Gema Ariceta Iraiola

Jefa del Servicio de Nefrología Pediátrica del Hospital Vall d’Hebron de Barcelona

¿Considera, según su experiencia, que existen diferencias entre una EERR y ultrahuérfana? ¿Cómo funciona el proceso asistencial desde la llegada de un paciente al hospital hasta la detección de una EERR?

GA: Sí, existen diferencias. Cuando hablamos de enfermedades minoritarias, nos referimos a aquellas que afectan a una persona de cada 10.000, mientras que las enfermedades ultrahuérfanas son enfermedades aún menos frecuentes, incluso con una incidencia inferior a una persona por millón.

La mayor diferencia es que, cuanto menos prevalente sea la enfermedad, las posibilidades de que un paciente afecto contacte con un profesional que conozca su patología y que tenga experiencia, son menores. Los pacientes con enfermedades ultrahuérfanas van a necesitar unos modelos de atención sanitaria que difieren de los habituales para la enfermedad común e incluso pueden variar respecto a los de una enfermedad minoritaria, ya que la enfermedad ultrarara implica menos disponibilidad de expertos, menos experiencia y más carencia de tratamientos. Los pacientes con enfermedades huérfanas y ultrahuérfanas van a precisar de centros expertos de referencia, y de fármacos específicos.

El hospital Vall d’Hebron es uno de los hospitales líderes de Europa en EERR. ¿Cuál es la estrategia que sigue? ¿Cómo se comparten recursos y conocimientos con otros hospitales?

GA: Nuestro centro hospitalario atiende a pacientes con muchas enfermedades minoritarias en distintas especialidades y, de hecho, estamos acreditados tanto a nivel autonómico, estatal y europeo como centro de referencia en patologías minoritarias. Los pacientes con enfermedades huérfanas o ultrahuérfanas con frecuencia necesitan un diagnóstico y terapias que van a estar disponibles solo en los centros grandes. Frecuentemente son enfermedades de causa genética que implican a distintos especialistas y que necesitan muchos recursos tecnológicos y terapéuticos que suelen estar en los centros terciarios de referencia. Nosotros tenemos la suerte de poder recibir pacientes referidos de otras zonas del país, lo cual nos ha permitido tener un número crítico de pacientes y nos ayuda a ganar experiencia para reconocer las enfermedades y los diagnósticos, focalizando los tratamientos de una manera más multidisciplinar.

Aparte del número de pacientes y del tipo de población que asistimos, somos un hospital público y cualquier ciudadano que tenga una enfermedad huérfana puede consultar si estamos acreditados para tratar esa patología porque lo cubre el Sistema Nacional de Salud, lo cual nos ha permitido tener una reputación entre los profesionales y los propios pacientes.

Nosotros funcionamos en red y compartimos estos pacientes con centros más cercanos a sus domicilios. Esto lo hacemos de diferentes maneras, por ejemplo, tenemos sesiones clínicas compartidas, que gracias a la historia informatizada podemos compartir la información con los pacientes y con otros centros. También tenemos un contacto constante vía e-mail, por teléfono, a través de cursos que realizamos, de las propias sociedades científicas o grupos de trabajo, etc.

El hospital está muy interesado en todas las enfermedades minoritarias y somos reconocidos como centro experto en muchas de ellas. Para ello, distribuimos los recursos que necesitan estos pacientes. Se trata de un modo de trabajar diferente, basado en el equipo multidisciplinar, que permite que tengamos más experiencia, no solo la experiencia de un profesional, sino de un grupo de profesionales expertos en la patología. El hospital lucha por promover este modo de funcionamiento en red con otros profesionales para facilitar el acceso del paciente.

Otras estrategias son la incorporación de los grupos de pacientes al modelo de atención sanitario, no solo a nivel individual, sino en colaboración con los servicios con los que trabajamos. Muchos de estos pacientes con enfermedades ultrararas están asociados a grupos de pacientes, y participan en distintas actividades con los servicios implicados.

¿Qué necesidades terapéuticas especiales tienen los niños con enfermedades minoritarias y ultrahuérfanas? ¿Contáis con alguna alternativa como, por ejemplo, la atención a problemas de movilidad?

GA: Cada paciente va a tener planes distintos dependiendo de sus necesidades. Por ejemplo, tenemos fisioterapeutas en la planta de hospitalización para algunos pacientes muy complejos, con trasplantes de órganos sólidos o con cáncer pulmonar que van a necesitar fisioterapia. En el área de nefrología, hemos recibido a pacientes con raquitismo, enfermedades extremadamente severas que requieren un trabajo en equipo y disponer de un especialista, a veces un endocrino, un especialista en metabolismo mineral, rehabilitación del cuerpo, fisioterapia, nutrición, psicología, etc. La enfermería es un papel muy importante y, por ese motivo, en el hospital hay enfermeras referentes que nos permiten responder a las necesidades especiales de estos pacientes.

Yo me dedico a la nefrología pediátrica. Por lo tanto, tenemos algunos pacientes con movilidad reducida, pero son pacientes que necesitan rehabilitación, traumatología y ortopedia infantil. Lo que caracteriza a todas estas terapias es que son personalizadas, es decir, dependen de lo que el paciente necesite y hay una serie de recursos que están en la propia comunidad, por eso es tan importante la relación con el pediatra y el médico de familia, para intentar aprovechar los recursos que haya in situ de otras terapias.

Hay muchas facetas de la atención a la enfermedad que intentamos mejorar día a día, pero el enfoque es una medicina más multidisciplinar y ajustada a las necesidades de los pacientes, incorporando al paciente y a su familia. Como equipo asistencial multidisciplinar, también participa el trabajo social porque muchos de estos pacientes llevan asociada una discapacidad y hay muchos profesionales implicados.

En relación con la Fibrodisplasia Osificante Progresiva (FOP), ¿cómo es el proceso de diagnóstico de los pacientes pediátricos en su hospital? ¿Cuál es la necesidad no cubierta para este tipo de pacientes desde el punto de vista de proceso asistencial en cuánto al diagnóstico?

GA: Los pacientes llegan al hospital por distintas vías. A veces pueden llegar porque consultan de manera espontánea las urgencias o porque tienen una recurrencia y se observa que tienen patologías de base. Otras veces son pacientes referidos de otros hospitales con una aproximación diagnóstica.

Con estas enfermedades ultrararas, como es la FOP, un paciente puede llegar por distintas vías, por la vía de traumatología pediátrica, por el endocrino, por genética, neurología o fisioterapia. Muchas veces ocurre que todos estos profesionales tan diversos reciben pacientes con una enfermedad ultrarara que nunca han visto. A veces, un paciente llega a la consulta por un problema que parece concreto y que luego es mucho mayor. Nosotros combinamos esos esfuerzos para conseguir trabajarlo entre todos.

Respecto a las necesidades no cubiertas, muchas veces los pacientes van dando vueltas y les cuesta llegar a un experto porque no saben dónde está el centro experto e incluso a los profesionales les cuesta conocer la patología que padecen. Son pacientes que requieren mucha atención y necesitan también coordinar muchos esfuerzos para no pasarse el día viniendo continuamente al hospital. Con frecuencia tienen alguna discapacidad asociada sin ningún tratamiento específico. Estas enfermedades aparecen con frecuencia en la edad pediátrica y esto hace que no sea sencillo porque, aparte del diagnóstico, es un impacto familiar en todo el entorno del niño. Este entorno se resiente porque el tener un paciente enfermo empobrece. Nosotros estamos dentro de la red europea de enfermedades raras, en nuestro caso, enfermedad renal rara, que se ha creado como iniciativa para mejorar la calidad de vida de los pacientes con enfermedades minoritarias.

Todos los pacientes con fármacos complejos están revisados por comités de expertos en los que participamos no solo profesionales de las Consejerías de Salud, sino también profesionales clínicos

El mayor problema de estas patologías es conseguir la detección precoz, que el paciente llegue de forma temprana al centro experto y, en el caso de que tenga tratamiento, el acceso al mismo lo antes posible. Algunos de estos tratamientos existen y otros tienen el acceso más difícil porque no está aprobado en el país. Hay que ver qué posibilidades hay en cada caso.

¿Considera que es suficiente la dotación actual de ayudas para las EERR?

GA: No hay muchos recursos y ayudas. De hecho, una de las iniciativas que tenemos y consideramos importante es hacer registros porque no sabemos a nivel nacional ni europeo cuántos pacientes atendemos y necesitamos reunir un número suficiente de pacientes para conocer la historia.

Estos registros, que nos llevan muchísimo tiempo, no tienen ni una dotación económica ni de recursos y la mayoría de los profesionales estamos comprometidos en ello. Nos encontramos en un camino de reconocimiento, de ajustar el diagnóstico y de disminuir las diferencias entre un sitio y otro. Yo creo que se necesita un gran trabajo como, por ejemplo, hacer un mapa con la ubicación de los centros expertos y asegurarnos de que el paciente llega a estos centros. Hay una percepción inadecuada de que cuando se derivan pacientes, es una acción que minimiza la importancia del hospital o médico emisor y, por ello, hay que delimitar mucho más dónde están los centros expertos para conseguir que el paciente vaya al mejor sitio, para garantizar que reciba la menor atención y tratamiento. No es correcto que se estén llevando pacientes a centros que no cuentan con el conocimiento ni los recursos adecuados. No obstante, estratificar la atención en centros de referencia debe ir asociado a un buen funcionamiento en red de los equipos profesionales que participan en el cuidado de un paciente, en los distintos niveles asistenciales.

¿Cómo considera que se podría acelerar el acceso a los medicamentos huérfanos y ultrahuérfanos en beneficio de los pacientes?

GA: Es un tema difícil de explicar en pocas palabras. Las medicaciones huérfanas son muy costosas y, por lo tanto, es importante que haya ensayos clínicos correctos y una demostración del beneficio de esta enfermedad. Sería importante reducir los tiempos de un fármaco desde que está disponible hasta que llega al paciente.

Otro tema fundamental es que todos los recursos para las enfermedades ultrararas tengan un presupuesto diferente al de la atención sanitaria actual y que estén ligados al paciente, no al centro. Por ejemplo, un hospital como el nuestro, con muchos pacientes con enfermedades minoritarias, está penalizado porque el gasto farmacéutico que conllevan estos pacientes es muy elevado. Además, no todos los fármacos están financiados. De hecho, en España lo están aproximadamente algo menos de la mitad de los aprobados por la Unión Europea.

Es importante tener unos procesos rigurosos de comprobación del beneficio del fármaco y dar más facilidades a los pacientes para acceder a los ensayos clínicos. Una vez que se demuestra el beneficio, tendría que haber una regulación de acceso en la que se prime el beneficio del paciente y, para aquellos fármacos que se ha demostrado que aportan poco valor, analizar si se siguen financiando o no. Por otro lado, estos pacientes que tienen enfermedades complejas y sistémicas, cuanto mejor controlados estén, menos gasto generarán. Cuando hablamos de costes, estamos hablando de tiempos limitados, de incentivos para conseguir que estas enfermedades tengan tratamiento. El conocimiento de una enfermedad huérfana permite mejorar mucho el conocimiento científico de otras enfermedades que no son minoritarias, lo que resulta beneficioso para los científicos.

Cada vez existen más equipos de expertos que supervisan que todo esté correctamente estudiado, que el proceso de administración sea adecuado y que el paciente se beneficie. Por eso es tan importante que las medicaciones complejas las prescriban grupos de profesionales que conozcan la enfermedad. Es fundamental eliminar la visión peyorativa de que la enfermedad minoritaria va siempre asociada a un gasto económico elevado. Es necesario que seamos ágiles en la reevaluación porque en estas enfermedades a veces hay cambios radicales de conocimiento y, sin embargo, los fármacos puede que se evaluaran años antes y es difícil actualizar los criterios de aprobación. A la autoridad sanitaria le corresponde mejorar el acceso y la equidad entre los pacientes, ser honestos y evitar que este gasto farmacéutico recaiga sobre una institución concreta, siendo más bien un gasto asociado a la atención de ese paciente.

Es importante tener unos procesos rigurosos de comprobación del beneficio del fármaco y dar más facilidades a los pacientes para acceder a los ensayos clínicos

Por otro lado, también hay que hacer un esfuerzo por parte de las compañías farmacéuticas a la hora de poner precio a un fármaco y considerar el esfuerzo que conlleva en cuanto a innovación e investigación.

Las EERR cuentan con evidentes restricciones en recogida de datos para su evaluación ¿Cree que un programa de acceso temprano a nivel estatal, tal y como hacen otros países europeos, sería una de las posibles vías que solventaría esta problemática?

GA: En los países europeos hay diferencias basadas en sus sistemas de salud. No es lo mismo un sistema nacional de salud como el nuestro, con una atención universal donde todos estos fármacos los paga el Estado, que otros países, donde la administración sanitaria se basa en medicina privada o en mutuas. En países similares a los nuestros existen centros de referencia, que son los que tienen la facultad de tomar la decisión de prescribir estos fármacos.

Algunos países de nuestro entorno, como el Reino Unido o Francia, poseen una estructura más establecida que funciona mejor, con una referencia mucho más estandarizada que nuestro país. Debemos tener unos programas de acceso temprano más similares a los de estos países, que sean más ágiles para incorporar la información. Por ejemplo, en Cataluña y en muchas otras comunidades, todos los pacientes con fármacos complejos están revisados por comités de expertos en los que participamos no solo profesionales de las Consejerías de Salud, sino también profesionales clínicos. En estos comités se protocoliza el estudio y se garantiza que el paciente esté bien evaluado. En Cataluña, hay fármacos que solo pueden estar indicados por los centros expertos y está normalizado que los pacientes tengan que acudir al menos una vez al año. Hay que tener contacto con pacientes para que estén controlados y mantener el tratamiento. Cuanto menos prevalente sea la enfermedad, más se necesitan este tipo de iniciativas porque con ello conseguiremos mejorar la calidad de vida de los pacientes.

José Luis Poveda Andrés

Jefe de Servicio de Farmacia del Hospital Universitario y Politécnico La Fe (Valencia). Coordinador del grupo de Terapias Avanzadas de la Sociedad Española de Farmacia Hospitalaria (SEFH)

La terapia génica es una de las más esperanzadoras novedades terapéuticas de los últimos años. ¿Puede contarnos cómo ha evolucionado en el ámbito de las enfermedades raras?

JL: Hemos tenido la gran suerte de estar viviendo una era disruptiva en el mundo de las enfermedades raras, no solo en los avances en el conocimiento y diagnóstico, sino también en el campo de la terapéutica. En los últimos años se han ido incorporando terapias avanzadas que incluyen la terapia celular, la terapia génica y la terapia tisular. Hemos visto las primeras aproximaciones para el tratamiento de enfermedades raras, como la atrofia muscular espinal, y estamos viendo grandes aproximaciones en este campo de la terapéutica.

A día de hoy, si uno revisa el programa Prime de la Agencia Europea del Medicamento (la EMA) verá que, de 34 medicamentos huérfanos y no oncológicos, 19 son terapias avanzadas, 8 son productos biológicos y 7 son sustancias químicas. Es decir, más de la mitad de lo que ya está en el programa Prime de la EMA son terapias avanzadas. Estamos, por tanto, viviendo este cambio disruptivo no solo en el campo de la terapéutica, sino también en los modelos asistenciales.

¿En qué consiste y cuál es el propósito del grupo de Terapias Avanzadas de la SEFH?

JL: La llegada de las primeras terapias avanzadas que fueron autorizadas y comercializadas en España con precio y financiación pública, las CAR-T, supuso para los servicios de farmacia un gran desafío y un reto para adaptarse en su modelo asistencial a una forma diferente, tanto en el almacenamiento y conservación, como también en la participación en los equipos multidisciplinares.

La propia Sociedad Española de Farmacia Hospitalaria (SEFH) elaboró un documento que incluía los diferentes subprocesos de la actividad del farmacéutico (la recepción, el almacenamiento, la custodia, la dispensación, el seguimiento tanto clínico como de farmacovigilancia, etc.) para empezar a vislumbrar las líneas de actuación de los servicios de farmacia. Fue un primer paso muy importante, pero nos dimos cuenta de que había importantes carencias de información y de conocimiento, y había elementos de asimetría entre el conocimiento de los diferentes servicios de farmacia y los farmacéuticos de hospital. El primer objetivo fue crear este grupo de terapias avanzadas, que ha tenido una respuesta muy favorable por parte de los socios en la solicitud de incorporación al grupo coordinador y también hemos incluido muchos farmacéuticos que tienen interés en el desarrollo de estas terapias avanzadas.

En realidad, podemos hablar de tres patas. La primera pata, la del conocimiento asistencial: cómo vamos desde el punto de vista de los servicios de farmacia a incorporar esta tecnología disruptiva, qué cambios se van a producir en nuestros modelos asistenciales, en los modelos de organización de los servicios y cómo nuestro conocimiento, en un área tan novedosa como es el campo de las terapias avanzadas, nos va a obligar a incorporar nuevas competencias en todos los ámbitos (almacenamiento, preparación, seguimiento biológico y seguimiento clínico). La segunda pata es la necesidad de realizar cursos de formación específicos que nos puedan ayudar a incrementar los conocimientos y habilidades del farmacéutico. Y la tercera pata es la de la investigación, ya que estamos viendo la posibilidad de una producción de terapias avanzadas académicas que forma parte de la cultura de los servicios de farmacia de fabricación de formulación magistral.

Por lo tanto, nos encontramos en un momento en el que el farmacéutico tiene que incorporar, hacer valer sus funciones y articular todas estas actividades a través de un grupo que pueda, mediante inteligencia colaborativa, desarrollar las acciones que permitan obtener los mejores beneficios en los pacientes.

En el ámbito de las EERR, y en concreto de la hemofilia, ya se ha autorizado por la CE la terapia génica para hemofilia A, y se acaba de emitir la opinión positiva del Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) el pasado 15 de diciembre para la terapia génica en Hemofilia B. ¿Qué elementos diferenciales considera que serán determinantes dentro del proceso de evaluación de esta terapia a nivel nacional? ¿Qué papel juegan dentro del proceso de evaluación, aspectos como la perspectiva del paciente o la perspectiva social?

JL: Para la hemofilia B y la hemofilia A tenemos tratamientos plasmáticos, biológicos, tratamientos sustitutivos de terapia, tanto de vida media normal como vida media extendida y, por lo tanto, eso significa que hay una posibilidad terapéutica. No obstante, la posibilidad de un tratamiento en una sola dosis que permita al menos la curación funcional de la hemofilia es un hecho sin precedentes y, por consiguiente, estamos abriendo la posibilidad a una nueva forma de enfocar esta enfermedad. Es necesario un cambio de modelo asistencial que trate dónde se va a producir esta administración de terapia génica y, también desde el punto de vista de los servicios de farmacia, cómo va a incorporarse a este proceso multidisciplinar.

Los procesos habituales de evaluación, exceptuando estos últimos fármacos de terapia génica, se rigen con parámetros que tienen que ver con los criterios de evaluación clásicos de la eficacia, seguridad, coste y conveniencia, y tienen que redimensionarse. Hablamos de una única dosis de curación funcional y, por lo tanto, todos los elementos de incertidumbre que puede haber a lo largo de ese proceso de seguimiento del paciente requieren incorporar elementos de evaluación, pero también la reducción de costes asistenciales asociados al proceso de la hemofilia, es decir, la posibilidad de una curación que implique la no utilización de otros recursos.

Ahora estamos redefiniendo este proceso de evaluación. No es únicamente un proceso de evaluación que incorpora los criterios de coste-efectividad y de impacto presupuestario, sino que también se necesita considerar, como así lo establece la Ley de Garantías, la gravedad de la enfermedad, el grado de innovación, el desarrollo en grupos específicos, etc. Por ese motivo, se plantean escenarios de evaluación más participativa, deliberativa y que incorporen múltiples criterios. La Sociedad Española de Farmacia Hospitalaria y el Grupo OrPhar-SEFH han apostado claramente por los modelos de decisión multicriterio.

Tanto la perspectiva del paciente como la perspectiva social son los elementos clave que han estado demasiadas veces huérfanos en los modelos de evaluación. Las preferencias del paciente tienen que formar parte de los juicios de evaluación y, aunque esto está cambiando sustancialmente, todavía no se están incorporando en los modelos de decisión con una metodología explícita y transparente. Este es uno de los grandes retos que tiene el sistema, tanto en el reporte de los resultados evidenciados por el propio paciente como en las preferencias del mismo.

De cara al futuro, en un proceso quizá más democrático, en los análisis de decisión y en la evaluación esta perspectiva será clave. También es clave la perspectiva social, a la que hay que incorporar los diferentes elementos que no están incluidos en los modelos fármaco-económicos tradicionales, ya sea porque la perspectiva no se incluyó o por la dificultad de la recogida de datos. En estos momentos, estas dos perspectivas son clave en este contexto de las terapias avanzadas y, más concretamente, de la terapia génica.

¿Qué elementos considera clave para la financiación y reembolso de la terapia génica en hemofilia? ¿Cómo pueden los sistemas sanitarios incorporar este tipo de innovaciones?

JL: A lo largo del tiempo, los sistemas sanitarios han estado tensionados respecto a la incorporación de la innovación y al equilibrio con la sostenibilidad financiera. Yo llevo más de 30 años trabajando en este ámbito y el desafío siempre ha sido saber cómo incorporar la innovación, garantizando esta sostenibilidad financiera. La propia administración ha encontrado los mecanismos a través de reales decretos de descuento, precios de referencia, incorporación de genéricos y la incorporación de biosimilares que han generado bolsas de recursos para la inversión e incorporación en la innovación.

Ahora estamos viviendo un cambio de paradigma en el modelo de la incorporación de esta innovación tan disruptiva que afecta a muy pocos pacientes con unos precios muy elevados. Este es el gran desafío, ya que el sistema se ha vuelto mucho más flexible en los procedimientos de incorporación de esta innovación, incorporando elementos para la reducción de la incertidumbre desde el punto de vista del conocimiento y de la información, pero también de la incertidumbre económica en el número de pacientes que pueden incorporarse a esta tecnología.

Hemos visto elementos de reflexión que no solo tienen que ver con el pago por resultado, sino un pago diferido en el tiempo y techos de gasto. Es decir, el sistema está buscando todos los cauces y todos los mecanismos que tiene para incorporar la innovación. Es verdad que estamos en uno de los grandes momentos históricos en la incorporación de esta innovación, y yo creo que es una obligación y un reto para los sistemas y para los organismos públicos incorporar esta innovación. A mí no me cabe duda de que esto se va a hacer porque hay un objetivo claro, que es el beneficio del paciente. Todos los que trabajamos en esto, hacemos un especial hincapié en que esta innovación llegue a todos los pacientes de la mejor forma y más rápida posible. Cada vez va a haber más modelos flexibles y modulares que se gestionan a lo largo del tiempo y que nos permiten balancear esta innovación con este riesgo financiero.

¿Están preparados los sistemas de salud regionales para afrontar los retos de acceso de estas terapias? ¿Qué aspectos habría que mejorar, si es que hay alguno?

JL: Tenemos una prueba evidente que es la incorporación de las dos moléculas para el tratamiento de las CAR-T, las terapias avanzadas que se incorporaron hace más de tres años. Esto significa que el sistema estaba preparado para incorporar un sistema de acreditación de centros, de homologación de las instalaciones y de los recursos asistenciales por parte de los laboratorios, con el fin de garantizar esta trazabilidad y calidad en todo el proceso. El sistema ha mostrado su solvencia y solidez y, por lo tanto, no va a haber problemas para incorporar este tipo de terapia. Es cierto que todavía hay áreas en España donde esta incorporación es más difícil porque el desarrollo tecnológico o el desarrollo del campo de la especialización en enfermedades raras está muy concentrado en pocos hospitales y en pocas áreas, y eso no debe ser un elemento que impida la equidad en el acceso. Hay un compromiso por parte de todos y es que más allá del centro que se ha elegido para la administración de las diferentes terapias avanzadas, la existencia o no de un centro en tu comunidad o en tu población, no evite la equidad en el acceso.

¿En qué medida cree que los nuevos fondos europeos previstos para los próximos años podrían ayudar a la investigación o al acceso en EERR?

JL: Hay muchos campos en estos momentos que están en el foco político de la Unión Europea, que ya hizo un esfuerzo en el año 99 en cuanto a la reglamentación del desarrollo de medicamentos huérfanos para poder dotar de herramientas farmacológicas a los pacientes con enfermedades raras. Se ha avanzado muchísimo en este ámbito, con diferentes desarrollos normativos y con ayudas y colaboraciones tanto en el campo de la investigación como en el campo del desarrollo de fármacos.

Existe un compromiso político-social para no dejar a estos pacientes fuera de los tratamientos y, por lo tanto, va a haber un apoyo en el desarrollo de las terapias avanzadas. Estamos en un momento en el que se está articulando y vertebrando esta red de conocimiento para la preparación, producción e investigación a través de redes europeas y españolas. Considero que estamos en un momento especialmente bueno porque se está construyendo un modelo de futuro.

Estos fondos europeos van a ayudar a la armonización y al desarrollo en los diferentes campos en la Unión Europea.

¿Qué líneas de avance cree deberían producirse en el futuro en torno a la financiación de los medicamentos huérfanos?

JL: Tenemos que cambiar el paradigma y tener claro que el objetivo principal es garantizar la eficacia y la seguridad de la calidad de los tratamientos en los pacientes. Existe una garantía por parte de las agencias, como la EMA, y tenemos que incorporar esa posibilidad terapéutica lo antes posible. Los modelos de financiación que van parejos al modelo de evaluación están sufriendo retrasos porque se produce una post evaluación.

La incorporación de esta tecnología tiene que ser lo antes posible. Es necesario hacer una evaluación continua y dinámica que lleve parejo, en función del valor, el precio. Eso es un elemento clave para que esto no se convierta en un déficit.

Bajo mi punto de vista, todos los agentes, incluida la industria farmacéutica, tenemos que adaptarnos a un modelo disruptivo que va a cambiar el paradigma de la evaluación y la financiación de medicamentos, buscando soluciones colaborativas en un marco social de compromiso con todos los agentes (administración, pacientes e industria). Hay modelos de la Unión Europea que se pueden proponer en estos momentos, modelos de financiación centralizados asociados a la evaluación, como también un fondo de cohesión en nuestro país que pudiera ser un mecanismo para el acceso a los tratamientos, con independencia de la comunidad autónoma o del hospital de origen del paciente.

Esto es un cambio no solo de posibilidades terapéuticas, sino también del modelo asistencial, donde todos tenemos que replantearnos si lo que hemos vivido y lo que hemos evaluado y financiado con los modelos y las métricas que teníamos son adaptables a esta posibilidad terapéutica o realmente hay que hacer una reingeniería de todo el modelo. Esto es disruptivo y necesitamos también cambios disruptivos. Hablamos de muy pocos pacientes concentrados en un área y necesitamos un fondo centralizado que pueda hacerse cargo de este desarrollo de las terapias avanzadas que dé cobertura a este modelo de red a través de los CSUR y de unidades de referencia que tengan una financiación específica para que la aplicación de estas terapias no sea gravosa ni para la comunidad autónoma ni para el hospital que asume la actividad asistencial.

María Cinta Cid Xutgla

Consultora Senior del Servicio de Enfermedades Autoinmunes en el Hospital Clinic. Responsable del grupo de investigación en Vasculitis Sistémica del IDIBAPS

¿Qué tipo de enfermedades raras se abordan desde un Servicio de Enfermedades Autoinmunes (SEA)?

MC: Dentro del amplio abanico de enfermedades raras, entran enfermedades de causas muy diversas. En un servicio de enfermedades autoinmunes se abordan enfermedades en cuya patofisiología intervienen mecanismos inmunomediados y, más específicamente, mecanismos autoinmunes, lo que significa que el organismo genera una respuesta inmunológica contra constituyentes propios por pérdida de tolerancia.

También se abordan enfermedades inmunomediadas, de base inmunológica, es decir, derivadas de una activación anómala o excesiva del sistema inmune. Dentro de las enfermedades autoinmunes, las hay de muchos tipos y, generalmente, en un SEA se abordan aquellas que tienen una afectación multisistémica, es decir, de múltiples órganos. Hay enfermedades que afectan a un solo órgano y las suelen llevar especialistas concretos, por ejemplo, las encefalitis inmunomediadas, que las suelen ver los neurólogos o las enfermedades autoinmunes endocrinas que las suelen controlar los endocrinólogos.

¿En qué tipo de investigaciones habéis estado trabajando desde el IDIBAPS?

MC: Desde hace años nos dedicamos a las vasculitis sistémicas, que son enfermedades que inflaman los vasos sanguíneos. Engloban enfermedades muy diversas que tienen en común la inflamación de los vasos, pero son muy heterogéneas.

Dentro de las vasculitis sistémicas, la más frecuente en nuestro entorno es la arteritis de células gigantes. Sobre esta enfermedad, hemos desarrollado tanto proyectos de investigación clínica como de investigación transnacional. Otras vasculitis muy interesantes son las vasculitis asociadas a ANCA (anticuerpos anti-citoplasma del neutrófilo), donde también tenemos una amplia trayectoria y hemos contribuido a la innovación terapéutica participando en ensayos clínicos. Actualmente, estamos desarrollando proyectos de investigación en busca de biomarcadores y también desarrollando modelos funcionales que nos ayuden a entender mejor estas enfermedades.

Respecto a la Vasculitis ANCA, ¿en qué situación se encuentra la investigación actual? ¿De qué trata el nuevo modelo funcional que habéis desarrollado?

MC: En estos momentos, a nivel general, existen varios puntos de interés. Uno de ellos, que ha dado lugar recientemente a varias publicaciones, es intentar desarrollar unos criterios de clasificación que nos permitan diferenciar unos tipos de vasculitis ANCA de otras, porque hay tres grandes fenotipos dentro de estas enfermedades: la granulomatosis con poliangitis, la poliangiitis microscópica y la granulomatosis eosinofílica con poliangiitis. Se ha tardado 12 años en desarrollar criterios clasificatorios en un proceso multicéntrico, basado en datos de pacientes aportados por muchos investigadores.

También ha habido innovación terapéutica en los últimos 10-12 años. Antes, el tratamiento solamente se basaba en corticoides e inmunodepresores o fármacos citotóxicos, y en los últimos años, la depleción de células B ha sido un gran avance terapéutico. También ha habido otro avance terapéutico con avacopan, un fármaco que realmente ha dado muy buenos resultados en un ensayo clínico fase III reciente y que ha motivado la aprobación por las agencias reguladoras. Todavía no hay mucha experiencia general en este fármaco fuera de los ensayos clínicos, pero esperamos que esto haya sido un avance considerable en el tratamiento de estas enfermedades.

En el tratamiento de la granulomatosis eosinofílica con poliangiitis también se ha producido un gran avance, ya que con los fármacos anti interleuquina 5(Il-5) que están en expansión porque se considera una citoquina muy importante en la patogénesis de algunos aspectos de la enfermedad. También se han producido ensayos clínicos de fase III y se ha aprobado el tratamiento mepolizumab (anti-IL-5). Es decir, la innovación terapéutica es un tema de interés amplio en estas enfermedades.

Otro tema de interés también ha sido encontrar causas genéticas para estas enfermedades. Se han hecho estudios de genotipado masivo que también han iluminado nuestro concepto sobre estas enfermedades.

Además, se está trabajando mucho en biomarcadores y en criterios de remisión y de respuesta a nivel multicéntrico, para que los ensayos clínicos sean más precisos e informativos. En las vasculitis asociadas a ANCA, particularmente la poliangiitis microscópica, existe un modelo de ratón desarrollado en la Universidad de Chapel Hill, donde precisamente se testó el avacopan y se demostró su eficacia en reducir las manifestaciones relacionadas con la vasculitis y, muy concretamente la afectación renal.

En nuestro laboratorio, el doctor Marco Alba ha estado intentando desarrollar un modelo de inflamación pulmonar mediada por ANCA. No podríamos decir que sea un modelo ni de granulomatosis con poliangiitis ni de poliangiitis microscópica, pero sí es un modelo funcional de inflamación mediada por ANCA. Consiste en exponer tejido pulmonar humano que obtenemos de donantes de cirugía torácica a neutrófilos y células mononucleares de otro donante. Esto, por sí solo, aunque sea una reacción alogénica no es suficiente para desarrollar inflamación relevante, pero cuando añadimos los ANCA, esta inflamación se amplifica mucho. Pensamos que puede ser un modelo para explorar algunos aspectos concretos de esta enfermedad, aunque todavía no está consolidado y seguimos trabajando en él.

Hemos leído sobre una nueva figura en los centros de investigación. ¿A qué se refiere con promover la figura de “clinician-scientist” en estos centros?

MC: Es un tema muy interesante en el cual tengo una experiencia personal muy importante. El clinician-scientist es una figura de un médico interesado por los mecanismos básicos de las enfermedades, por lo que se trataría de un médico que tiene formación en medicina y, en el caso de las enfermedades autoinmunes, formación en inmunología y también en biología vascular en el caso concreto de las vasculitis.

Esta figura existe desde hace años, pero en los últimos años se ha visto en peligro de extinción, debido al incremento en la demanda asistencial. En nuestro país faltan médicos y están muy sobrecargados de trabajo asistencial. Además, debido a una explosión burocrática, cualquier tipo de actividad se ha complicado y requiere de muchísimos procedimientos, a veces absurdos. El tema regulador también adquiere en nuestro país una exigencia que, comparado con otros países más desarrollados, conlleva un gran trabajo de papeleo que llega a ser disuasorio. Y esto precisamente pone a esta figura en peligro de extinción. Además, considero que la motivación del profesional en cuanto a los mecanismos biológicos de las enfermedades ha disminuido por razones sociodemográficas porque la gente actualmente valora mucho su tiempo personal y de ocio, y como es una profesión muy exigente, pocas personas se interesan en seguir la figura de un clinician-scientist que requiere mucha formación y dedicación. Además, el clinician scientist tiene que aceptar que quizás no será tan eficiente como un médico completamente asistencial resolviendo problemas clínicos generales y que tampoco tendrá el nivel tecnológico de un investigador básico. Por tanto, requiere una dosis de humildad, de saber que no eres tan fuerte en algunos aspectos como otros, pero al mismo tiempo puedes entender a básicos y a clínicos y establecer estos puentes que son tan importantes para que la investigación básica esté enfocada hacia resolver problemas clínicos.

El clinician-scientist es una figura muy interesante, pero en peligro de extinción, que se dedica en parte a la clínica y en parte a la investigación. Para su promoción, se necesita un sistema específico de promoción profesional

Yo estoy en el final de mi carrera profesional y he encontrado esta trayectoria muy dura y exigente, aunque al mismo tiempo altamente satisfactoria. No me arrepiento nada de haberla hecho. Yo tenía una motivación natural e intrínseca por la investigación, por los mecanismos básicos de las enfermedades. Creo que es una figura que hay que promover. A nivel de nuestro hospital, se han establecido estos tracks y existe un programa competitivo y evaluable. Es decir, la persona que entra en este track tiene el 50% de dedicación clínica y el 50% de dedicación a investigación. Se intenta que la parte asistencial esté muy relacionada con su tema de investigación. Al clinician-scientist le paga la mitad el hospital y la otra mitad el centro de investigación. La persona que haga este track tiene el mismo reconocimiento, el mismo sistema de promoción profesional que un especialista de 40 horas, pero su posición es evaluada cada cinco años, es decir, que es más exigente porque tiene menos carga asistencial, pero tiene la responsabilidad de ser más productiva científicamente, de conseguir fondos, de conseguir becas y de publicar resultados que realmente supongan un avance en la investigación. Quien quiera y sea productivo puede perpetuarla toda la vida e incluso, en fases más avanzadas, pasar a una posición como la que yo tengo actualmente, que es 80% investigación y 20% clínica.

EU4Health allanará el camino hacia una Unión Europea de la Salud invirtiendo en prioridades sanitarias urgentes y una de ellas son las enfermedades raras. ¿Alguno de los proyectos en los que trabaja ha sido financiado por fondos europeos? ¿Cómo espera que sea la evolución en el futuro?

MC: Considero que es una iniciativa muy importante porque en los últimos años hemos visto un incremento en el interés por las enfermedades raras, pero durante mucho tiempo eran enfermedades huérfanas porque no existía un interés específico por ellas. Es importante que las agencias tengan interés en estas enfermedades.

En cuanto a proyectos europeos, mi grupo es muy pequeño y hemos colaborado en algunos proyectos europeos que no llegaron a financiarse, pero nosotros no los hemos coordinado. También hay que remarcar que, hasta hace relativamente poco, para poder participar en un proyecto europeo y recibir financiación para una enfermedad minoritaria, debías formar parte de la red de enfermedades raras y nunca hemos sido admitidos en esta red, más enfocada a enfermedades genéticas metabólicas o neurológicas. Esto afortunadamente ha cambiado en la actualidad y no es necesario ser miembro de la red de enfermedades raras.

Lo que sí hemos conseguido de momento es participar en una Innovative Training Network, financiado por Marie Curie Actions de la UE, que es una red de training para formar doctores que obliga a una movilidad dentro de Europa y que llevan también un pan bajo el brazo para financiar su investigación. Esto quizás sea el primer paso para poder optar a otros proyectos europeos. La verdad es que estamos todos muy ocupados y ha sido principalmente la falta de tiempo lo que no nos ha permitido optar a este tipo de proyectos, pues es algo que debería entrar en nuestro horizonte.

Eva Bermejo Sánchez 

Directora del Instituto de Investigación de Enfermedades Raras (IIER) del Instituto de Salud Carlos III (ISCIII)

¿Puede contarnos cómo ha evolucionado el IIER a lo largo de los años? ¿Cuál es su misión y visión?

EB: El IIER se inició cuando todavía nadie hablaba de las Enfermedades Raras (EERR), ya que no era un término que estuviera adoptado de forma general. Sus comienzos fueron con el estudio del llamado Síndrome del Aceite Tóxico (aceite de colza desnaturalizado) y, a lo largo del tiempo, el Instituto se ha ido adaptando a las necesidades de investigación en este campo, al igual que los pacientes, los investigadores, las instituciones y los organismos a nivel europeo y a nivel mundial. En las distintas Comunidades Autónomas de España nos hemos tenido que ir adaptando a unas necesidades que se nos han ido planteando, tanto en el plano asistencial como en investigación.

El IIER ha ido desarrollando a lo largo del tiempo soluciones para los problemas que necesitaban de nuestra ayuda y de nuestra contribución como investigadores, por ejemplo, creando el Registro de Pacientes con Enfermedades Raras. También desarrollamos la plataforma del Registro Estatal de Enfermedades Raras (ReeR) y tenemos una Unidad de información para poder resolver todas las dudas que los pacientes nos remiten. Hubo un momento en el cual se percibió la importancia de tener muestras biológicas almacenadas de forma segura y disponibles para la investigación y, en ese momento se creó el BioBanco Nacional de Enfermedades Raras (BioNER), que lleva también el IIER. También encontramos pacientes sin diagnóstico que necesitaban una respuesta por nuestra parte y se creó un Programa para Casos de Enfermedades Raras sin diagnóstico (SpainUDP).

También contamos con una unidad de anomalías congénitas que tienen a su vez sus vertientes de epidemiología y de genética. Y contamos en el IIER con un gran Área de Genética Humana. En ella hay una Unidad de genética molecular  y otra de tumores sólidos infantiles porque la mayoría de los cánceres infantiles, por su frecuencia, se consideran EERR. Es necesario contar con técnicas moleculares, que van avanzando de manera vertiginosa y tenemos que implementarlas también a la investigación sobre EERR: una unidad de terapias farmacológicas, otra unidad de terapia génica, una unidad de epigenética y regulación EERR. Contamos con una Unidad de Terapias Farmacológicas, otra Unidad de Terapia Génica, una Unidad de Epigenética y regulación génica. Y, más recientemente, en el último año hemos incorporado dos unidades que estudian los modelos de enfermedades raras humanas y los mecanismos por los cuales se producen las enfermedades: la Unidad de modelos y mecanismos; y la Unidad de modelos de enfermedades raras humanas en Drosophila.

De esta forma, una vez que detectamos una variante genómica que pensamos que puede estar relacionada con la enfermedad de un paciente, tenemos que demostrar que está relacionada con su patología y que puede generar todos los síntomas que el paciente está experimentando.

Nosotros usamos un enfoque multidisciplinar para tratar de abordar el problema. Tenemos que integrar dentro de nuestra investigación los máximos aspectos posibles para tratar de trasladar todos los resultados de la investigación a los pacientes. Por suerte, nuestro trabajo incide sobre el bienestar de los pacientes y eso nos mueve cada día para tratar de avanzar y poner el máximo esfuerzo en cada una de las actividades que realizamos.

En 2022 fue nombrada directora del IIER. ¿Cuáles son sus principales objetivos en esta nueva andadura?

EB: Yo trabajaba en el IIER desde hace muchos años y en enero de 2022 asumí esa responsabilidad, al incorporarme a la dirección del IIER cuando el profesor Manuel Posada, que había llevado la dirección del Instituto durante varias décadas, cerró esa etapa en su actividad.

Mis principales objetivos en la dirección son tratar de implementar en el IIER todas las potencialidades que el avance en el conocimiento nos vaya proporcionando y responder a las preguntas y a las necesidades de los pacientes y sus familias.

Tenemos que estar muy cerca de los pacientes y dar respuesta a las preguntas y a las necesidades que nos plantean todos los días, a través de la investigación.

Nosotros mantenemos un estrecho contacto con la Federación Española de Enfermedades Raras (FEDER), que agrupa a más de 400 asociaciones. Ellos muchas veces nos ayudan porque los pacientes tienen que estar incorporados también en la investigación y tenemos que escucharles. No podemos hacer investigación de espaldas a los pacientes o incorporarlos a la investigación solo como sujetos de estudio o como personas que donan muestras para la investigación. Tienen que estar incorporados en todos los pasos de nuestra actividad y eso es lo que da validez a nuestro trabajo porque hacen aportaciones muy importantes.

¿Qué proyectos de investigación se están realizando desde el IIER?

EB: Respecto al Biobanco que comenté anteriormente, es muy importante que, cuando nos encontramos ante un paciente con una enfermedad rara, sea diagnosticada o no diagnosticada aún, podamos contar con muestras bien conservadas en un biobanco, preservando su integridad para que queden disponibles para la investigación. Actualmente, la investigación puede tener unas técnicas, unos medios disponibles, un conocimiento al respecto, pero el conocimiento está avanzando continuamente y tenemos que estar preparados para tener acceso a nuevos conocimientos, técnicas y tecnologías. Además, no podemos conformarnos con un tratamiento, porque cabe la posibilidad de que más adelante surjan tratamientos mejores, y el hecho de poder contar con muestras biológicas de los pacientes con las distintas EERR nos va a permitir abordar distintos enfoques. Esa es la filosofía del Biobanco. Hay que poner a disposición de los investigadores que cumplan unas determinadas características, que tengan financiación para finalizar sus proyectos y que el Comité de Ética haya dado su aprobación. Si esos proyectos cumplen con las características y vemos que pueden aportar beneficio a los pacientes, las muestras del Biobanco están ahí para sacarles el máximo provecho. Quienes trabajamos en los biobancos muchas veces decimos que el mejor biobanco es el que está vacío porque eso significa que hay personas donando muestras e investigadores solicitando dichas muestras.

Con respecto al Registro de Pacientes, el hecho de registrar a los pacientes o que los pacientes con EERR se registren es sumamente importante porque es la forma de darle visibilidad y poder cuantificar las distintas patologías.

Respecto al Programa para casos sin diagnóstico, si ya es difícil vivir con una enfermedad rara, imaginemos lo difícil que puede ser vivir con una aún sin diagnosticar. El hecho de tener un diagnóstico nos abre nuevas puertas y facilita el acceso a un tratamiento en el caso de que exista o a proceder al registro para así conseguir un grupo de pacientes con unas características comunes para esta enfermedad. La industria farmacéutica se puede dirigir al registro y saber cuántos pacientes hay con una determinada enfermedad con total confidencialidad para, por ejemplo, planificar algún ensayo clínico.

Nosotros participamos en la Red Internacional de Casos de Enfermedades Raras sin Diagnóstico y desde el IIER tenemos una gran vocación de internacionalización, que trato de promover. Nuestros investigadores son plenamente conscientes de la importancia y todos ellos mantienen colaboraciones con grupos y redes internacionales para tratar de participar en un ámbito europeo o internacional. Si en España hay un paciente con una enfermedad y en otros pocos países hay algún otro paciente con la misma enfermedad, tenemos que unir nuestros esfuerzos para ser eficientes y obtener conclusiones de utilidad para los pacientes, que es lo que realmente queremos.

¿Puede contarnos alguno de los proyectos en los que están trabajando actualmente con financiación europea?

EB: Sí. El IIER siempre ha tenido una vocación de europeización y de participación en los distintos programas marco que ha habido a lo largo del tiempo y hemos sido muy conscientes de esa necesidad de colaboración. A nivel europeo, ha habido distintas iniciativas, con el fin de favorecer la investigación en EERR y, actualmente, participamos en el programa European Joint Program on Rare Diseases (EJP RD).

Nosotros fuimos participantes en la elaboración de la propuesta de este programa conjunto que se aprobó en el año 2019, en el cual lideramos varios paquetes de trabajo: uno sobre estrategia de investigación e innovación y otro sobre sostenibilidad. Uno de los objetivos de este programa conjunto europeo es estar todos coordinados, porque una iniciativa conjunta evita duplicar gastos y reporta mayores beneficios en cuanto al conocimiento y al avance en la investigación.

Lideramos el paquete de sostenibilidad porque si los fondos son limitados tanto a nivel público como a nivel privado, tenemos que optimizarlos al máximo y no haríamos nada desarrollando una serie de herramientas en el momento actual si eso luego no va a tener una continuidad y no se va a poder sostener.

Y, actualmente, como comentaba antes, el Programa Conjunto Europeo de Enfermedades Raras es un proyecto estimado para cinco años que finaliza en diciembre de 2023. No podemos esperar a diciembre de 2023 para pensar qué ocurrirá después. Por tanto, estamos ya trabajando en la propuesta del nuevo partenariado en el que esperamos poder trabajar en la próxima década. Pasados esos años, tenemos que establecer esa continuidad para tratar de aportar el máximo beneficio.

¿Considera suficientes las ayudas en la investigación de EERR en España? ¿Tiene algún país europeo como referente en materia de inversión en investigación de EERR?

EB: Todos los fondos que dediquemos a la investigación son insuficientes porque continuamente se van a ir generando nuevas necesidades. Tenemos que tratar de avanzar al ritmo que vamos generando nuevo conocimiento y para todo eso hacen falta fondos.

Debemos tener en cuenta también que hay más de 7.000 EERR, pero que muy pocas personas padecen cada una de ellas, aunque globalmente afectan a muchísimas personas. En España se estima que afectan a 3 millones de personas. En Europa estimamos que hay 30 millones de personas afectadas por EERR y 300 millones a nivel mundial.

Por tanto, está claro que hay que dedicar fondos a la investigación. No existe un modelo ideal de financiación de la investigación, ni que sea totalmente trasladable de un país a otro porque en cada país tenemos nuestra idiosincrasia, nuestra organización, nuestras políticas sanitarias y de investigación y nos tenemos que adecuar a ellas. Tiene que haber una adecuación tanto de los modelos de financiación como de los modelos de investigación. Es un objetivo el tratar de que se incrementen esos fondos para la investigación en EERR.

Desde el Instituto de Salud Carlos III, se dedican unos fondos considerables a la investigación en EERR y se priorizan dentro de las distintas convocatorias para financiación de proyectos de investigación.

¿En qué medida cree que los nuevos fondos europeos previstos para los próximos años podrían ayudar a la investigación en EERR?

EB: Con este nuevo partenariado que estamos ahora mismo proyectando se pretende tratar de mejorar todos los aspectos de la investigación en EERR, al igual que el programa conjunto actual incide sobre la misma. El próximo también tendrá esa vocación de tratar de mejorar la investigación de estas patologías a través de distintas herramientas, de distintos modelos de colaboración, de contar con plataformas que puedan ser instrumentos para facilitar la investigación, tanto para promover el acceso de los pacientes a esa investigación como de los investigadores, incluyendo también a los socios del ámbito privado porque está claro que los fondos públicos son insuficientes y, por tanto, una colaboración público-privada puede ser interesante. Para ello hay que seguir unos modelos con garantías de seguridad para todos. Dentro del programa que estamos ahora mismo proyectando, trataremos de favorecer que se destinen esos fondos europeos para tratar de optimizar la investigación en EERR.