Eduardo Tizzano Ferrari
Pediatra y director del Área de Genética Clínica y Molecular del Hospital Vall d’Hebron. Jefe del Grupo de Medicina Genética del Instituto de Investigación Vall d’Hebron
¿Podría hablarnos brevemente sobre su trayectoria profesional y qué le motivó a especializarse en el Área de Genética Clínica y Molecular y, en particular, en la Unidad de Enfermedades Raras? ¿Qué le atrajo específicamente al campo de la atrofia muscular espinal (AME)?
ET: Yo soy pediatra y genetista, me formé y empecé a trabajar en Argentina, luego he trabajado aquí en Barcelona y en el Hospital for Sick Children en Toronto, Canadá. En todos estos años he desarrollado estudios y me he formado sobre la genética, que tiene básicamente tres ramas importantes: una es la genética clínica, la otra es el asesoramiento genético y la tercera es el laboratorio de genética.
En las tres ramas, he tenido experiencia y, como el 80 o el 90 % de las enfermedades raras (EERR) son de etiología genética, a medida que investigas en genética te estás interesando por estas. En mis primeros años en los que yo trabajaba como internista en pediatría, teníamos muchos casos de atrofia muscular espinal (AME) que ingresaban y se atendían. Siempre tuve un particular interés ya que todos los niños tenían un desarrollo intelectual normal, eran muy despiertos, pero tenían una debilidad muscular tan importante que los hacía muy vulnerables y fallecían en uno o dos años. Desde siempre fui sensible a esta evolución tórpida de la enfermedad en los niños que, potencialmente, podrían integrarse en la sociedad e interactuar con más personas de una manera casi de igual a igual si uno pudiera manejar su debilidad muscular.
Todo eso me motivó durante muchos años y en toda mi investigación. Desde el punto de vista de la genética y desde el punto de vista de la parte clínica, siempre he tenido a la AME como una de mis enfermedades predilectas, además he hecho una muy buena interacción con los pacientes afectados. Hemos sido pioneros en el desarrollo de esta relación entre las familias y los profesionales.
¿Podría describir qué es la AME y cuáles son sus características principales?
ET: La AME es una enfermedad que afecta a las neuronas motoras que cursa con debilidad muscular generalizada En algunos casos, la enfermedad es muy grave y los niños no pueden llegar a sentarse ni sostener la cabeza. Hay formas intermedias en las que los niños pueden sentarse, pero no logran caminar. También existen formas menos graves en las que los niños caminan, pero pueden perder esa deambulación autónoma a lo largo del tiempo.
Desde el punto de vista motor la AME es una enfermedad frustrante. Los padres realmente ven como su hijo interactúa con el medio; en general, son personas que tienen muy buena interacción social, pero su debilidad muscular no los deja desarrollarse como corresponde. Los problemas respiratorios son los más importantes, estos problemas pueden complicarse y causar el fallecimiento en los casos más graves.
En relación con la AME, ¿cuáles considera que han sido los avances más significativos en los últimos años en cuanto a su conocimiento, prevención y tratamiento? ¿Qué impacto han tenido estos avances en la vida de los pacientes con AME?
ET: En los últimos años, se ha producido una revolución copernicana en el campo de la AME. Esta enfermedad, que antes solo podía ser tratada con rehabilitación, operaciones de escoliosis, apoyo respiratorio y seguimiento de los pacientes, ha visto cómo gracias a los avances en el conocimiento genético se han desarrollado terapias muy específicas que actúan sobre la atrofia muscular espinal.
La AME ocurre porque falta un gen, un gen principal muy potente que ayuda a que las personas se puedan mover con facilidad. Existe un gen complementario presente en todos los pacientes, pero este gen complementario es incapaz de suplir exactamente la misma función.
Yo siempre digo que el gen principal, que se llama SMN1, el gen potente por así decirlo es como un “superdeportivo” y el gen complementario, que no es potente es como un “utilitario”. En la autopista de la vida necesitas tener un motor o un coche potente para avanzar. Lo mismo ocurre en la AME, los “utilitarios”, que tienen todos los pacientes, son los que se utilizan inicialmente para estimularlos, es decir, para cambiarlos, darles medicaciones que puedan ayudar a que funcionen, no quizás como el «superdeportivo», pero mucho más potente de lo que serían naturalmente. Así que esos “utilitarios” tuneados permiten que estos pacientes puedan tener un mejor tratamiento y una evolución mejor de su debilidad muscular.
En cuanto a la prevención, se ha demostrado que cuanto antes se traten los pacientes en la evolución de la enfermedad, mejor va a ser la respuesta a los tratamientos. Por este motivo, el cribado neonatal ha sido una de las características principales que se ha puesto de manifiesto en la prevención de esta enfermedad.
Otro tratamiento importante, que de alguna manera también ha revolucionado no solo en la AME, sino también casi todas las EERR, es la posibilidad de hacer terapia génica, es decir, reemplazar el gen defectuoso. El “superdeportivo” que les falta a estos pacientes, reemplazarlo con uno nuevo. Esto también ha sido exitoso y los pacientes tienen una buena evolución.
La AME, desde todo punto de vista, es como una revolución en las EERR, porque gracias a los conocimientos de la genética se ha podido desarrollar, estudiar e investigar estas terapias y se ha visto que son eficaces en la mayoría de los pacientes y que tienen que ser administradas lo antes posible en la evolución de la enfermedad, apenas se haga el diagnóstico. Por eso un cribado neonatal donde con estudios genéticos se pueda determinar fácilmente que faltan estos “superdeportivos”, permite tener el diagnóstico del paciente y poder hacer la comunicación del diagnóstico a la familia y discutir con ella los distintos tratamientos que podían realizarse en la enfermedad.
¿En qué medida el conocimiento de las causas genéticas de las EERR, como la AME, y el desarrollo de terapias génicas específicas está cambiando la trayectoria de estas enfermedades?
ET: Uno está acostumbrado a ver la historia natural de la enfermedad y observar cómo, en estos pacientes, iba progresivamente apareciendo debilidad. Lo primero que han logrado estas terapias es detener el proceso de la muerte de motoneuronas y hacer que la enfermedad se estabilice. Cuanto más pequeño es el paciente, hay mayor margen de encontrar medidas terapéuticas o encontrar respuestas terapéuticas que sean más importantes, por ejemplo, un bebé que no se sienta y se pueda sentar; o un niño que no se pone de pie y no camina y luego se pone de pie y camina, son respuestas terapéuticas importantes. En los pacientes que ya llevan muchos años de evolución, esta respuesta terapéutica quizás no es tan categórica, pero esta terapia puede ayudar a que se mantenga la fuerza muscular y estos no sigan progresivamente perdiendo esta fuerza muscular, lo que implica que puedan estar también muy felices porque puede llegar a mejorar aspectos de su vida tan importantes como poder tener la autonomía de masticar bien la comida, poder llevarse la comida a la boca o poder peinarse, tener una cierta autonomía que no les haga dependientes de otras personas.
¿De qué manera el cribado neonatal podría contribuir a la mejora en el pronóstico y la esperanza de vida de las personas con AME?
ET: El cribado neonatal permite detectar la enfermedad en las primeras semanas de vida. Hay casos muy graves que ya manifiestan la enfermedad, pero la pérdida de neuronas motoras que va ocurriendo en la enfermedad es progresiva y, por lo tanto, si uno diagnostica el paciente en el día 3, 4 o 5 de vida e inicia el tratamiento, en pocos días perderán menos neuronas motoras que si un paciente lo iniciamos a los tres o cuatro meses de vida. Por lo tanto, el cribado neonatal ha supuesto también una revolución, porque implica que estos pacientes pueden ser tratados lo antes posible. Lamentablemente, no todos los pacientes son asintomáticos o presintomáticos al nacer, y tenemos que aprender todavía un poco más sobre la enfermedad para poder buscar específicamente cuáles son las medidas que deberíamos tener en esos pacientes.
Se ha creado una alianza europea para que, en el año 2025, todos los países europeos implementen el cribado neonatal de la AME. De esta forma, cada bebé que nazca en territorio europeo podrá ser cribado y tendrá una mejor evolución de la enfermedad
Los avances terapéuticos han significado que nos lancemos a tratar a los pacientes, pero cada vez somos más conscientes de que la respuesta de los pacientes no siempre es la misma. Hay un aspecto personalizado que debemos tener en cuenta, y esto hace que la aproximación a la enfermedad tenga que ser lo más específica posible para cada paciente. Es decir, podemos generalizar el tratamiento, pero la indicación, el seguimiento y la respuesta al tratamiento dependerán en gran medida de las características personales de cada uno de los pacientes. Todavía tenemos mucho que aprender en el campo de la genética, la genómica y los biomarcadores de estos pacientes. Estos últimos pueden ayudarnos a determinar qué pacientes van a tener una mejor evolución y cuáles van a tener una evolución menos eficaz.
Existe un aspecto importante que es el número de estos “utilitarios” que están en todos los pacientes, si hay una o dos copias de “utilitarios”, el paciente va a tener una enfermedad muy grave, pero si tiene tres o cuatro copias, la enfermedad va a ser menos grave. Así que lo que se está haciendo es suplantar estos “utilitarios” o hacer que trabajen un poquito mejor y que el gen sea capaz de producir mayor cantidad de proteína SMN, que es la proteína que necesitan las neuronas motoras. Tanto el pronóstico como la esperanza de vida mejoran considerablemente si se trata a un niño con AME grave de forma presintomática. Logrará caminar, algo que nunca antes se había visto en la evolución natural de la enfermedad. Por lo tanto, cuanto antes se trate a los pacientes, mejor.
En este momento, la mejor herramienta para un diagnóstico temprano es el cribado neonatal. De hecho, se ha creado una alianza europea para que, en el año 2025, que está muy cerca, todos los países europeos implementen el cribado neonatal de la AME. De esta forma, cada bebé que nazca en territorio europeo podrá ser cribado y recibir tratamiento para tener una mejor evolución y desarrollo de la enfermedad. Aunque continuarán siendo afectados desde el punto de vista genético, la debilidad muscular será mucho menor. Esto minimizará al máximo el impacto de la enfermedad en los sistemas de salud, las familias y los propios pacientes.
En 2007 usted recibió el Premio Reina Sofía por su trabajo sobre las contribuciones para el conocimiento, prevención y tratamiento de la AME y para la organización de familias. ¿Qué papel juega la colaboración entre pacientes, familias e investigadores en la lucha contra estas enfermedades?
ET: Cuando en 2007 presentamos nuestra candidatura, habíamos desarrollado en los años anteriores una iniciativa innovadora: establecer contacto con los pacientes de manera activa e incluirlos en los estudios y en el diseño de las diferentes alternativas terapéuticas. Si bien en ese momento aún no se habían desarrollado las terapias modificadoras de la enfermedad, sí se investigaban las posibilidades terapéuticas. Entendíamos que era fundamental involucrar a las familias en todo el proceso, evitando el paternalismo y fomentando su participación activa.
Así pudimos colaborar en el desarrollo de la Fundación de Atrofia Muscular Espinal FundAME, que aglutina a todos los pacientes y familias con esta enfermedad en España. También impulsamos la creación de SMA Europe, una red que conecta a pacientes y asociaciones de países europeos y de otros continentes como Estados Unidos y Latinoamérica.
El movimiento asociativo de pacientes cobró en la AME un valor especial. Este activismo fue reconocido con el premio Reina Sofía a la prevención de la discapacidad y a la mejora de la calidad de vida de los pacientes con atrofia muscular espinal. En aquel momento no existían las terapias actuales, pero se estaba preparando el terreno: capacitando a familias y asociaciones, y creando un núcleo logístico para que, cuando las terapias estuvieran disponibles, se pudiera elaborar un registro, realizar un seguimiento y, sobre todo, conocer el número de personas afectadas en España y su potencial elegibilidad para el tratamiento.
Desde ese punto de vista, ha sido fundamental acercar las familias a los médicos, a los investigadores y al trabajo multidisciplinar que siempre debe tenerse en cuenta en este tipo de enfermedades y en otras enfermedades de tipo genético, consideradas como EERR. La AME siempre va en avance, hay otras pocas enfermedades, como por ejemplo la fibrosis quística que también tiene un tratamiento específico. Estas EERR son de las más frecuentes y de las que más se estudian, además, van un poco por delante, dando el ejemplo a otras EERR que son menos frecuentes y dando esperanzas a las familias que están afectadas con estas enfermedades de que, realmente, invertir en el conocimiento y en la investigación es lo que más sirve para poder llegar a terapias específicas que mejorarán la calidad de vida de todos los pacientes con EERR.
Para finalizar, ¿qué mensaje le gustaría transmitir sobre la importancia de la investigación en enfermedades raras?
ET: El mensaje fundamental es que realmente hay que colaborar entre todos los grupos y hay que colaborar con las familias. En el tema de las EERR, lo primero que hay que hacer es ponerse de acuerdo con las familias, hacer un grupo fuerte que realmente interactúe con los profesionales, que interactúe con los investigadores; poner sensibilidad al tipo de estudios que se están realizando y desde luego con los clínicos tratando de facilitar todas las tareas necesarias. Pero también necesitamos el apoyo de la administración, de los ministerios, en concreto del Ministerio de Sanidad, para que podamos tener ese contacto entre todos.
Esto no se trata de un esfuerzo personal, sino de un esfuerzo concomitante de varios grupos (lo que ahora se llaman advocacy groups en la jerga del asociacionismo de las distintas enfermedades) y que tengan el apoyo de distintas entidades para poder seguir trabajando, investigando, asociándose y comunicándose. El ejemplo de la AME puede servir como ejemplo, como aliciente para poder seguir avanzando y lograr, el día de mañana, algún tipo de terapéutica que puedan ser aplicables a todos estos pacientes.
Las EERR son muchísimas, pero afortunadamente el campo está expandiéndose de manera muy importante. Sin embargo, estas terapias presentan un problema: a veces los costes son muy elevados, lo que impacta significativamente en la salud pública. Los recursos son limitados y es muy difícil que todos los pacientes tengan acceso a los tratamientos de manera igualitaria. Creo que esto es un desafío, una asignatura pendiente, en la que todos los colectivos deben colaborar: los profesionales que siguen la enfermedad, las familias, las compañías farmacéuticas, el Ministerio de Sanidad, etc. Es necesario un esfuerzo conjunto para que este progreso continúe y las terapias puedan llegar a un mayor número de personas.
Por último, me gustaría comentar que es importante saber que la comunicación es muy importante entre todas las personas que estamos involucradas en el seguimiento y cuidado de los pacientes con EERR. Es también importante que se empodere a los pacientes y que los profesionales se formen adecuadamente para poder tener un mejor conocimiento de estas EERR. Finalmente, a pesar de hablarse mucho de tratamientos y de genética, España es el único país europeo, en estos momentos, que no tiene reconocida la especialidad de genética clínica, de genética médica. Esto representa un problema a la hora de formar profesionales y contar con un equipo médico capacitado para enfrentar la avalancha de EERR de origen genético que se están investigando y diagnosticando cada vez más gracias a los avances en las técnicas de secuenciación masiva como la exómica y la genómica. Estas técnicas, en un futuro, podrán aplicarse de manera general a toda la población.
