María Vieito Villar
Oncóloga e investigadora clínica en la Unidad de Investigación de Terapia Molecular del Cáncer-CaixaResearch, en el Hospital Vall d’Hebron de Barcelona
El abordaje del tumor agnóstico representa un cambio de paradigma en el tratamiento del cáncer. ¿Podría usted explicar en qué consiste este nuevo enfoque y cuáles son sus principales ventajas e implicaciones clínicas en el ámbito actual de la oncología?
MV: Los oncólogos estamos muy acostumbrados a subespecializarnos en un tipo de tumor concreto, basándonos en criterios anatómicos, hay especialistas en cáncer de pulmón, especialistas en cáncer de mama, en tumores digestivos, etc. Sin embargo, los tumores no funcionan así; existen tumores que tienen orígenes anatómicos muy diferentes y presentaciones distintas, pero que comparten características a nivel molecular. Hemos visto que los pacientes con tumores que se parecen a nivel molecular se pueden beneficiar de realizar tratamientos similares. Y eso es lo que llamamos una terapia tumor agnóstica. Es una terapia que se basa no en el origen anatómico del tumor sino en alguna característica molecular, como, por ejemplo, una alteración molecular. Esto lo tendríamos que enmarcar en un concepto más amplio, como es el concepto de medicina personalizada.
La medicina personalizada consiste en intentar adaptar el tratamiento a cada paciente. Una de las aplicaciones que tiene la medicina personalizada es la terapia tumoral agnóstica, una terapia que tiene en cuenta las alteraciones moleculares del paciente. Este tipo de terapia supone un beneficio muy importante a la hora del desarrollo de fármacos, porque estamos muy acostumbrados a que para poder aprobar un fármaco es necesario realizar un ensayo clínico en cáncer de pulmón, un ensayo clínico en cáncer de mama, un ensayo clínico en tumores digestivos y ginecológicos, etc. Las terapias tumor agnósticas, a veces, están llegando a ser aprobadas en base a grandes estudios en los cuales se incluyen pacientes con distintos tipos de tumores y eso facilita mucho la aprobación de los fármacos, porque evita la necesidad de realizar estudios específicos en cada subtipo tumoral y permite que las terapias puedan llegar antes a los pacientes, beneficiando especialmente a los que tienen un tumor raro porque a veces sería imposible realizar un ensayo clínico con un número suficiente de pacientes como para poder demostrar estadísticamente la eficacia de un fármaco, cuando estamos hablando de alteraciones moleculares que se pueden producir en menos del 1 % de la población. Estamos hablando de que, hoy en día, tenemos más de 200 subtipos tumorales, encontrar pacientes de cada uno de esos subtipos tumorales, para demostrar la eficacia de un tratamiento, sería imposible y, sin embargo, los enfoques tumor agnósticos nos han permitido llevar avances terapéuticos a subgrupos moleculares muy raros, independientemente del tumor de origen.
Considerando que las terapias tumor agnósticas se basan en las características genéticas y moleculares del tumor, independientemente de su ubicación o histología, ¿cómo puede este enfoque revolucionar el tratamiento del cáncer en el futuro?
MV: Es muy importante saber que de todos los genes que tenemos, que son alrededor de unos 5.000, existen al menos entre 500 y 800 que pueden estar implicados en el cáncer. Desgraciadamente, de ellos, hoy en día, tenemos terapias dirigidas para menos de una cincuentena de alteraciones moleculares; es obvio que nos queda mucho para avanzar. A todas estas alteraciones moleculares que dirigen el crecimiento de los tumores les llamamos drivers. Es muy importante que el paradigma de la medicina personalizada y de las terapias tumor agnósticas se generalice a drivers cada vez más alejados de los que hemos podido atacar hasta ahora.
El porcentaje de pacientes que se pueden beneficiar de una terapia personalizada varía muchísimo. Por ejemplo, en el cáncer de pulmón, particularmente los adenocarcinomas de pulmón, el porcentaje de pacientes que pueden optar a una medicina personalizada en base a los estudios moleculares, es muy alto. Hay otros tumores, incluidos tumores frecuentes como pueden ser el cáncer de páncreas y el cáncer de próstata, en el que el porcentaje de pacientes que pueden optar a un tratamiento personalizado es mucho más bajo. No porque no conozcamos sus drivers, sino porque estos drivers, hoy en día, no tienen ningún tratamiento farmacológico validado. Es decir, es muy importante centrarnos en ir descubriendo tratamientos que puedan ir dando cobertura a cada vez a más alteraciones moleculares.
Dado que las fusiones NTRK son poco frecuentes, pero se encuentran en una amplia variedad de tumores, y la vía TRK juega un papel crucial en la enfermedad, ¿de qué manera las terapias dirigidas con inhibidores de TRK, pueden ser una opción de tratamiento viable para pacientes con tumores NTRK+, independientemente del tipo de tumor o la ubicación de este?
MV: Para aquellos tumores en los que el diagnóstico nos hace pensar que tendrán una fusión de NTRK, el futuro está claro; estos pacientes, una vez diagnosticados, se analizarán molecularmente y se tratarán con inhibidores de TRK y esto supondrá un aumento de su supervivencia, incluso podremos multiplicar varias veces la supervivencia de los pacientes. Esto es algo que ha cambiado radicalmente el pronóstico de tumores, como puede ser los fibrosarcomas y los tumores cerebrales de alto grado pediátricos, con lo cual ha sido un avance importantísimo.
Es muy importante seguir avanzando y aumentar la probabilidad de encontrar alguna alteración molecular que podamos atacar para hacer que se generalicen las técnicas de diagnóstico molecular que nos permitirán detectar poblaciones raras
Para otros tumores, donde la prevalencia de las alteraciones de NTRK es mucho más rara, creo que es muy importante que se generalicen las pruebas de diagnóstico molecular porque es la única manera de detectarlos. Es verdad que la probabilidad de detectar una alteración de NTRK en cáncer de pulmón o en cáncer de mama, por ejemplo, sería alrededor de un 0,1 % o menor en muchos tumores sólidos. Pero los pacientes con alteración de NTRK se benefician independientemente del diagnóstico, con un aumento de varias veces lo que vivirían si no recibirían estos fármacos.
¿Dónde los vamos a poder detectar? Pues en tumores en los cuales no solo se pueden dar fusiones de NTRK, sino que hay una probabilidad de detectar algún tipo de alteraciones moleculares driver en NTRK que podamos atacar. Esto justifica pagar lo que cuesta hacer un estudio molecular.
En el cáncer de pulmón, esto está pasando; le pregunta es: ¿justifica económicamente la probabilidad de encontrar una fusión de NTRK, hacer un análisis molecular a todos los pacientes que se diagnostican con un adenocarcinoma de pulmón en España? Pues no, pero como en el mismo panel de genes, en el que analizaremos otras alteraciones moleculares mucho más frecuentes y que es importante analizar como EFGR, ALK, ROS, ReT… ya va incluido en el NTRK y detectamos estas fusiones por el mismo precio, favorecemos que los pacientes se beneficien del tratamiento. En estos casos pacientes con cáncer de pulmón que tienen una fusión de NTRK se están detectando y en muchos casos se están pudiendo beneficiar de los inhibidores de TRK, mientras que los pacientes que tienen una probabilidad similar pero que tienen un tumor en los cuales no se suele realizar un estudio molecular, no pueden ser detectados y no pueden optar a este tipo de tratamientos. Por eso es tan importante seguir avanzando, seguir aumentando la probabilidad de encontrar alguna alteración molecular que podamos atacar, porque eso va a hacer que se generalicen las técnicas de diagnóstico molecular y que podamos detectar poblaciones raras.
El desarrollo de nuevos tratamientos para tumores raros presenta un desafío importante: la baja frecuencia de estos tipos de cáncer dificulta la realización de ensayos clínicos con un tamaño de muestra suficiente. En este contexto, ¿qué ventajas pueden presentar los diseños innovadores de ensayos clínicos, por ejemplo, los tipo basket, para la investigación de nuevos tratamientos en tumores raros?
MV: Los ensayos tipo basket son muy beneficiosos para los tumores raros porque, por definición, en este tipo de ensayo lo que importa es la alteración molecular. Por eso se llama basket, cestas, porque es una cesta donde tú vas metiendo distintos subtipos tumorales que lo que tienen en común es la misma alteración molecular y el mismo tratamiento. Para un paciente que tiene un tumor raro, es mucho más difícil poner en marcha un ensayo clínico específico porque es muy difícil encontrar un número de pacientes suficiente, y también es difícil encontrar financiación. Poder participar en un ensayo clínico que está dirigido para cualquier tipo tumoral resulta mucho más fácil, y, además, sabemos que, en algunos subtipos tumorales raros, la frecuencia de alteraciones moleculares que podemos atacar es mucho más habitual que en los tumores más frecuentes, por lo que en algunos casos puede ser incluso una ventaja tener un tumor raro, porque sabemos que ese tumor raro se caracteriza porque en muchas ocasiones tiene una alteración molecular en concreto. Esto, por ejemplo, ha pasado con el tumor secretor de las glándulas salivales; este tumor era un tumor huérfano hasta que se descubrió que prácticamente en el 100 % de los casos presenta alteraciones de NTRK. Hoy en día, eso ha permitido que los pacientes se incluyan en ensayos clínicos tipo basket basados en esta alteración y que su tratamiento haya cambiado radicalmente, al poder optar a inhibidores de TRK. Esto también está pasando en los gliomas de bajo grado de la edad pediátrica, que con mucha frecuencia presentan fusiones del gen BRAF; ya hay un ensayo clínico con un inhibidor específico donde se han priorizado esos pacientes que tenían un tumor raro para realizar una estrategia de medicina personalizada que va a evitar que estos pacientes tengan que recibir quimioterapia en el futuro.
La baja frecuencia de este tipo de tumores dificulta las comparaciones directas con un tratamiento de referencia en ensayos clínicos, ¿considera usted que el uso de comparaciones intrapaciente en el análisis de moléculas con indicación tumor agnóstico en tumores raros es una alternativa válida?
MV: Una comparación intrapaciente significa que vamos a comparar el beneficio obtenido por el tratamiento experimental (el tratamiento personalizado) con el tratamiento que el paciente ha recibido inmediatamente antes. Muchos pacientes con tumores raros reciben tratamientos de quimioterapia hasta que se hacen los estudios moleculares y se ve que tienen una alteración molecular. Estamos acostumbrados a que con la quimioterapia el beneficio más importante lo recibimos la primera vez que se administra al paciente quimioterapia porque el tumor tarda un tiempo en desarrollar resistencias. Por lo general, el beneficio mayor lo encontraremos en el primer tratamiento que recibe el paciente, en el segundo, encontraremos un beneficio menor y el tercero, aún más pequeño. En la comparación intrapaciente se comparar la progresión con el tratamiento experimental que el paciente recibe frente a la progresión de una, dos o tres líneas de quimioterapia previa. Lo normal, si el tratamiento experimental no fuera un tratamiento bueno, sería que el tratamiento experimental funcionara peor, porque los tumores, según van avanzando son más agresivos. Lo que vemos con los inhibidores de TRK, y con otros fármacos aprobados según estudios intraindividuales de este tipo, es que comparamos la duración del tratamiento con un inhibidor de TRK con la de este inmediatamente anterior, la duración del tratamiento con un inhibidor de TRK puede ser de años.
De hecho, la mediana de tiempo en que los pacientes permanecen en tratamiento con un inhibidor de TRK suele ser alrededor de un año, incluso más si el tratamiento reduce la enfermedad. Si el paciente alcanza lo que nosotros llamamos una respuesta parcial o completa, los pacientes permanecerán en tratamiento durante varios años, mientras que si miramos atrás y vemos qué es lo que ha conseguido la quimioterapia, muchas veces la quimioterapia ha conseguido frenar la enfermedad, tres meses, seis meses, nueve meses como mucho. Por ello, podemos demostrar que el tratamiento experimental ha conseguido varias veces más de lo que ha conseguido la quimioterapia que el paciente había recibido anteriormente, cuando lo normal hubiera sido todo lo contrario, que conforme va pasando el tiempo y los tumores se van volviendo más agresivos, los tratamientos que nosotros administramos consiguen frenar la enfermedad mucho menos.
Para mí es una manera de demostrar la eficacia del tratamiento experimental. No sería ético, sabiendo que los tratamientos actuales dejan mucho que desear, si hacemos lo que se hacía antes, que sería un ensayo aleatorizado en el que la mitad de los pacientes recibirían el tratamiento estándar y la otra mitad el experimental, pues eso pondría a la de los pacientes un tratamiento que no es el óptimo para su enfermedad.
Se ha producido un rápido crecimiento del desarrollo de fármacos con enfoque tumor agnóstico en el tratamiento del cáncer, con un número creciente de indicaciones aprobadas y compañías farmacéuticas involucradas, ¿cuáles son los principales desafíos y oportunidades que se presentan para la implementación exitosa de este tipo de terapias en el Sistema Nacional de Salud?
MV: Uno ya lo he mencionado, el sistema sanitario nos pone bastantes limitaciones a los oncólogos médicos al pedir un test molecular para detectar las alteraciones moleculares; podemos incluso llegar a la situación de tener fármacos aprobados, pero no poder detectar si nuestros pacientes se benefician de esos fármacos. Por ejemplo, si yo sé que hay un porcentaje de pacientes con cáncer de mama que pueden tener alteraciones de NTRK, pero mi hospital no me permite pedir un análisis, existe un porcentaje de pacientes, aunque es un porcentaje bajo, que no se van a poder beneficiar de tratamientos con alta eficacia. La situación en los pacientes con tumores raros es peor, sabemos que muchas veces tratamos con quimioterapias que no son específicas porque no se han hecho estudios específicos para demostrar eficacia en ese subtipo tumoral, sino que aproximamos al tumor que más se parece donde tenemos evidencia. Es importantísimo que los pacientes con tumores raros puedan optar a estudios moleculares y esto es algo que todavía no está garantizado, por lo menos no está garantizado en todos los hospitales, existen diferencias importantes entre comunidades autónomas que llevan a los pacientes a experimentar situaciones de injusticia.
Por ejemplo, un paciente con un tumor cerebral que se diagnostica en Cataluña va a poder optar a técnicas de diagnóstico molecular avanzado, mientras que, si se diagnostica en otras comunidades donde no se ha incluido en la cartera de servicios, pues no va a poder optar a estas estrategias, porque todavía no han sido incluidas en la cartera de servicios. Yo sé que se está avanzando para tener una Cartera Común de Servicios de Genética, pero es un documento de mínimos sobre el cual va a haber que avanzar. Y también es importante pensar que, hasta el momento, solo hemos encontrado tratamiento para algunas alteraciones moleculares, eso nos llevará a poder detectar las de muchos pacientes, pero nadie se ha preocupado de desarrollar fármacos contra esas alteraciones, por lo que, hasta hoy, esos estudios moleculares no tienen la utilidad que deberían.
Esto viene marcado por la importancia de ese tipo de tumor, por ejemplo, se han desarrollado fármacos para alteraciones moleculares prevalentes en los tumores más frecuentes, pero no tanto en alteraciones moleculares prevalentes en tumores más raros, personalmente creo que eso es un desafío; debemos avanzar, seguir generalizando las técnicas de diagnóstico y luego para los oncólogos será un desafío tener que adaptarnos a esos tratamientos, porque un oncólogo cada vez tiene que entender más tipos de tratamientos diferentes. De hecho, se está planteando que sería necesario centralizar, de alguna manera, a los pacientes que reciben estos tratamientos tan innovadores en centros de referencia o con oncólogos de referencia que conozcan la toxicidad del tratamiento, por ejemplo, ¿qué es mejor para un paciente con un cáncer de páncreas, pero que tiene una alteración molecular en NTRK: que lo vea el oncólogo especializado en tumores de páncreas o que lo vea un oncólogo que tiene experiencia utilizando los inhibidores de TRK y que sabe manejar su toxicidad?
Esto supone un desafío para los oncólogos porque en muy poco tiempo, estamos, afortunadamente, teniendo cada vez más opciones de tratamiento. Tenemos que aprender a manejar un armamentario de tratamientos que va aumentando de forma exponencial cada año.
