Bick, D.; Ahmed, A.; Deen, D.; Ferlini, A.; Garnier, N.; Kasperaviciute, D.; Leblond, M.; Pichini, A.; Rendon, A.; Satija, A.; et al. Int. J. Neonatal Screen. 2022 Jul 15;8(3):40. https://doi.org/10.3390/ijns8030040
Gloria González Aseguinolaza. Directora de Innovación y Transferencia del CIMA Universidad de Navarra (UNAV). Investigadora del Programa de Terapia Génica y Regulación de la Expresión Génica.
Resumen
Sin duda alguna, los programas de cribado neonatal para la detección precoz de enfermedades, que requieren y para las que es posible una rápida intervención, son claves en las estrategias de salud pública. En gran medida, estos programas han demostrado su eficacia en la prevención de daños asociados a un número importante de desórdenes congénitos, gracias a la implementación de medidas como cambios en la dieta y eliminación de metabolitos tóxicos, entre otros. La importancia de estos programas ha aumentado sustancialmente en los últimos años, debido al creciente número de trastornos para los cuales diferentes organismos han demostrado el beneficio de la detección temprana en el recién nacido. Hoy en día, al menos en los países desarrollados, su aplicación es universal. Sin embargo, aún queda mucho por hacer. Principalmente en países en vías de desarrollo, y en algunos países europeos, incluido el nuestro, conseguir la uniformidad entre los paneles de cribado de las diferentes regiones continúa siendo un reto.
El trabajo publicado por David Bick y colaboradores1 evalúa el uso de la secuenciación de nueva generación (NGS, por sus siglas en inglés de next generation sequencing), o secuenciación masiva, en la detección de enfermedades de origen genético en recién nacidos. Este método, como veremos más adelante, permite analizar de manera relativamente sencilla y con una pequeña cantidad de muestra, multitud de genes implicados en el desarrollo de enfermedades. Además, este método tiene un coste cada vez menor gracias a los importantes avances tecnológicos logrados en los últimos años en materia de secuenciación y capacidad de análisis bioinformático. Si bien existen ventajas obvias para un método que puede examinar todos los genes causantes de enfermedades en un solo ensayo, la implementación de la secuenciación genómica para el cribado neonatal presenta numerosos desafíos que han sido cuidadosamente evaluados en este trabajo. Algunos de ellos son intrínsecos a la detección de enfermedades raras y otros están específicamente relacionados con la técnica. Por otro lado, Bick y colaboradores también evalúan las implicaciones éticas, de comunicación, de gestión de datos, legales y sociales de los programas de detección genómica.
Comentario
En la actualidad, en el cribado neonatal, la mayor parte de las pruebas utilizadas se basan en análisis bioquímicos realizados en una pequeña muestra de sangre obtenida del recién nacido, la comúnmente conocida prueba del talón. En estas pruebas se detectan metabolitos específicos que se producen en el paciente como resultado de la ausencia o malfuncionamiento de una proteína asociados en muchos casos a mutaciones en el gen codificante de dichas proteínas. El número de metabolitos, y por tanto de enfermedades que se analizan, varían dependiendo del país. En nuestro país, encontramos también diferencias muy importantes dependiendo de la región, un aspecto que debería resolverse ya que es fuente de importantes desigualdades en materia de salud.
La primera enfermedad que se introdujo en los programas de cribado neonatal fue la fenilcetonuria y, a principio de los años noventa, con la introducción en los laboratorios de la espectrometría de masas en tándem, se produjo una gran revolución en el campo. Esta técnica permite la cuantificación simultánea de más de 50 metabolitos, y así cribar más de 40 errores congénitos del metabolismo, entre los que encontramos aminoacidopatías, acidurias orgánicas y déficits de la β-oxidación mitocondrial. En este momento, con las posibilidades que ofrecía la técnica, se vio la necesidad de establecer criterios que determinaran qué enfermedades debían introducirse en los programas de cribado. Así en 1968, la Organización Mundial de la Salud publicó los principios de Wilson y Jungner2, cuyo objetivo es ser una garantía para que el objetivo principal de los programas de cribado neonatal se cumpla: «el máximo beneficio con el mínimo coste». Bick y col. evalúan estos principios en el contexto del cribado mediante NGS. Mientras que el cribado mediante análisis bioquímico presenta limitaciones inherentes a la técnica (como la cantidad de muestra disponible, la necesidad de la puesta a punto del ensayo y el aumento del coste) el análisis mediante NGS ofrece posibilidades prácticamente ilimitadas. La escalabilidad de la NGS ofrece una oportunidad sin precedentes para abordar un importante problema de salud mundial: el diagnóstico y la gestión de enfermedades raras.
Actualmente, se están llevando a cabo un gran número de estudios en todo el mundo con el objetivo de determinar si tiene sentido y cómo utilizar la genómica en el cribado neonatal3-9. Existen distintas técnicas que se diferencian principalmente en el número de genes que se analiza y el coste, comenzando por los paneles de genes, que analizan un número limitado de genes; la secuenciación del exoma completo (WES) que analiza las secuencias codificantes; y la secuenciación del genoma completo (WGS), que lo analiza todo. El principal problema de estas técnicas tan poderosas es la interpretación de los datos, y las implicaciones para el individuo y sus familiares. Estas técnicas utilizan secuenciación de lectura corta, es decir, solo permiten determinar fragmentos pequeños del gen. Esta información es posteriormente analizada utilizando programas informáticos diseñados para la correcta interpretación de los datos. Una vez obtenidos los datos del análisis informático, llega la parte más importante del proceso, que es determinar el significado biológico de las variantes encontradas.
Los criterios establecidos por Wilson y Jungner son los siguientes: la condición buscada debe ser un problema de salud importante, se debe conocer la historia natural de la enfermedad, la cual debe tener una etapa sintomática latente o temprana reconocible y una prueba o examen adecuado que debe ser aceptable para la población. Por otro lado, debe haber una política acordada sobre a quién tratar como pacientes y debe existir un tratamiento aceptado para pacientes con enfermedad reconocida. Aunque resulte obvio, dentro de los criterios a cumplir encontramos que debe disponerse de instalaciones para el diagnóstico y el tratamiento. Un criterio adicional, de gran importancia, es que el coste del diagnóstico y el tratamiento debe equilibrarse económicamente en relación con el posible gasto en atención médica en su conjunto. Por último, la determinación de casos debe ser un proceso continuo.
De acuerdo con la práctica actual de detección, un programa de secuenciación de recién nacidos puede elegir genes asociados con trastornos tratables que aparecen en la infancia y donde habrá morbilidad y mortalidad significativas si no se tratan. Este criterio no está reñido con la gravedad (aguda o crónica) de las enfermedades raras en general. Sin embargo, es importante tener en cuenta que el concepto de lo que constituye un problema de salud significativo difiere según las percepciones individuales y familiares, y teniendo en cuenta el gran potencial del análisis genético, debe ser analizado con detenimiento.
Evaluación de los criterios de Wilson y Jungner en el contexto del cribado neonatal aplicando NGS
Aunque la detección mediante secuenciación del genoma puede resolver el problema asociado al coste del cribado neonatal, debido a su abaratamiento progresivo y a la gran cantidad de datos que genera, presenta una limitación importante derivada de entender el significado biológico de las mutaciones. La necesidad de seleccionar cuidadosamente variantes con alta especificidad se ve contrarrestada por el impacto adverso que tendrá en la sensibilidad. Por ejemplo, para los genes asociados con la fibrosis quística (CFTR) y la atrofia muscular espinal (SMN1), donde se conoce una gran fracción de las variantes causales, la NGS presenta alta sensibilidad y por tanto muy pocos falsos positivos. Sin embargo, esta no es la situación para la gran mayoría de enfermedades genéticas, con gran cantidad de variantes inciertas que dan lugar a un número importante de falsos positivos.
También es importante tener en cuenta que, en algunos casos, la utilización de NGS puede permitir la identificación de enfermedades sin tratamiento alguno o con debut tardío. La identificación de enfermedades sin tratamiento es, en muchos casos, importante para los individuos y las familias que necesitan identificar la causa de la enfermedad y ponerle nombre. Es un factor que debe ser tenido muy en cuenta y al que los clínicos se enfrentan de manera recurrente en sus consultas. Por otro lado, hay enfermedades que van a debutar a edad más avanzada pero cuyo conocimiento puede condicionar los hábitos de esa persona y reducir la severidad de la patología. Este podría ser el caso de la enfermedad de Wilson, que podría ser atenuada mediante una dieta baja en Cu o tratamiento con sales de Zn; o la hipercolesterolemia familiar, la cual se beneficiaría de un manejo dietético y tratamiento temprano con estatinas. Sin embargo, las familias tendrían que afrontar el período de espera, un tiempo en el cual se vive con la angustia de lo que va a ocurrir y cuándo. Por otro lado, si bien esto puede ayudar a los padres, no beneficiará directamente la salud del niño y entra en conflicto con la autonomía del niño para decidir si desea conocer sobre las condiciones de inicio en la edad adulta.
Otro problema del cribado neonatal basado en técnicas genéticas es el tiempo necesario para obtener el resultado y poder comunicarlo. En algunos casos, como por ejemplo enfermedades asociadas a deficiencia en enzimas del ciclo de la urea, los recién nacidos pueden sufrir hiperamonemia antes de haber recibido el resultado. Es importante tener este aspecto en cuenta y tratar de agilizar al máximo la realización de los análisis.
En cuanto a los costes, debido a que las pruebas NGS involucran cientos de afecciones, el desarrollo de modelos económicos reviste una gran complejidad. Cuando todas las afecciones se consideran juntas, las pruebas genómicas van a permitir identificar a muchos más bebés con afecciones tratables en comparación con la detección actual. En este sentido, el consorcio Screen4Care5, utilizando y validando diferentes estrategias de análisis genético, tiene el objetivo de demostrar que la escalabilidad del cribado genético neonatal para enfermedades raras reducirá significativamente el costo del cribado por enfermedad y por paciente en comparación con la estrategia actual.
Para construir un programa sostenible de cribado de recién nacidos NGS, se necesita una evaluación continua que valore los resultados de salud, los resultados psicosociales, los costos, la rentabilidad y la implementación. Esto requerirá contacto a largo plazo con las familias que han sido examinadas. Además, será importante generar datos sobre las condiciones que podrían incluirse en la detección en el futuro. Debido a que los datos de secuenciación del genoma completo tienen el potencial de detectar tantos trastornos, la creación del consentimiento correcto y la gobernanza de la investigación son fundamentales.
Esto dará como resultado una mejor comprensión de la historia natural, mejores enfoques de detección y un seguimiento óptimo de los resultados del tratamiento. Otro aspecto importante del análisis genético de recién nacidos es que puede aportar información sobre la susceptibilidad de los progenitores a algunas enfermedades; esto debe ser bien explicado a las familias. Por tanto, la formación del profesional médico y la educación del paciente van a ser factores de extraordinaria importancia para la implementación de estas nuevas técnicas.
Dado el potencial de revisar los datos genómicos en el futuro, por ejemplo, con algoritmos de detección mejorados o a medida que se disponga de nuevos tratamientos, se deben establecer expectativas claras para las familias en el recontacto después del resultado inicial de la detección. Los programas deberán considerar si se necesitará un consentimiento adicional antes de volver a examinar un genoma y a qué edad el bebé, ahora una persona joven, tendría que participar en la decisión de reevaluar su genoma.
Un programa de cribado por NGS debe equilibrar los derechos y necesidades del niño con los de la familia y los organismos gubernamentales. Los padres podrían optar por conocer el trastorno que el niño presenta, pero solo se va a manifestar una vez llegue a la edad adulta. Este es un conocimiento que el niño, cuando llegue a la edad adulta, no querría saber. La complejidad de la información y la incertidumbre sobre los resultados de un NGS para recién nacidos podrían llevar a los padres a optar por no participar en la evaluación actual para recién nacidos.
A pesar del gran potencial y la flexibilidad de las pruebas basadas en secuencias, es poco probable que reemplacen el cribado neonatal actual
A pesar del gran potencial y la flexibilidad de las pruebas basadas en secuencias, es poco probable que reemplacen el cribado neonatal actual. Existen un número importante de enfermedades, como el hipotiroidismo congénito, para las cuales no existe una base molecular identificable. Además, el análisis de metabolitos por espectroscopia de masas tiene una mayor sensibilidad y especificidad para los trastornos actualmente probados que las pruebas genómicas. Sin embargo, ambas técnicas no son excluyentes y proporcionan información valiosa sobre el manejo del paciente que requiere intervención temprana, acciones preventivas o la realización de un seguimiento que permita determinar de la mejor manera el debut de la enfermedad.
REFERENCIAS
1 Bick D, Ahmed A, Deen D, Ferlini A, Garnier N, Kasperaviciute D, et al. Newborn Screening by Genomic Sequencing: Opportunities and Challenges. Int J Neonatal Screen. 2022 Jul 15;8(3):40.
2 Wilson JM, Jungner YG. Principios y metodos del examen colectivo para identificar enfermedades [Principles and practice of mass screening for disease]. Bol Oficina Sanit Panam. 1968 Oct;65(4):281-393.
3 RCIGM Launches Program to Advance Newborn Screening for Treatable Genetic Diseases. Rady Children’s Institute for Genomic Medicine; 2022. Disponible en: https://radygenomics.org/2022/rcigm-launches-program-to-advance-newborn-screening- for-treatable-genetic-diseases/
4 Newborn Genomes Programme. Genomics England. Disponible en: https://www.genomicsengland.co.uk/initiatives/ newborns
5 What Is Screen4Care? Screen4Care. Disponible en: https://screen4care.eu/the-project/screen4care
6 Wallace SE, Bean LJH. Educational Materials — Genetic Testing: Current Approaches. In: Adam MP, Mirzaa GM, Pagon RA, et al., editors. GeneReviews®. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2023. Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/
7 Huang X, Wu D, Zhu L, Wang W, Yang R, Yang J, et al. Application of a next-generation sequencing (NGS) panel in newborn screening efficiently identifies inborn disorders of neonates. Orphanet J Rare Dis. 2022 Feb 21;17(1):66.
8 Remec ZI, Trebusak Podkrajsek K, Repic Lampret B, Kovac J, Groselj U, Tesovnik T, et al. Next-Generation Sequencing in Newborn Screening: A Review of Current State. Front Genet. 2021 May 26;12:662254.
9 Bick D, Jones M, Taylor SL, Taft RJ, Belmont J. Case for genome sequencing in infants and children with rare, undiagnosed or genetic diseases. J Med Genet. 2019 Dec;56(12):783-91.
