Horgan D, Moss B, Boccia S, Genuardi M, Gajewski M, Capurso G, Fenaux P, Gulbis B, Pellegrini M, Mañú Pereira M, M, Gutiérrez Valle V, Gutiérrez Ibarluzea I, Kent A, Cattaneo I, Jagielska B, Belina I, Tumiene B, Ward A, Papaluca M. Time for Change? The Why, What and How of Promoting Innovation to Tackle Rare Diseases – Is It Time to Update the EU’s Orphan Regulation? And if so, What Should be Changed? Biomed Hub 2020;5:1- 11. doi: 10.1159/000509272
MARILÓ EDO SOLSONA
Farmacéutica especialista. Servicio de Farmacia. Hospital Arnau de Vilanova de Valencia
JOSÉ LUIS POVEDA ANDRÉS
Jefe de Servicio de Farmacia. Hospital Universitario y Politécnico La Fe de Valencia
RESUMEN
Introducción
El Reglamento (CE) nº141/2000 del Parlamento Europeo y del Consejo de la Unión Europea, de 16 de diciembre de 1999, sobre medicamentos huérfanos (MMHH) establece que los pacientes que padecen enfermedades raras (EERR) deben tener derecho a la misma calidad de tratamientos que otros pacientes, siendo necesario por tanto, estimular la investigación, el desarrollo y la comercialización de medicamentos adecuados por parte de la industria farmacéutica. Para ello se marca como objetivo proporcionar incentivos para el desarrollo de los medicamentos con designación huérfana tras establecer mecanismos que garanticen la identificación fácil e inequívoca de esta designación. El incentivo principal de esta regulación es la concesión de 10 años (+2 años para medicamentos pediátricos huérfanos) de exclusividad de comercialización y una serie de disposiciones financieras y científicas otorgadas a través de la EMA para apoyar el desarrollo de medicamentos y la solicitud de autorización de comercialización.
Casi dos décadas después se ha demostrado el éxito del Reglamento. La inversión tanto pública como privada ha dado como resultado la aprobación de más de 150 MMHH, en comparación con solo 8 terapias para EERR disponibles antes de la adopción de la regulación. Sin embargo, estas historias de éxito no deberían dar lugar a ilusiones de que el proceso ha sido o se está volviendo fácil. Los éxitos en el desarrollo de innovaciones para las EERR son difíciles de conseguir, precisamente porque a pesar de la aparente alta necesidad médica insatisfecha, existe un conocimiento científico limitado, lo que dificulta la justificación del riesgo de desarrollo y la inversión para desarrollar nuevos tratamientos. Se estima que solo el 5% de las EERR tienen actualmente una opción de tratamiento, lo que deja sin cubrir muchas áreas entre las que destacan los cánceres pediátricos u otras enfermedades ultra-raras.
La exclusividad de mercado, una de las características centrales del Reglamento, tal vez es el punto más controvertido. Aunque se sigue considerando necesaria para impulsar la inversión en I+D en muchas áreas, también se aprecia un uso inadecuado cuando se concatenan periodos de exclusividad de un mismo medicamento en diferentes indicaciones, no quedando claro si el periodo adicional de exclusividad otorgado es necesario para recuperar los costes adicionales de I+D. Además, el Reglamento también incluye un mecanismo para reducir este periodo de exclusividad si se considera que el producto ha alcanzado rentabilidad, sin embargo, las condiciones en las que la exclusividad de mercado puede reducirse a seis años son difíciles de aplicar y rara vez se utilizan.
La revisión del funcionamiento del Reglamento coincide con un periodo de preocupación y escrutinio más intenso sobre contener el aumento del gasto para garantizar la sostenibilidad de los sistemas de salud, con un enfoque particular en la innovación costosa que a menudo se desarrolla dentro de las condiciones huérfanas. Si bien las cuestiones económicas tienen relevancia en el acceso a los MMHH, este acceso está condicionado por acuerdos nacionales de reembolso y la incertidumbre con respecto a la demostración de valor, cuestiones que no se relacionan directamente con la regulación de MMHH.
Propuestas de los autores para mejorar el Reglamento
- La limitación de incentivos ralentizaría el desarrollo de nuevos tratamientos. Hay muchas áreas sin apenas actividad en I+D que necesitan incentivos de manera crítica, por lo tanto, debería evaluarse si los incentivos son lo suficientemente robustos y si se requiere priorización en algunas áreas menos desarrolladas.
- Cuando un medicamento designado como huérfano se presenta finalmente para una autorización de comercialización, debe demostrar que sigue cumpliendo tanto los criterios para la designación huérfana como su beneficio clínico en comparación con otras opciones de tratamiento disponibles en ese momento. No es raro que los medicamentos que inicialmente fueron designados como huérfanos pierdan su designación en este punto, a pesar de completar los largos procesos y procedimientos de investigación, desarrollo y autorización. La EMA es muy estricta en este sentido y tal vez se podrían aplicar excepciones en el caso de enfermedades específicas y aligerar las cargas administrativas (por ejemplo, la obligación de los patrocinadores de presentar un informe anual a la EMA para mantener la designación huérfana).
- Las terapias génicas/celulares, la genómica y los biomarcadores abren nuevas oportunidades para muchas EERR, pero también incertidumbres. Aparece la necesidad de discusiones y diálogo entre medicamentos personalizados y huérfanos que requerirá enfoques regulatorios, hasta ahora no contemplados en el Reglamento.
- Para facilitar el progreso en el conocimiento de las EERR y aliviar el obstáculo en el desarrollo clínico de MMHH, debe contemplarse una cooperación de carácter global, desde la designación hasta el mercado, entre todos los agentes implicados. Es el momento de desarrollar nuevas reglas de juego y nuevos estándares.
- La llegada de los biosimilares tras la expiración de patentes, junto a los MMHH originales, proporciona un equilibrio entre el apoyo a la innovación en productos biológicos y la protección de la sostenibilidad económica de los sistemas de salud. Sin embargo, para garantizar la innovación en este campo se requiere un ajuste fino de la regulación que permita: 1) la facilitación del uso de biosimilares en las indicaciones terapéuticas aprobadas, no alentándose su uso fuera de éstas salvo por razones terapéuticas y no económicas y 2) que los estándares para la aprobación regulatoria (la extrapolación de indicaciones, la vigilancia posterior a la comercialización y los planes de gestión de riesgos) sean los mismos tanto para los productos biológicos de referencia como para los biosimilares.
Las terapias celulares, la genómica y los biomarcadores abren nuevas oportunidades para muchas EERR, pero también incertidumbres
Comentario
El 11 de agosto de 2020, la Comisión Europea publicó su evaluación del Reglamento de la UE sobre MMHH. Para realizar este trabajo la Comisión Europea solicitó un estudio independiente a la consultora Technopolis sobre la información recogida en varias consultas públicas llevadas a cabo en conferencias, talleres y en línea entre 2016 y 2019.
Varios han sido los artículos publicados de forma coetánea al informe de la Comisión Europea (entre ellos del de Horgan y col.) y a pesar de los animados debates generados, parece haber un consenso cada vez mayor de la necesidad de una reforma del Reglamento.
En nuestra opinión es incuestionable que esta regulación ha cumplido con su principal objetivo: aumentar el número de tratamientos disponibles para las EERR. Sin embargo, las expectativas se han desarrollado aún más. En algunas áreas se observa una acumulación de medicamentos, mientras que en otras la I+D está totalmente ausente, dejando grandes necesidades insatisfechas. El Reglamento actual no cuenta con herramientas para impulsar el desarrollo en áreas terapéuticas específicas. Las tendencias científicas, las fuerzas del mercado y las expectativas con respecto a los ingresos continúan ejerciendo una fuerte influencia en las decisiones de inversión.
Si bien el Reglamento tenía objetivos adecuados en términos de abordar las deficiencias del mercado, los instrumentos elegidos han tenido algunos efectos no deseados y han creado ineficiencias que se deberían corregir. Por ejemplo, la duplicación de indicaciones para un mismo MMHH o la designación huérfana de fórmulas magistrales ya disponibles permite disfrutar a estos medicamentos de periodos de exclusividad que no están muy justificados. Parece claro que debería considerarse la posibilidad de que el Reglamento proporcione incentivos diferenciados según el tipo de solicitud de autorización y del nivel de inversión en I+D.
Además, algunos avances científicos como la medicina personalizada y el uso de biomarcadores podrían desafiar los conceptos establecidos que se utilizan en la regulación. Actualmente, la definición legal de EERR utilizada, está directamente relacionada con el concepto de prevalencia de la enfermedad y tal vez es el momento de plantearse si el criterio de prevalencia vigente sigue siendo adecuado o requiere modificaciones que garanticen que el Reglamento se adapte a los nuevos avances científicos.
Finalmente, la problemática de la falta de disponibilidad y acceso desigual de MMHH generan tensiones y exigen respuestas. Sin embargo, el Reglamento solo puede abordar estas cuestiones hasta cierto punto, porque dependen en gran medida de factores externos. Bajo nuestro punto de vista, este instrumento regulador no puede tener éxito en el abordaje del acceso como una medida aislada. Aunque se trata de un facilitador, sus objetivos deben estar alineados con otras medidas y políticas para crear un ecosistema sin fisuras desde la I+D hasta el marketing. Anticiparse a la innovación para poder planificar mejor mediante estrategias de Horizon Scanning o favorecer la colaboración europea tanto en I+D como en la negociación de precios, son dos de las medidas que consideramos que ayudarían a mejorar el acceso. Respecto a la primera, el grupo OrPhar-SEFH de la Sociedad Española de Farmacia Hospitalaria ha publicado ya dos informes Horizon Scanning dirigidos a los decisores y profesionales sanitarios del SNS con el objetivo de recopilar toda la innovación en EERR que próximamente podría ser introducida en España para que puedan anticiparse con tiempo suficiente y planificar adecuadamente los recursos necesarios.
Por otra parte, la colaboración estrecha entre los Estados miembros para generar evidencia sobre MMHH tras su aprobación, nos permitiría conocer el valor real de los tratamientos en los pacientes y ajustar los precios en consecuencia. Además, la negociación conjunta de precios reduciría la fragmentación del mercado europeo favoreciendo la equidad. Algunas iniciativas como “BeNeLuxA” o la Declaración de La Valeta muestran que puede ser el camino.
Conclusiones
El Reglamento ha sido y sigue siendo valioso, pero merece algunas consideraciones para aprovechar plenamente su potencial. Sin duda alguna, las mejoras deben centrarse en el objetivo inicial del mismo: promover el desarrollo de terapias para EERR.
El marco de incentivos para los MMHH debe mejorarse y dirigirse a promover una mayor innovación, especialmente en áreas que hasta ahora no han recibido incentivos adecuados. Existen innegables tensiones sobre cuestiones económicas entre la industria farmacéutica y las partes interesadas públicas que se beneficiarían del diálogo y comprensión mutua. Es necesario avanzar en la definición de criterios para la elección de incentivos, establecer métricas para definir el valor y los resultados de los MMHH y mejorar la burocracia y las inconsistencias persistentes en los procedimientos.
Es necesario avanzar en la definición de criterios para la elección de incentivos, establecer métricas para definir el valor y los resultados de los mmhh y mejorar la burocracia y las inconsistencias persistentes en los procedimientos
Pero la discusión de los cambios no debería intentar resolver cuestiones más amplias sobre la financiación global de los sistemas sanitarios. La problemática del acceso requiere una solución urgente y deberá ir acompañada de otras medidas adicionales a la modificación de la regulación de MMHH como el empleo de herramientas que favorezcan la planificación y optimización de los recursos o la colaboración estrecha entre los Estados miembros europeos tanto en estrategias de generación de evidencia como de negociación de precios. Así pues, la reapertura del Reglamento parece oportuna y necesaria, pero no está exenta de riesgos. Si el debate no se gestiona con cuidado podría tener consecuencias no deseadas al desalentar en lugar de fomentar la innovación. Será responsabilidad de la Comisión Europea proporcionar un marco constructivo para dirigir este debate.
