investigación y clínicos trabajando para ellos.
Además, quiero alentarlos a seguir las rutinas necesarias para el cuidado de su hijo. Creo que ustedes son los más expertos y conocen mejor a su hijo. Aprendo mucho de ustedes y admiro su dedicación y trabajo. En este sentido, creo que siempre deben estar conectados con otros padres en situaciones similares. Promover la participación en la Asociación de Pacientes de Enfermedades Raras es importante, ya que brinda apoyo y la oportunidad de compartir experiencias con otros padres. Esta asociación representa un trabajo enorme y también transmite esperanza. Además, pueden ayudar a promover la investigación y dar a conocer las nuevas terapias que van surgiendo.
Como clínico, siempre intento mantenerme actualizado, pero animo a mis pacientes a unirse a asociaciones de pacientes nacionales o internacionales, ya que pueden surgir novedades terapéuticas en cualquier momento. Tengo pacientes con diversas enfermedades que podrían informarme sobre una nueva terapia que yo podría estudiar e implementar. Por lo tanto, considero que el asociacionismo es muy necesario y beneficioso.
IP: Es importante decirles a los padres que no están solos cuando enfrentan el diagnóstico de una enfermedad tan severa en su hijo. Existen asociaciones de pacientes que brindan un valioso apoyo a los padres, así como promueven el conocimiento sobre la enfermedad y contribuyen a la investigación. Los pacientes participan en registros y ensayos clínicos, lo que ayuda a identificar las prioridades de investigación.
La investigación básica es el punto de partida, pero luego se continúa con la investigación clínica y el uso de fármacos. Aquí es donde los especialistas aportan una visión científica sobre los beneficios y efectos secundarios que se pueden objetivar. Por otro lado, los pacientes también brindan su perspectiva personal sobre estos fármacos.
Un ejemplo claro de éxito es la AME, donde pacientes, especialistas, industria farmacéutica y administraciones han colaborado para desarrollar una variedad de alternativas terapéuticas en tan solo cinco años. Esperamos que la DMD siga el mismo camino que hemos tenido con la AME. Estamos presenciando una verdadera revolución en estas enfermedades neurodegenerativas, y aunque estas terapias tienen un costo significativo, será necesario establecer modelos de financiación coherentes para nuestro sistema sanitario, dado que los resultados están siendo extraordinarios y tienen un impacto real en la historia natural de estas enfermedades tan severas.
