Enrique Galán Gómez
Experto en Genética Clínica y EERR. Jefe del Servicio de Pediatría del Hospital Materno
Infantil de Badajoz y catedrático de Pediatría de la Universidad de Extremadura
Recientemente se ha aprobado Lamzede en España, el primer tratamiento para los pacientes que sufren Alfa Manosidosis. ¿Qué representa este hito para los pacientes y la comunidad médica?
EG: Es muy importante que un medicamento huérfano destinado a tratar una enfermedad ultrarara como es la Alfa Manosidosis, obtenga reembolso por el Ministerio de Sanidad. El medicamento podía estar disponible por medicación extranjera, pero esta aprobación ayuda a que los médicos puedan tener una mayor facilidad para su acceso y prescripción y, por lo tanto, más beneficios para los pacientes. Al fin y al cabo, es la opción terapéutica más útil en la actualidad para estos pacientes. Es fundamental tener tratamientos aprobados por la EMA, pero más aún el hecho de poder disponer de ellos para tratar a los pacientes.
Siendo una enfermedad ultrarara, ¿cuántos pacientes se estima que puede haber en España?
EG: Es difícil decirlo. Si nosotros nos guiamos por la prevalencia que tiene esta enfermedad, quizás haya en España 90 pacientes, pero en la práctica y diagnosticados hay muchos menos, pero esto se debe a que un gran número de pacientes afectados por esta enfermedad aún no tiene diagnóstico. En España hay menos de diez pacientes diagnosticados en este momento, aunque algunos pacientes están actualmente en vía de diagnóstico.
El problema que tenemos con esta enfermedad es que hay muchos pacientes sin diagnosticar y, por eso, hay que concienciar al personal sanitario, especialmente médico, que es fundamental el diagnóstico temprano, por lo que a la menor sospecha diagnóstica de los pacientes hay que realizar las pruebas oportunas para que puedan ser tratados precozmente.
¿Existe un posible infradiagnóstico de la patología? En caso afirmativo, ¿cómo cree que se podría mejorar dicho infradiagnóstico?
EG: Como todas las enfermedades ultrararas, el diagnóstico es complejo. Esta enfermedad tiene la particularidad de que cursa con una serie de signos y síntomas que son comunes a otras enfermedades, y pueden generar confusión, pero si los unimos a otra serie de signos y síntomas que van apareciendo a medida que evoluciona la enfermedad, el diagnóstico será menos complejo.
Respecto a la forma de diagnosticarlos, en primer lugar, el diagnóstico tiene que ser precoz porque cuanto antes se trate al paciente, tendremos un mayor beneficio y, por tanto, hay que tener una guía de signos y síntomas precoces de sospecha diagnóstica, para que tanto el pediatra de atención primaria, el pediatra hospitalario, el médico de familia, los otorrinolaringólogos, los neurólogos infantiles, que también evalúan la discapacidad, tengan una alta sospecha diagnóstica.
La alfa manosidosis es heterogénea. Estos pacientes suelen tener signos clínicos como rasgos toscos, macrocefalia, hipoacusia y otra serie de síntomas tan comunes como hernias. Es fundamental que tengamos la sospecha diagnóstica para tratarlos precozmente.
La enfermedad presenta diversos fenotipos clínicos. ¿Qué señales de sospecha deben hacer pensar a los clínicos que pueden estar frente un caso de Alfa Manosidosis? ¿Qué especialistas son clave a la hora de detectar y derivar a estos pacientes?
EG: Los especialistas deben ser el pediatra, el pediatra de atención primaria, el médico de genética clínica, el neurólogo infantil, todos aquellos médicos que valoren la discapacidad y, por supuesto, el otorrinolaringólogo por el problema de la hipoacusia. En muchas ocasiones, la hipoacusia es un signo que debemos tener en la cabeza cuando tenemos una hipoacusia de causa no clara. Por eso, el otorrinolaringólogo es fundamental.
Respecto a la sospecha clínica, si un paciente tiene unos rasgos faciales toscos podemos pensar, por su frecuencia y por su parecido, en las mucopolisacaridosis. Los rasgos que tienen en común con la alfa manosidosis son rasgos toscos, macrocefalia, dientes separados, lengua grande, etc. Estos niños suelen tener retraso del lenguaje, retraso global en el desarrollo, hipoacusia, pero también hay síntomas más comunes y menos específicos como las infecciones recurrentes. Otros síntomas menos recurrentes, pero más evolucionados son la afectación cardiaca, la alteración neurológica, anomalías esqueléticas y la afectación pulmonar.
La confirmación diagnóstica puede ser diferente y los médicos que más van a realizar el diagnóstico o el seguimiento son, sobre todo, médicos de genética clínica, médicos que evalúan trastornos metabólicos, como pueden ser los médicos internistas en adultos o médicos pediatras, médicos dedicados al metabolismo y genetistas clínicos.
Normalmente el médico de genética clínica, el médico de neurología pediátrica y el médico de medicina interna dedicado a las enfermedades raras van a ser los médicos que van a coordinar el seguimiento.
Estos pacientes tienen que ser evaluados en una consulta multidisciplinar en la que participe neurología, médicos de medicina interna, oftalmólogos, otorrinos e inmunólogos. En algunas ocasiones, dependiendo de la sintomatología que presenten estos pacientes, van a participar también cardiólogos. Eso sí, la coordinación tiene que ser seguida por los médicos que trabajan con EERR, genetistas clínicos en pediatría y neurología infantil, en la edad pediátrica, y luego en la edad adulta, el médico de medicina interna que se dedica a patologías poco frecuentes.
Es muy importante la sospecha clínica para poder realizar un diagnóstico precoz del paciente
¿Cómo suele ser el diagnóstico de estos pacientes? ¿Qué importancia tiene el diagnóstico precoz y cuándo se debe plantear el tratamiento?
EG: Lo fundamental es el diagnóstico precoz porque cuanto antes se realice el diagnóstico, antes se podrá tratar. Para llevar a cabo un diagnóstico, lo primero que llevamos a cabo es la sospecha clínica y, lo segundo, los estudios de laboratorio.
El primer paso es una sospecha diagnóstica por aumento de oligosacáridos en orina y, una vez que tengamos la sospecha diagnóstica de oligosacáridos en orina, hacer la confirmación del estudio enzimático tanto en fibroblastos de piel como en leucocitos en sangre, determinando la actividad enzimática de la Alfa Manosidasa. Posteriormente se debe hacer la confirmación molecular mediante un estudio genético del gen responsable de la enfermedad, en el caso que tengamos la sospecha diagnóstica bien definida. Si no está bien orientada, el estudio molecular puede realizarse con un exoma dirigido a un panel de genes que tenga relación con estas enfermedades.
La confirmación molecular da lugar al diagnóstico definitivo porque es una enfermedad que tiene un patrón hereditario autosómico recesivo y es fundamental ver las variantes patogénicas, antiguamente llamadas mutaciones, de este gen que da lugar a la enfermedad. Posteriormente se deberá estudiar a los padres para ver si son heterocigotos y portan una de estas mutaciones o variantes patogénicas. Es importante realizar el estudio genético para confirmar si los padres o alguno de los proge- nitores son heterocigotos portadores e informarles de que si tienen un hijo con otra pareja que también sea portadora, hay un 25% de probabilidad de que el niño sea portador de esas dos variantes pato- génicas y por tanto desarrollará la enfermedad.
¿Cómo debe hacerse el seguimiento de estos pacientes? ¿Hay aspectos para tener en cuenta que tengan una mayor relevancia?
EG: Se debe realizar una valoración clínica completa del paciente, incluyendo su calidad de vida. Para ello, realizamos tests para valorar la movilidad del paciente, es decir, para evaluar la marcha (en estos test se les pide que caminen 6 minutos o que estén subiendo escaleras durante 3 minutos). Posteriormente, hacemos una valoración clínica de los diferentes aspectos que el paciente tiene alterados, sobre todo, una valoración neurológica, ver su audición, su vista, sus vísceras abdominales mediante una ecografía abdominal por si han aumentado de tamaño, y se hace también una valoración psicométrica para ver su nivel cognitivo. Final- mente, se comprueba cómo están los oligosacáridos en orina, para comprobar si con el tratamiento enzimático han disminuido y así la ruta metabólica puede funcionar adecuadamente y no se acumulan estos productos de depósito, que son los que dan lugar a la alteración de la enfermedad en el paciente.
¿Qué se puede esperar en un paciente que comienza la terapia de reemplazo enzimático en la edad pediátrica? ¿Cuándo se empieza el tratamiento en la edad adulta?
EG: Lo ideal sería un tratamiento precoz en edad pediátrica lo antes posible. Evidentemente, en un adulto también es importante que sea lo antes posible. Lo que más nos interesa es hacer un diagnóstico precoz para tratarlo precozmente porque si un paciente adquiere una discapacidad, luego recuperarla es casi imposible.
¿Qué podemos esperar? Mejoras en su calidad de vida, mejoras en su inmunidad, mejoras en la determinación de oligosacáridos que disminuyen y mejoran en todos los test de la marcha. Es decir, una mejoría general del paciente en todas sus áreas. No hay otro tratamiento y, por ese motivo hay que revisar su nivel cognitivo y su nivel auditivo porque si tratamos precozmente al paciente, su capacidad de audición puede que no se altere tanto. Gracias al tratamiento mejorarán todas las funciones vitales o al menos, conseguiremos que se paralicen y no empeoren (Velmansa alfa está indicado para el tratamiento de las manifestaciones no neurológicas en pacientes con formas leves a moderadas de la alfa manosidosis).
En los casos de alfa manosidosis, la confirmación molecular es el diagnóstico definitivo
Con la experiencia adquirida tras varios pacientes tratados durante varios años, ¿qué futuro se prevé para esta enfermedad?
EG: Con el tratamiento esperamos que los pacientes tengan una mejoría en todas sus funciones vitales: a nivel esquelético, a nivel de la marcha, a nivel de inmunidad, a nivel auditivo, etc.
Al no llevar muchos años con estos pacientes, no tenemos tanta experiencia como para prever qué pasará en un futuro. En España, cuando empezamos hace un año, había solo siete pacientes en tratamiento. Por lo tanto, nosotros esperamos que tengan una mejoría en todas sus funciones vitales y, aunque no sabemos a ciencia exacta dónde vamos a llegar, debido a la falta de experiencia suficiente para prever el futuro, la esperanza es que estos pacientes estén mucho mejor en todas sus áreas.
