Néboa Zozaya, Bleric Alcalá

En números anteriores de la revista hemos revisado cuales son los criterios con los que se están evaluando actualmente los medcamentos huérfanos (MMHH) en el ámbito internacional, concluyendo que, en general, parece haber consenso acerca de que emplear únicamente el enfoque coste-efectividad para decidir su financiación y reembolso resulta insuficiente1–3.

A lo largo de este artículo trasladamos el foco al acceso que se está produciendo actualmente en torno a los MMHH, poniendo de manifiesto los problemas que existen y las posibles herramientas disponibles para solucionarlos.

NIVEL Y TIEMPOS DE ACCESO A LOS MMHH EN ESPAÑA Y EN EUROPA

En Europa, una vez que el medicamento huérfano recibe la autorización de comercialización a nivel comunitario, los estados miembro son los encargados de decidir su precio y reembolso a nivel nacional. Como resultado, a menudo se producen inequidades en el grado de acceso a los MMHH entre países4,5.

Hay distintos elementos del acceso a tener en cuenta. Por un lado, las distintas reglas y criterios de decisión pueden dar lugar a decisiones de reembolso de los MMHH diametralmente opuestas, provocando que un mismo fármaco sea recomendado para su uso en un país y rechazado en otro. La tabla 1 muestra algunosejemplos concretos producidos en países como Inglaterra, Escocia, Suecia y Francia.

Además, se están produciendo diferencias respecto al nivel efectivo de acceso a los MMHH. Según un estudio publicado recientemente, en España, los pacientes con enfermedades raras (EERR) solo tienen acceso al 52% de los 143 MMHH autorizados por la Agencia Europea del Medicamento (EMA) desde el año 2000. Este nivel de acceso es inferior al que alcanzan los pacientes alemanes, franceses e italianos, pero superior al de los pacientes del Reino Unido (Figura 1)7. Cabe señalar que en España solo tienen decisión sobre su uso el 55% del total de MMHH disponibles. En países como Inglaterra o Italia, más del 80% de los medicamentos sonsometidos a evaluación, aunque posteriormente solo una parte de ellos resultan reembolsados. En cambio, en Alemania, casi el 95% de los MMHH aprobados por la EMA tienen decisión sobre su uso, y prácticamente todos ellos son reembolsados, ya que en este país se le da acceso inmediato (al menos el primer año) a todo fármaco innovador que venga a cubrir una necesidad médica no cubierta.

En este sentido, la Asociación Española de Laboratorios de Medicamentos Huérfanos y Ultrahuérfanos (AELMHU) ha alertado en distintas ocasiones de que en España existe un problema de acceso a los MMHH, fundamentalmente debido a cuestiones burocráticas y presupuestarias, y que la tendencia negativa se ha acentuado durante los últimos años8.

Por otro lado, la perspectiva temporal también supone un aspecto relevante del acceso a los tratamientos. Así, incluso entre los MMHH financiados públicamente, los tiempos de acceso efectivo a los mismos pueden diferir sustancialmente de país a país. Por ejemplo, en Alemania, el reembolso es inmediato, una vez que se ha tomado la decisión sobre su uso7. En el extremoopuesto se encuentra Inglaterra, donde la duración promedio del proceso es de casi 28 meses. España se sitúa en una posiciónintermedia: se estima que el proceso de decisión de reembolso de los MMHH dura en promedio 23 meses, frente a los 19 meses de Francia o Italia (Figura 2)7.

Más allá del nivel de reembolso y los tiempos de acceso a los tratamientos, los precios que se fijan a un mismo medicamento huérfano a menudo varían sustancialmente entre países, como consecuencia de los distintos procesos de toma de decisiones. Así, el precio final se ve influido por la configuración del propiosistema sanitario, las negociaciones de precio, el sistema de fijación de precios utilizado, la disponibilidad a pagar y los criterios de decisión considerados en la evaluación, tales como la relación coste-efectividad, el impacto presupuestario, los aspectos éticos o el nivel de evidencia requerida9.

Como ilustra un estudio reciente realizado a partir de 120 MMHH en siete países de la UE, el coste promedio de los tratamientososcila entre 73.000 y 142.000 euros anuales por paciente (una diferencia del 49%). También existen importantes diferencias entre países en cuanto al precio máximo y mínimo que alcanzan los MMHH (Figura 3)10.

En definitiva, pese a que la legislación europea asegura que “los pacientes que sufren afecciones poco frecuentes deben poder beneficiarse de la misma calidad de tratamiento que los demás pacientes”12, lo cierto es que existen ciertas inequidades y dificultades en el acceso a los tratamientos huérfanos. Desde otro punto de vista, el hecho de que los pacientes no puedan acceder a tratamientos que existen y cuya inversión en I+D ha sido incentivada públicamente parece no sólo injusto sino también ineficiente13.

LA OPINIÓN DE LOS PACIENTES

Según el último Rare Barometer Survey, el 24% de los pacientes con EERR declaró que el fármaco que necesitaban no ha estado disponible en su país durante los últimos 12 meses, lo que contrasta con el 7% declarado entre la población general (Figura 4)11. Los problemas de acceso son especialmente graves en algunos países como UK, donde el 31% de los pacientes con EERR declara que el tratamiento no está disponible, encomparación con el 3% de la población general.

ESTRATEGIAS DE ACCESO A LOS MEDICAMENTOS HUÉRFANOS

Los MMHH constituyen un foco de atención creciente para los reguladores europeos14, que se valen de una serie de estrategias para tratar de mejorar el acceso a los mismos, entre las que destacan: 1) nuevas formas de autorización excepcional que fomenten el diálogo temprano; 2) una evaluación más basada en el valor, y 3) unos esquemas innovadores de financiación y reembolso (Figura 5)15.

El hecho de que los pacientes no puedan acceder a tratamientos que existen y cuya inversión en I+D ha sido incentivada públicamente parece no sólo injusto sino también ineficiente

AUTORIZACIÓN EXCEPCIONAL Y DIÁLOGO TEMPRANO

Durante los últimos años, los reguladores europeos han tratado de acelerar el acceso a tratamientos con importantes necesidades médicas no cubiertas. Los esfuerzos se han dirigido a proveer de asesoramiento científico a las empresas, anticipar información sobre requerimientos, procedimientos y planes, y alinear periodos de tiempo y otros aspectos. Así, la EMA y sus comités científicos han desarrollado distintas respuestas regulatorias (Figura 6)16 para agilizar el proceso de autorización de fármacos innovadores, acortando los tiempos de los procesos, fomentando el diálogo temprano y la colaboración entre las partes, reduciendo los requerimientos iniciales de evidencia y desarrollando una planificación prospectiva e iterativa.

Dos de los programas de acceso temprano que se implementan cuando la evidencia clínica del fármaco es suficiente son el procedimiento de evaluación acelerada y el programa PRIME. Con el primero, las empresas pueden solicitar a la EMA asesoramiento científico en cualquier momento del desarrollo del fármaco, permitiéndoles obtener información sobre los ensayos y estudios apropiados durante el desarrollo del fármaco. Con este procedimiento, el plazo de revisión de la solicitud de comercialización se reduce de 210 (estándar) a 150 días o menos.

Por su parte, recientemente el programa PRIME (PRIority MEdicines) fue concebido como un plan de apoyo para el desarrollo de fármacos que optimizara el uso de otras herramientas regulatorias y, en última instancia, promoviera un acceso más temprano del paciente a los fármacos innovadores. El programa, que se basa en una mayor interacción y diálogo temprano, ofrece un apoyo anticipado y proactivo a los desarrolladores de fármacos innovadores para optimizar la generación de una evidencia robusta y permitir una evaluación acelerada de sus aplicaciones.

Desde su puesta en marcha en marzo de 2016 hasta la fecha, PRIME ha recibido 177 solicitudes de recomendación, 36 de las cuales han sido aceptadas. Los MMHH suponen una gran parte del foco del programa. Así, en los primeros 12 meses de funcionamiento, 12 de los 20 (un 60%) tratamientos acogidos al PRIME eran MMHH. Actualmente, un 83% de los tratamientos aprobados bajo este programa se dirigen a enfermedades raras17.

Por otra parte, un canal alternativo de acceso, en este caso a fármacos experimentales, son los programas de uso compasivo. La mayoría de países europeos cuenta con este tipo de programas para permitir a los pacientes con enfermedades graves sin alternativas, acceder a fármacos prometedores todavía no autorizados18. Solo entre 2010 y 2013, los estados miembro solicitaron 41 programas de uso compasivo, de los cuales el 41% correspondían a MMHH19. Pese a este tipo de programas, el acceso no está garantizado. De hecho, según datos del Estudio de Necesidades Sociosanitarias de las personas con EERR en España

(Estudio ENSERio), el 6,7% de los pacientes encuestados estaban utilizando medicamentos de uso compasivo, y el 39% de ellos afirmaba tener dificultades para adquirir los fármacos20.

La EMA y sus comités científicos han desarrollado distintas respuestas regulatorias para agilizar el proceso de autorización de fármacos innovadores

EVALUACIÓN BASADA EN EL VALOR

Un creciente número de países contemplan una batería amplia de criterios, más allá de la pura relación coste-efectividad, cuando evalúan el valor de los MMHH. Esto viene motivado por la deseabilidad de contemplar otros aspectos que pueden ser

relevantes para la sociedad, como los valores de justicia distributiva, entre otros. Sin embargo, las decisiones de precio y reembolso de los MMHH continúan siendo en la mayor parte de los casos un proceso multidimensional complejo y opaco donde los criterios considerados a menudo son desconocidos15.

Ante este escenario, el análisis de decisión multi-criterio (ADMC) se presenta como un instrumento con potencial para solucionar las dificultades a las que se enfrentan actualmente las evaluaciones de MMHH21. El ADMC es una herramienta metodológica emergente que permite una evaluación más holística del valor social del fármaco. Su objetivo es avanzar hacia unmarco deliberativo más explícito, estructurado y reproducible que permita además la participación de una variedad de agentes con diferentes intereses y valores, de modo que el proceso de toma de decisiones se dote de una mayor transparencia, consistencia y racionalidad22,23.

Así, se trata de un método que permite complementar la evaluación estándar, incorporando en la toma de decisiones otros aspectos como la gravedad de la enfermedad, la existencia de alternativas terapéuticas eficaces, la calidad de vida autopercibida por los pacientes o la calidad de la evidencia científica sobre el fármaco evaluado. Todo ello, en un marco multidisciplinar que permite el entendimiento exhaustivo de la situación planteada y dar voz a cada tipo de agente, incluyendo los pacientes24. El marco EVIDEM es uno de los enfoques de ADMC más utilizados en el ámbito de las EERR, en tanto que permite combinar la utilización de un conjunto de criterios cuantificables con otros más cualitativos, relativos a aspectos éticos y contextuales25.

El uso del ADMC en la práctica real es creciente, aunque todavía incipiente, entre los decisores y agencias de evaluación. Países como el Reino Unido, Suecia, Dinamarca u Holanda son ejemplos de utilización en la toma de decisiones de cobertura de MMHH en la práctica real26.

EL ANÁLISIS DE DECISIÓN MULTI-CRITERIO (ADMC) EN MMHH EN ESPAÑA

El Servei Català de Salut (CatSalut) realizó en 2015 un ejercicio piloto pionero en nuestro país, con el objetivo de determinar el valor del ADMC en la evaluación de MMHH en Cataluña27. Para ello, comparó los procedimientos estándar de toma de decisiones del Catsalut en cuanto a medicamentos de alta complejidad con los que resultarían de aplicar la metodología del ADMC.

Para ello, un grupo multidiciplinar formado por 16 panelistas ponderó los criterios cuantitativos del marco EVIDEM. Los tres criterios que resultaron más importantes para el grupo fueron la efectividad comparada del fármaco, las necesidades no cubiertas de la enfermedad y la gravedad de la enfermedad. Por el contrario, el criterio que recibió una menor ponderación relativa promedio fue el tamaño de la población afectada.

El trabajo comparó el procedimiento empleado por el CatSalut para evaluar los MMHH con el enfoque de ADMC que propone el marco EVIDEM, observando una elevada similitud entre ambos, especialmente en lo que respecta al modelo principal, de criterios cuantitativos (Tabla 2). Seis de los criterios EVIDEM son habitualmente considerados en las discusiones de toma de decisiones del CatSalut, pero no reportados explícitamente ni de manera estructura en sus informes técnicos.

ESQUEMAS INNOVADORES DE REEMBOLSO

A menudo, las innovaciones farmacéuticas traen consigo nuevos retos de financiación, por lo que los sistemas están optando por introducir mecanismos más ágiles y adaptables. En este sentido, los acuerdos de entrada controlada (Managed Entry Agreements, MEA) están teniendo un papel creciente en la mayor parte de países desarrollados como mecanismos de reembolso que permiten acceder a fármacos sobre los que hay falta de evidencia sobre sus resultados clínicos y/o financieros. Los MEA se clasifican en contratos basados en resultados financieros y contratos basados en el rendimiento o en los resultados clínicos (Figura 7)29.

Países como el Reino Unido, Suecia, Dinamarca u Holanda son ejemplos de utilización de ADMC, en la toma de decisiones de cobertura de MMHH en la práctica real

Entre los MEA basados en resultados financieros destacan los acuerdos precio-volumen (con sus variantes: precio-volumen global, de dosis media diaria, de bonificación de precios, con tope máximo anual de prescripciones), los techos de gasto, los esquemas de acceso de los pacientes (incluyen dispensación gratuita o descuentos durante un periodo establecido de antemano) y los centrados en la utilización (límites de uso, tiempo o coste)32.

Por su parte, los acuerdos basados en resultados clínicos pretenden acotar el riesgo derivado de financiar casos de pacientes que no responden al tratamiento y que no podrían haber sido identificados previamente. Entre ellos se encuentran los acuerdos de garantía de devolución (si el paciente no responde, se suspende el tratamiento y el laboratorio devuelve el dinero), los de garantía de resultados (bajo un esquema «no cure, no pay», si el medicamento no logra curar, aliviar o reducir los síntomas como estaba previsto, el fabricante debe devolver el pago recibido, o parte del mismo) y otros referidos a una cobertura condicional del fármaco hasta que se disponga de mayor evidencia.

Una parte creciente de los MEA están enfocados en los MMHH. En oncología, un tercio de los 164 MEA puestos en marcha entre 2008 y 2015 en distintos países europeos correspondían a MMHH33. La tabla 3 muestra sólo algunos ejemplos aplicados en el ámbito de EERR en distintos países, dando una idea de que se están utilizando todo tipo de acuerdos.

Aunque se están aplicando todo tipo de acuerdos de financiación, los predominantes, también en el ámbito de las EERR, son los basados en resultados financieros. A modo de ejemplo, a continuación, mostramos el caso del Reino Unido, donde sus esquemas de financiación equivalentes a los MEA son los esquemas de acceso a pacientes (Patient Access Schemes, PAS). Los PAS son una de las estrategias más empleadas en UK para favorecer que los pacientes puedan acceder a tratamientos no coste-efectivos. Según se contempla bajo el Pharmaceutical Price Regulation Scheme, el NICE puede acompañar su recomendación de uso por parte del NHS de estos acuerdos. Hasta la fecha se han publicado 175 PAS, de los cuales 71 (el 41%) se dirigían a EERR. De éstas, tres cuartas partes eran acuerdos económicos de descuentos simples, con los que se pretendía proporcionar al NHS descuentos efectivos sobre el precio de tarifa(Figura 8)35. Otro tipo de acuerdos incluían pago por respuesta, acuerdos comerciales, límites en el coste acumulado por paciente, límites en la cantidad utilizada por paciente y medicamentos gratis, ya fuera a nivel de fármaco o de indicación.

En España, y especialmente desde el inicio de la crisis, se han empleado nuevas fórmulas de financiación en algunos fármacosinnovadores de alto coste para reducir el impacto financiero y medir resultados en salud. En el ámbito de las EERR, han destacado los techos de gasto, como forma de acotar la incertidumbre y dar acceso, y los acuerdos de riesgo compartido (ARC). Lamayor parte de ARC han surgido desde el ámbito regional, destacando Cataluña y Andalucía, mientras que a nivel nacional se han empleado sólo de forma marginal, por la complejidad que entraña su formulación40.

En 2017, el Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad anunció la puesta en marcha de un nuevo modelo de financiación de medicamentos de alto impacto económico, que afectaría principalmente a nuevos lanzamientos de alto coste en EERR y oncológicas. El nuevo esquema de pago por resultados fue inaugurado con un medicamento huérfano autorizado en pacientes con atrofia muscular espinal. Según este esquema, si el medicamento resulta efectivo, se mantendrá, y si no, se retirará41. La intención del regulador era poder replicar este esquema, consensuado con las CCAA, los pacientes y la industria, con fármacos que vengan a cubrir una necesidad no cubierta, vayan dirigidos a un grupo reducido de pacientes y representen un coste elevado.

Los MEA, rigurosamente gestionados, pueden contribuir a fijar precios razonables, ajustados a la efectividad clínica de los MMHH

Así pues, los MEA, rigurosamente gestionados, pueden contribuir a fijar precios razonables, ajustados a la efectividad clínica de los MMHH, mejorar su farmacovigilancia y el conocimiento de su efectividad comparada, y reducir la incertidumbre y sus variadas consecuencias en pacientes, industria y financiadores32.

Por su parte, los registros de pacientes son un elemento necesario para que este tipo de acuerdos sean de mayor utilidad. En países como Italia, Holanda, Australia y Canadá, algunos de los acuerdos han estado sujetos a la participación de los pacientes en registros, que no solo permiten el seguimiento de la eficiencia y seguridad del fármaco, sino que también favorecen la generación de evidencia científica de cara a posteriores estudios42.

Por otro lado, cabe señalar que, para favorecer el acceso a los MMHH, algunos países cuentan con fondos específicos de financiación. Por ejemplo, el Reino Unido y Holanda han dotado un fondo nacional para mantener la equidad y evitar niveles inaceptables de riesgo de los proveedores más pequeños. Francia y Australia cuentan también con un presupuesto específico para que los MMHH no tengan que competir con partidas más generales2.

En conclusión, las decisiones de reembolso de MMHH son complejas, ya que se enfrentan al reto de conjugar un acceso oportuno y equitativo a los pacientes con una adecuada incentivación de la innovación empresarial y la sostenibilidad financiera del sistema sanitario. El reto es aumentar la proporción de MMHH disponibles para los pacientes en un tiempo adecuado y al mismo tiempo introducir nuevas estrategias de P&R a nivel nacional que sean coherentes, justas, eficaces y sostenibles.

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