La inteligencia artificial (IA) y sus derivaciones se encuentran entre las innovaciones de mayor calado y recorrido del mundo actual. La influencia de la tecnología en nuestras vidas es cada vez mayor y más diversa. En el ámbito de la salud, la aplicación de las nuevas tecnologías ha permitido innumerables avances, como las terapias génicas, la telemedicina, marcapasos conectados a teléfonos inteligentes, o el seguimiento de resultados inmediatos en vida real, por mencionar solo unos pocos de ellos.

A lo largo de este artículo discutiremos aspectos relacionados con la inteligencia artificial (IA) en el ámbito de las enfermedades raras (EERR). Así, destacaremos los principales retos asociados a la trasformación digital y a la generación de grandes cantidades de datos en enfermedades de baja prevalencia, y examinaremos los potenciales beneficios de la IA en el diagnóstico, pronóstico y tratamiento de estas patologías. Además, haremos mención a la intensificación del uso de la telemedicina, especialmente durante la reciente pandemia causada por la COVID-19. Finalmente, exploraremos las principales iniciativas normativas en marcha actualmente, y el potencial impacto socio-económico de la aplicación de la IA a EERR y a la sanidad en general.

CONTEXTO Y CONCEPTOS

Las EERR son patologías caracterizadas por su baja prevalencia (en Europa, se considera una EERR aquella que afecta a menos de 1 de cada 2.000 habitantes¹) y ciertas particularidades, como su heterogeneidad, el desconocimiento de su historia natural o la gran dispersión geográfica de los pacientes, singularidades que las diferencian de las afecciones comunes, y desencadenan situaciones de retraso en el diagnóstico y ausencia de tratamientos para la gran mayoría de los pacientes, entre otras adversidades².

La pandemia ha agudizado las carencias de estos pacientes³, poniendo de manifiesto la necesidad de adopción urgente de medidas que permitiesen asegurar la continuación de servicios de atención sanitaria esenciales a las personas que padecen estas patologías. Una de las soluciones a corto plazo de las que más se valieron las instituciones y profesionales sanitarios fue el empleo de la telemedicina^4.

No obstante, la aplicación de las nuevas tecnologías para la mejoría de las condiciones de las personas que padecen EERR parece reflejar una apuesta de mayor envergadura. Por ejemplo, el proyecto Rare2030, que cimienta las bases de las políticas futuras dirigidas a las EERR a nivel europeo, recomienda que, para alcanzar los objetivos propuestos, es indispensable servirse de seis enfoques: el de derechos humanos, el multidisciplinar, el colaborativo, el integrado, el tecnológico y el holístico8. Así, el enfoque tecnológico debe aprovechar todas las vías de innovación, que incluyen la secuenciación completa del genoma para el diagnóstico y el uso de la tele- medicina y la IA en el desarrollo de ensayos clínicos y tratamientos^8.

Antes de sumergirnos en profundidad en los temas de la digitalización, el big data, su uso a través de la IA y los resultados para las personas con EERR y para la sociedad, resulta conveniente puntualizar algunos conceptos, para favorecer la comprensión de ciertos elementos técnicos y su interpretación (TABLA 1).

La inteligencia artificial y sus derivaciones se encuentran entre las innovaciones de mayor calado y recorrido del mundo actual

LOS DOS INGREDIENTES FUNDAMENTALES DE LA INTELIGENCIA ARTIFICIAL

Como afirman Cohen y Mello (2019)¹⁶ ,“la inteligencia artificial es ávida de datos”, y esto es cierto también en el ámbito de las EERR. No obstante, si, por un lado, avances recientes, como la secuenciación completa del genoma, técnicas de imagen y multi ómicas, análisis de la marcha (“gait analyses”), entre otros, han propiciado la recogida de una enorme cantidad de datos, por otro lado, su tamaño muestral (número de pacientes con EERR) es todavía pequeño¹⁷

Así, la generación de una gran cantidad de datos (y de calidad) y la transformación digital son dos ingredientes fundamentales en el proceso de producción de sistemas de IA dirigidos al ámbito de decisiones clínicas en EERR (FIGURA 3)¹⁷.

DATOS

La obtención de datos (ómicos, imágenes), esencial para la producción de cualquier sistema de IA, se realiza primordialmente a través de dos fuentes, que son los registros o las bases de datos abiertas¹⁷, que se alimentan a través de distintas vías, como internet (estrategia de búsqueda de usuarios, datos derivados del comercio electrónico y redes sociales), la tecnología móvil (sensores, aplicaciones, etc.) y los datos biomédicos (tests genéticos, pruebas de imagen, historia clínica, etc.)¹⁸.

Los registros son los instrumentos más utilizados para la investigación y desarrollo de tratamientos en EERR, visto que tienen como propósito la recogida, análisis y difusión de información de grupos delimitados por patologías específicas¹⁹. Su trascendencia se materializa a través de numerosas iniciativas, como la llevada a cabo por la Agencia Europea del Medicamento (EMA), en 2015, que ampara el uso de registros sistemáticos y estandarizados en los procesos de evaluación de nuevos medicamentos²⁰, o la creación de las 24 redes europeas de referencia (RER), en 2017, que, entre otras atribuciones, tienen la función de estimular la investigación y observación epidemiológica a través de registros compartidos de pacientes con EERR²¹.

Como consecuencia de ello, las cifras de registros en EERR son bastante reveladoras. En Europa, los casi 800 registros existentes abarcan datos de alrededor de 750 EERR. A nivel nacional, hay 64 registros para EERR, de los cuales, la mayoría son nacionales (n=48; 75%), once (17%) son autonómicos y los demás (n=4; 6%) tienen alcance europeo o internacional. Los ejemplos más destacables en nuestro país son el registro estatal de EERR, el registro del Instituto de Salud Carlos III, la Red Española de Registros de EERR (SpainRDR) y VALTERMED²².

Con todo, la información de estos pacientes se halla repartida de manera heterogénea, lo que no siempre permite agrupaciones de datos, de los que se beneficiarían ampliamente los sistemas de IA¹⁷. Con el fin de dar solución a este reto, la Plataforma Europea de Enfermedades Raras (EU RD) publicó un conjunto de elementos comunes para el registro de datos de enfermedades raras²³, alineado con los principios FAIR (findable, accesible, interoperable, reusable) de gestión de datos científicos, concebidos para perfeccionar la capacidad de los ordenadores para la obtención y utilización de datos de manera automática, favoreciendo su reutilización por parte de la comunidad científica y de los individuos en general²⁴.

Asimismo,  existen  retos éticos y legales que dificultan el camino hacia la generación de datos homogéneos y agrupables en EERR, dadas las cuestiones de privacidad asociadas a la necesidad de compartir datos personales y clínicos de los pacientes, aunque anonimizados¹⁷. En este sentido, la regulación europea EU 2016/279²⁵ autoriza la libre circulación de datos, fundamentándose en la necesidad de un equilibrio riguroso entre la protección y la accesibilidad a la información de los individuos.

TRANSFORMACIÓN DIGITAL

La obtención de grandes cantidades de datos (estandarizados y homogéneos) está estrechamente vinculada a procesos de transformación digital, que a su vez implican enormes retos, acarreando tasas de éxito muy reducidas en estos tipos de proyectos (inferiores al 30%), siendo el sector sanitario uno de los que encabezan la lista de fracasos, que ocurren en el 90-95% de los casos²⁶.

Según la encuesta europea de e-Health, los tres principales desafíos para la implementación de proyectos de transformación digital, según los proveedores sanitarios europeos (n=239), son la ausencia de financiación (36%), la falta de conocimiento técnico (34%) y cuestiones relacionadas con la seguridad en el ámbito de las TIC (33%)²⁷.

En España, la implementación de herramientas inadecuadas (35%), la resistencia de los profesionales clínicos (29%), la ausencia de financiación (28%), el nivel de empoderamiento de los pacientes (28%) y la falta de dirección estratégica (28%) suponen los principales obstáculos a los cambios digitales, mientras que materias relacionadas con la implementación de las historias clínicas electrónicas (14%), asuntos legales (19%) y patrones de interoperabilidad (19%) parecen ser retos menos relevantes (FIGURA 4)²⁷.

Otra barrera para la implementación de proyectos de trasformación digital, más específicamente, de IA, radica en la dificultad, por un lado, por parte del profesional sanitario para realizar las preguntas de investigación correctas para desarrollar el algoritmo correspondiente y, por otro lado, por parte del científico de datos que, aunque sí sepa realizar las preguntas, no dispone del conocimiento clínico suficiente. Además, existen otros temores que actúan como freno a las iniciativas de utilización de IA, como son el manejo de un conglomerado de datos para uso comercial, cuya fuente de financiación es fundamentalmente pública; o el traslado de parte de las decisiones clínicas a un algoritmo²⁸.

El liderazgo del proceso de transformación digital parece ser responsabilidad de los detentores del conocimiento tecnológico, que debe ir de la mano de una formación adecuada de los profesionales sanitarios. En este sentido, el fomento de la colaboración público-privada no es desdeñable, ya que unos tienen los datos y el conocimiento clínico experto, mientras que otros cuentan con la capacidad de inversión, flexibilidad y conocimiento tecnológico²⁸.

EL USO DE LA INTELIGENCIA ARTIFICIAL EN ENFERMEDADES RARAS

Hay pocas dudas acerca de la complejidad intrínseca de los procesos de cambios digitales y la obtención de grandes cantidades de datos. No obstante, existen casos de éxito que pueden ayudar a arrojar luz sobre sus determinantes. Una de las principales utilidades de la IA en salud radica en su integración en los sistemas de apoyo a la decisión clínica, cuyos primeros modelos se desarrollaron a mediados del siglo XX²⁸. Las tres enfermedades de alta prevalencia con mayor aplicación de IA hasta la fecha parecen ser las oncológicas, las neurológicas y las cardiovasculares¹⁴.

En el ámbito de las EERR, el empleo de la IA ha crecido en los últimos 10 años, y conviene plantearse las siguientes preguntas al respecto: ¿dónde se aplican? ¿qué fuentes de datos son las más utilizadas? ¿en qué enfermedades? ¿cuáles son los modelos más empleados?

Las principales barreras para la transformación digital en España son el uso de tecnologías inadecuadas, la resistencia del personal clínico y la ausencia de financiación

Entre 2010 y 2019, el número de publicaciones científicas relacionadas con el empleo de la IA en EERR fue superior a 200, de las cuales 80 se produjeron en 2019, frente a solo 3 en 2010. Por tanto, el interés por la aplicación de esta técnica en los procesos de decisiones clínicas dirigidos a enfermedades poco frecuentes es inequívoco. Esta tendencia parece ser menos evidente en España, ya que solo cuatro de los dos centenares de estudios fueron publicados por autores de nuestro país²⁹.

Asimismo, las EERR de mayor prevalencia gozan de mayor atención en este sentido, frente a las de menor prevalencia. Más de la mitad de las publicaciones (55%) se refieren a enfermedades con una prevalencia de 1-5 / 10.000 personas, frente al 42% de las enfermedades con prevalencias de 1-9 / 100.000, y el restante 3% de las enfermedades ultra-raras (1-9 / 1.000.000). Las enfermedades con mayor frecuencia en estas investigaciones fueron la esclerosis lateral amiotrófica, el lupus eritematoso sistémico, el daño cerebral traumático de moderado a grave y la fibrosis quística²⁹.

Las principales fuentes de datos utilizadas fueron las imágenes, datos demográficos y datos ómicos, que se aplicaron sobre todo en modelos relacionados con procesos de diagnóstico y pronóstico, y de manera muy escasa en la mejoría de tratamientos. El tamaño muestral de estos estudios fue relativamente bajo, como era esperable, y los principales algoritmos usados en los modelos de IA consistieron en el “ensemble learning”, las máquinas de soporte vectorial y las redes neuronas artificiales (los dos últimos son también los principales modelos usados para las enfermedades prevalentes)¹⁴. Pese a que la comprensión técnica de estos modelos no sea el tema principal que nos ocupa, lo que sí cabe destacar es que la elección de cada modelo guardaba relación con la disponibilidad e interoperabilidad de los datos y sistemas. Por ejemplo, las notas utilizadas en las historias clínicas no estaban estandarizadas, dificultando el uso de otros métodos²⁹ (FIGURA 5).

UN CASO PRÁCTICO: LA APLICACIÓN DE INTELIGENCIA ARTIFICIAL A LA MEJORA DE LA CLASIFICACIÓN, PRONÓSTICO Y TRATAMIENTO DE LA FIBROSIS QUÍSTICA

En muchas ocasiones, términos como inteligencia artificial, big data y otros del ámbito tecnológico, aunque se asocien de manera general a algo prometedor con resultados positivos, también pueden provocar una sensación de confusión y alejamiento de la realidad, por su alto grado de tecnicismo. Por ello, conviene hacer un esfuerzo didáctico relacionado con su aplicación práctica. Así, a continuación, pondremos un ejemplo concreto relacionado con la aplicación de IA para la mejora en la clasificación, pronóstico y tratamiento de la fibrosis quística (FQ).

En el ámbito de las EERR, el uso de la IA ha crecido en los últimos 10 años

La FQ es una enfermedad rara, crónica, hereditaria y degenerativa que afecta a alrededor de 100.000 personas en todo el mundo, de las cuales, 2.500 están en España (FIGURA 6)^30,31. Esta patología da lugar a un espesamiento y disminución del contenido de agua, sodio y cloro en las secreciones, lo que provoca infecciones e inflamación que destruyen zonas del pulmón, hígado, páncreas y sistema reproductor, principalmente³¹. Además, es una patología potencialmente mortal (la mitad de los pacientes nacidos con esta enfermedad fallecen antes de los 47 años de edad), para la cual no hay cura y que no dispone de tratamientos que eviten su progresión las terapias suelen incluir antibióticos
contra infecciones, fisioterapia para eliminar las mucosidades y medicamentos para afinarlas: un paciente con FQ puede llegar a tener que tomarse 40 pastillas al día^30,32

Clasificación de la condición pulmonar

El diagnóstico de la FQ se realiza principalmente mediante pruebas genéticas y de sudor. Sin embargo, el análisis periódico de la condición pulmonar del paciente a lo largo de su vida es el siguiente procedimiento más importante para la prevención de la progresión de la enfermedad. Métodos como la prueba de función pulmonar no proporcionan información precisa sobre el tipo y ubicación de los daños pulmonares; además, este método no puede aplicarse a niños menores de 5 años. La radiografía de tórax, por otro lado, proporciona imágenes pulmonares de baja precisión que no son adecuadas para la verificación constante de los patrones de FQ. En cambio, la tomografía computarizada de alta resolución (TCAR) ofrece detalles de la morfología pulmonar que son vitales para la evaluación de la enfermedad³³.

La aplicación de la IA ha permitido mejoras en la clasificación de la condición pulmonar, así como en el pronóstico y tratamiento de la fibrosis quística

El método tradicional para el análisis de la condición pulmonar del paciente a través de una TCAR requiere una disponibilidad de muchas horas por cada paciente (se realizan cada 6-18 meses), además de analistas de datos altamente capacitados, una tarea que se hace inviable en un entorno clínico. Recientemente, esta evaluación se realiza de manera automatizada a través de la utilización de sistemas de IA, en pocos segundos y sin interferencia humana³⁴

Pronóstico

Cuando la insuficiencia respiratoria de las personas con FQ se agrava, se debe tomar una decisión sobre si derivarlos a un tras- plante de pulmón, una operación que puede aumentar su esperanza de vida, pero que conlleva significativos riesgos. El momento de esta derivación es crucial, ya que hacerlo muy tarde puede resultar en un deterioro del estado de salud del paciente que no le permitirá tolerar y recuperarse de un trasplante, y hacerlo muy pronto puede significar la realización de un trasplante innecesario, situación que, añadida a la escasez de donantes de pulmón, puede representar la no realización de un trasplante a una persona que realmente lo necesite^35,36.

La decisión de derivación se basa generalmente en un único indicador denominado “volumen espiratorio forzado” (FEV): cuando el volumen de aire que una per- sona con FQ puede exhalar cae por debajo del 30% de los niveles observados en una persona sana, generalmente se considera que este paciente necesita un trasplante. Sin embargo, poco menos de la mitad de las personas derivadas de esta manera tienen una necesidad real de trasplante. El desarrollo de una herramienta basada en IA ha permitido una mejora del 35% en la precisión de estas derivaciones. Al utilizar esta técnica, la proporción de derivaciones a trasplante acertadas, es decir, a personas que realmente necesitan un trasplante, ascendió a más de dos tercios^35,36.

Individualización del tratamiento

La medicina personalizada es un término utilizado para el tratamiento que se centra en los pacientes en función de su caracterización clínica individual, considerando la diversidad de síntomas, gravedad y rasgos genéticos. Uno de los principales componentes de su realización es la estimación de las reglas de tratamiento individualizadas (“individualized treatment rules», ITR)^37,38. Un estudio aplicó métodos de IA en base a datos de un ensayo clínico realizado a pacientes con FQ³⁹, que generó algoritmos capaces de determinar el tipo de tratamiento que cada paciente debería recibir (tratamiento óptimo / individualizado) en función de la existencia o no de infección por el germen pseudomonas aeruginosa^37.

IMPACTO ECONÓMICO Y SOCIAL DE LA INTELIGENCIA ARTIFICIAL

La IA juega un  papel  cada vez más importante en nuestras vidas y en la economía, impactando nuestro entorno de muchas maneras distintas. Muchos la ven como un  motor de productividad y crecimiento económico, ya que tiene la capacidad de aumentar la eficiencia con la que se hacen las cosas y mejorar enormemente el proceso de toma de decisiones, al analizar grandes cantidades de datos. Pero existen muchas más ventajas para la sociedad y para el paciente (FIGURA 7)^44.

A nivel global, se estima que el uso de la IA podría suponer un impacto económico de hasta 13,3 billones de euros a la economía mundial en 2030, el equivalente a la suma del PIB de los 27 países de la Unión Europea^45,48. De estos, 5,6 billones de euros provendrían del aumento de la productividad y 7,7 billones de euros, de los efectos sobre del consumo (a medida que se adoptan gradualmente nuevas tecnologías y los consumidores responden a productos mejorados con una mayor demanda, la proporción del impacto de la innovación aumenta con el tiempo)⁴⁵.

Otros ejemplos de la aplicación de la inteligencia artificial en el ámbito de las EERR

El número de EERR es tan extenso (más de 7.000) que resulta difícil que los médicos contemplen cada una de ellas cuando están delante de un paciente. Para ayudarlos, el Servicio Gallego de Salud (SERGAS) ha decidido apoyarse en la IA, diseñando algoritmos que bucean en las historias clínicas, hallando síntomas que permiten la detección de sospechas de diagnóstico y derivando los casos a los clínicos de referencia, a través de un mensaje de alarma que aparece en su ordenador. Esta iniciativa ha recibido el premio 2021 de Protagonista del Año en EERR de la Fundación Weber, en el marco de esta revista, por su aportación en la calidad de vida de estos pacientes^40.

Otro ejemplo destacable se refiere al uso de la IA en el diagnóstico de la amiloidosis cardiaca, una enfermedad rara que se caracteriza por la acumulación de placas de la proteína amiloide en el corazón, lo que lo endurece y puede obligar a llevar marcapasos o ser causa de muerte. La Fundación San Juan de Dios desarrolló un sistema de IA que, a partir de pacientes diagnosticados, busca marcadores asociados a la enfermedad para luego explorarlos en las demás historias clínicas (de pacientes no diagnosticados), para ver si también está presente la enfermedad. Esto ha permitido detectar 20 nuevos marcadores biológicos que pueden indicar el correcto diagnóstico de los afectados por esta patología^41.

Asimismo, la aplicación de la IA para la generación de evidencia basada en la práctica clínica real (RWE – “Real World Evidence”) parece cobrar cada vez más importancia en los procesos regulatorios de aprobación de medicamentos dirigidos a EERR, debido a sus peculiaridades (ausencia de comparadores, pequeño y heterogéneo tamaño muestral, etc.). Por un lado, en una encuesta realizada a la industria farmacéutica en 2018, el 60% de los encuestados afirmaban ya utilizar IA en la trasformación de datos de la práctica clínica real (RWD – “Real World Data”) en RWE, y el 95% anticipaba que utilizaría la IA para este propósito en los próximos años⁴². Por otro lado, en Estados Unidos, entre 1953 y 2020, un total de 34 fármacos han sido aprobados mediante la utilización de RWE, de los cuales 28 (82%) eran medicamentos huérfanos^43.

¿Y cuál es el impacto económico estimado del uso de la IA en la sanidad? Algunas de las estimaciones realizadas revelan su colosal magnitud⁴⁶:

• 260 mil millones de euros en potenciales ahorros en Estados Unidos, si se aplicaran herramientas de machine learning para predecir la salud poblacional.
• 4 mil millones de euros en potenciales ahorros en el Reino Unido relacionados con los servicios de atención preventiva y la reducción de ingresos hospitalarios.
• Mejoras de entre el 30% y 50% en la productividad relacionada con actividades de enfermería.
• Ahorros del 2% sobre el Producto Interior Bruto de los países desarrollados, como consecuencia de eficiencias operacionales. 
• Reducción de entre el 5% y 9% del gasto sanitario global debido a la expansión de la medicina personalizada y a un mayor compromiso de los pacientes con su tratamiento
• Aumento de entre 0,2 y 1,3 años en la esperanza de vida promedio de la población global.

Como se puede suponer, la evidencia acerca de los impactos socio-económicos del empleo de la IA en EERR es menos abundante. Pese a ello, en un estudio alemán realizado en el ámbito de las EERR sistémicas inflamatorias, se observaron resultados favorables en este sentido, ya que la implementación de un sistema de IA en una clínica permitió una reducción de entre el 32% y 49% de los costes diagnósticos, gracias a una obtención más rápida de resultados, con mayor nivel de precisión y evitando la repetición innecesaria de ciertas pruebas⁴⁷.

MARCO NORMATIVO SOBRE EL USO DE LA INTELIGENCIA ARTIFICIAL

Conscientes de la importancia estratégica de la IA y de su impacto económico y social, y a la vez reconociendo que, como ocurre con cualquier tecnología nueva, su uso ofrece tanto oportunidades como riesgos -los ciudadanos temen no poder defender sus derechos y seguridad ante las asimetrías de información de la toma de decisiones algorítmicas, y las empresas están preocupadas por la inseguridad jurídica-, los reguladores está llevando a cabo diversas iniciativas normativas y estratégicas en esta área⁴⁹.

En España, el Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades publicó en 2019 la Estrategia Española de I+D+i en Inteligencia Artificial⁵⁰ y en 2020 el Ministerio de Asuntos Económicos y Transformación Digital lanzó la denominada Estrategia Nacional de Inteligencia Artificial⁵¹. En esta última, se incluyen como objetivos seis ejes estratégicos, alineados con la normativa europea, que son el impulso a la investigación científica y al desarrollo tecnológico; la promoción del desarrollo de talentos y capacidades digitales; el desarrollo de plataformas de datos e infraestructuras tecnológicas que den soporte a la IA; la integración de la IA en las cadenas de valor y; la potenciación del uso de IA en la administración pública y el establecimiento de un marco ético y normativo que refuerce la protección de los derechos individuales, a efectos de garantizar la inclusión y el bienestar social⁵¹.

A nivel europeo, el proyecto HUMAINT (“Human Behaviour and Machine Intelligence”), creado por la Comisión Europea en diciembre de 2018, pretendía preparar a la sociedad para los cambios socio-económicos derivados del uso de la IA, y asegurar la implementación de un marco normativo y ético en esta materia⁵². Además, ese año se puso también en marcha el “Plan Coordinado de Inteligencia Artificial”, que estipula acciones conjuntas entre los estados miembro en cuatro áreas de actuación: aumento de la inversión, disponibilidad de datos, fomento del talento y garantía de la confianza⁵³. La Comisión creó también un grupo de expertos de alto nivel que, entre otras cosas, publicó las “Directrices para una inteligencia artificial fiable” en abril de 2019⁵⁴, y el “Libro blanco sobre inteligencia artificial: un enfoque europeo de la excelencia y confianza”, en 2020⁵⁵.

Se están llevando a cabo diversas iniciativas normativas para tratar de materializar los colosales beneficios potenciales de la IA

En abril de 2021 la Comisión envió una propuesta legislativa al Parlamento Europeo (“The Artifficial Intelligence Act”)⁵⁶ destinada a convertir a Europa en el centro mundial de la IA fiable, garantizando la seguridad y los derechos fundamentales de las personas y las empresas, al tiempo que pretende fortalecer la adopción, inversión e innovación en IA en toda la Unión Europea. Estas nuevas reglas, una vez aprobadas, se aplicarán de la misma manera en todos los estados miembro⁵⁷.

Recientemente, la Comisión Europea ha reconocido que dentro de las estrategias de IA de los estados miembro no existen políticas específicas dirigidas a sanidad, y que la adopción de la IA en esta área es todavía limitada, siendo la falta de confianza uno de los principales factores que contribuyen a ello. Otras causas incluyen problemas relacionados con la integración de las nuevas tecnologías en la práctica clínica, la necesidad de mayor inversión y dirección estratégica en el desarrollo de IA aplicada a la actividad clínica, el desarrollo de un marco político y legal adecuado, el acceso y uso de datos sanitarios y la mejora de las habilidades y el nivel de conocimiento técnico de los desarrolladores y profesionales sanitarios⁵⁸. Por ello, para lograr a largo plazo una implementación efectiva de la IA en el sector sanitario, la Comisión planea trabajar en una legislación y un marco de políticas comunes para tratar de obtener los beneficios que la IA puede aportar.

En conclusión, el uso de la IA en la salud está en una fase de vertiginoso crecimiento, con unos potenciales beneficios socio-económicos colosales que lo convierten en una prioridad estratégica a todos los niveles. Como consecuencia, se están llevando a cabo diversas iniciativas normativas para asegurar que estos beneficios se materialicen en la práctica, preservando al mismo tiempo la seguridad de los usuarios. En el ámbito de las EERR, las nuevas tecnologías en general y la IA en particular están aportando mejoras de calado en el abordaje terapéutico de estas patologías, con diversos ejemplos ilustrativos en las áreas del diagnóstico, pronóstico, investigación y tratamiento. Todo parece indicar que se puede ser optimista en cuanto a su evolución futura, si bien habrá que trabajar para sortear los retos económicos, tecnológicos, éticos, organizativos y sociales que pueden traer consigo.

Los medicamentos de terapia avanzada (advanced therapy medicinal products, ATMP) y los dirigidos al tratamiento de las enfermedades raras (EERR) generalmente producen mejoras muy significativas en la salud y calidad de vida de los pacientes, suponiendo incluso, en algunos casos, la cura de enfermedades que antes carecían de alternativas terapéuticas, en estadios muy avanzados.

El objetivo de las administraciones públicas sanitarias en España es asegurar a los ciudadanos “el derecho a la protección de la salud, con el objetivo común de garantizar la equidad, la calidad y la participación social en el SNS” ¹. Parte del cumplimiento de este objetivo pasa por la gestión del acceso al mercado de los medicamentos. Por ello, conviene entender los elementos esenciales considerados en este proceso, particularmente para las terapias dirigidas a las EERR y los ATMP.

A lo largo del artículo revisaremos el contexto en el que se presentan estos fármacos y los principales criterios y mecanismos que forman parte de la actual estructura de acceso. Además, analizaremos el impacto de algunos instrumentos técnico-normativos implementados recientemente, y presentaremos elementos que, añadidos a dicha estructura, podrían potencialmente beneficiar el proceso para acceder a estos medicamentos.

Definiciones y particularidades de las terapias avanzadas en el ámbito de las enfermedades raras

Las EERR se caracterizan por ser patologías de baja prevalencia y con características particulares. Muchas de ellas debutan en la infancia, son crónicas y degenerativas, potencialmente mortales y conllevan un alto impacto en la calidad de vida del paciente y sus cuidadores^2,3. Algunos países las definen según su prevalencia relativa, que a su vez también varía dependiendo de la población del país. En Europa, una enfermedad se considera rara cuando afecta a menos de 1 de cada 2.000 habitantes².

Por su parte, los ATMP son medicamentos para uso humano que se basan en genes (terapia génica), tejidos (terapia tisular) o células (terapia celular). Su objetivo es curar la enfermedad con una única administración del tratamiento (“once and done”), si bien su contrapartida son unos costes por paciente elevados^4,5. Las terapias dirigidas a EERR son todas aquellas que, teniendo o no una designación oficial de “huérfana” por parte de las agencias regulatorias, están destinadas al tratamiento de este tipo de enfermedades poco frecuentes. Los medicamentos huérfanos (MMHH) son aquellos dirigidos a tratar las EERR, y que además cuentan con esta designación específica de “huérfano” (orphan) por parte de la Agencia Europea del Medicamento (EMA), por tratarse de medicamentos sin alternativas terapéuticas. A menudo, los MMHH se asocian a una baja probabilidad de generación de rendimientos, lo que justifica la inversión necesaria para su desarrollo y la generación de beneficios clínicos significativos en el tratamiento, la prevención o diagnóstico de una enfermedad con necesidades no cubiertas de tratamiento, que ponga en peligro la vida o sea crónicamente debilitante⁶.

Cabe así tener en cuenta algunos posibles solapamientos entre las ATMP, las terapias dirigidas al tratamiento de las EERR y los MMHH. Por un lado, existen medicamentos dirigidos a tratar las EERR que no son considerados MMHH, mientras que prácticamente todos los MMHH están dirigidos a tratar las EERR. Por otro lado, las ATMP pueden tener, además, una designación de MMHH⁷, o estar dirigidas al tratamiento de una EERR, mientras que otras ATMP pueden no destinarse al tratamiento de las EERR (FIGURA 1).

Evolución e impacto de políticas y mecanismos de fomento

El acceso al mercado de los ATMP y de los fármacos dirigidos a las EERR ha sido incentivado en Europa y España a través de distintas políticas y mecanismos de fomento. El principal marco normativo europeo relacionado con las EERR fue el reglamento Nº 141/2000 de MMHH, cuyo objetivo era establecer un procedimiento comunitario para declarar determinados medicamentos como MMHH, y establecer incentivos para fomentar la investigación, el desarrollo y la comercialización de los medicamentos declarados como tales⁸.

Por su parte, el marco normativo más importante en Europa en ATMP es el reglamento Nº 1394/2007 que estableció normas específicas para la autorización, supervisión y farmacovigilancia de los ATMP⁹. En 2009, la EMA creó un comité especializado, el Comité de Terapias Avanzadas (CAT), responsable de la elaboración de un documento con su recomendación al Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la EMA respecto a cualquier ATMP, para que este pueda, a partir de entonces, preparar su recomendación final⁴.

Así mismo, a lo largo de las últimas dos décadas, el desarrollo de los medicamentos dirigidos a EERR, los MMHH y los ATMP también se ha beneficiado indirectamente de la introducción, por parte de la EMA, de algunos instrumentos ideados para facilitar el acceso a medicamentos considerados como de gran interés para la salud pública o que, por razones técnicas o éticas, no pudieran aportar toda la evidencia requerida en otras vías de aprobación. Dichos instrumentos incluyen:

la evaluación acelerada, que reduce el tiempo de evaluación de un fármaco en 2 meses (de 210 a 150 días); la autorización condicional, basada en datos menos completos de eficacia y seguridad, renovándose anualmente; la autorización bajo circunstancias excepcionales, basada en la imposibilidad de aportar evidencia completa, ya sea por cuestiones de factibilidad o éticas; y el PRIME, que se basa en un diálogo temprano con los promotores de medicamentos innovadores para optimizar los planes de desarrollo y la evaluación de los mismos, acelerando su acceso^10–12.

El acceso al mercado de los ATMP y de los fármacos dirigidos a las EERR ha sido incentivado en Europa y España a través de distintas políticas y mecanismos de fomento.

El esfuerzo realizado en términos normativos sirvió de referencia a los distintos Estados miembros para llevar a cabo medidas específicas de impulso a estos tipos de medicamentos. En nuestro país, pese a no existir una legislación específica sobre terapias dirigidas a EERR, se han legislado aspectos que les afectan particularmente. Entre ellos, cabe destacar el artículo 92 del RD-legislativo 1/201513, que incluye las necesidades específicas de ciertos colectivos como uno de los criterios de financiación del Sistema Nacional de Salud (SNS). 

En España, la legislación de ATMP es una trasposición de las directivas europeas que cubre todos los aspectos regulatorios, salvo los de los ATMP de fabricación no industrial, que son específicos de cada país miembro. El RD 477/2014 regula esta autorización, estableciendo los requisitos y garantías que deben cumplir los ATMP de fabricación no industrial para obtener la correspondiente autorización por parte la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS), así como los requisitos de trazabilidad y farmacovigilancia una vez han sido autorizados¹⁴. Para los procesos regulatorios nacionales se creó el Comité Español de Terapias Avanzadas de la AEMPS¹⁵.

A todo ello se añaden los planes estratégicos dedicados específicamente a dar directrices en los ámbitos de las EERR y de las ATMP. El marco estratégico de las EERR se ha definido en España a través de la Estrategia en Enfermedades Raras del SNS, publicada en 2009, y actualizada en 2014¹⁶. Además de la estrategia nacional, muchas Comunidades Autónomas (CCAA) han incluido medidas específicas para EERR en sus planes de salud¹⁷. Por su parte, el Consejo Interterritorial del SNS aprobó el 15 de noviembre de 2018 el “Plan de abordaje de las terapias avanzadas en el Sistema Nacional de Salud: medicamentos receptores de antígenos quiméricos (CAR)”. El objetivo del plan era organizar de forma planificada, equitativa, segura y eficiente la utilización de los medicamentos CAR en el SNS e impulsar la investigación pública y la fabricación propia y pública de estos medicamentos en el ámbito académico del SNS, en unas condiciones que garanticen los estándares de calidad, seguridad y eficacia¹⁸.

Estas regulaciones, incentivos y políticas de fomento han tenido un claro impacto en diversas áreas relacionadas con los fármacos dirigidos a EERR y las ATMP. En cuanto a las EERR, se ha producido un sustancial aumento en el número de fármacos dirigidos a tratarlas. Entre 2000 y septiembre de 2021, la EMA aprobó 1.734 designaciones huérfanas y había aprobado la comercialización de 125 MMHH, frente a los solo 8 MMHH aprobados antes del año 2000^19–22. Por su parte, desde 2009 hasta febrero de 2021, la EMA había autorizado 17 ATMP, de las cuales 10 eran terapias génicas, 4 terapias tisulares y 3 terapias celulares23. De estos 17 ATMP, 5 han sido revoca- dos posteriormente, quedando un total de 12 ATMP autorizados actualmente (9 terapias génicas, 2 tisulares y 1 celular)²³.

Pese a esta notable evolución en términos de aprobaciones a nivel europeo, España ocupa posiciones intermedias en la UE tanto en grado de acceso como en tiempo de acceso a las terapias. De los 125 MMHH que actualmente disponen de aprobación por parte de la EMA, 56 (un 45%) cuentan con autorización de comercialización en nuestro país (frente a 60-80% en Italia y Francia, y más del 90% en Alemania). A su vez, 55 (un 44%) se encuentran financiados por el SNS²⁴. En cuanto a tiempos de acceso, la mediana de tiempo trascurrido entre la aprobación de la EMA y la disponibilidad del fármaco en España es de 486 días, muy superior a países como Dinamarca, Austria, Finlandia e Italia (109-308 días) o Alemania (reembolso automático)²⁵.

En cuanto a los ATMP, de las 12 terapias actualmente con autorización por parte de la EMA, 3 (25%) han recibido financiación en España (todas ellas con designación de MMHH: 2 terapias génicas CAR-T y 1 terapia celular), 4 (33%) no han recibido financiación (2 terapias tisulares y 2 génicas) y las 5 restantes (41%) están todavía en proceso de decisión de financiación7. En otros países, el número de terapias con financiación es de 9 (75%) en Alemania, 7 (58%) en Reino Unido y 5 (41%) en Italia y Francia (FIGURA 2)⁷.

Respecto a la implementación de los CAR-T en nuestro país, entre marzo de 2019 y octubre de 2020 (plan se seguimiento del Ministerio de Sanidad) se recibieron 386 solicitudes de tratamiento, representando una media de 19,3 solicitudes mensuales26. Cada caso fue valorado por expertos del SNS, que dieron un parecer desfavorable a 43 casos (11%) y desestimaron otros 4 (1%). De las 339 solicitudes favorables (88%), se dispone de información de 278 casos, sobre los que se conoce la fecha de realización de la aféresis en 239 pacientes²⁶. De estos 239 pacientes, en 35 casos (15%) no se produjo la administración del CAR-T, siendo el principal motivo la muerte del paciente (26 casos; 74%), seguido de 3 fallos de producción, 2 anulaciones por decisión médica y 1 caso que todavía estaba en progresión. En conclusión, se han comunicado la realización de 182 tratamientos con CAR-T (el 76% de los casos con aféresis conocida, y el 47% de las solicitudes realizadas), con una media de 9 tratamientos mensuales en todo el territorio nacional. En el informe de seguimiento del Ministerio se señala que el periodo de estado de alarma causado por la Covid-19 no afectó a la tendencia en el número de solicitudes, aféresis y tratamientos (FIGURA 3)²⁶.

Elementos esenciales de acceso: la experiencia española y prácticas internacionales

El proceso de entrada de todo medicamento en el mercado europeo se compone de distintas etapas, que pasan por la investigación básica, preclínica y clínica, la evaluación clínica, la autorización de comercialización, la evaluación económica, la decisión de precio y reembolso, la comercialización y el seguimiento post-autorización^27,28. Por lo tanto, parte del proceso de evaluación y acceso de las ATMP y de las terapias dirigidas a EERR se realiza a nivel europeo, mientras que otra parte corre a cargo de cada Estado miembro (FIGURA 4).

A continuación, repasamos los elementos vigentes en España y otros países de nuestro entorno.

Generalmente, para la financiación de los ATMP y de las terapias dirigidas a EERR, los países tienen en cuenta distintos criterios, que se pueden agrupar en tres grandes bloques. Por un lado, los criterios clínicos, que son los más utilizados en la práctica habitual. Por otro lado, los criterios económicos relativos al impacto presupuestario, coste de oportunidad, o sostenibilidad del sistema sanitario en su conjunto. Finalmente, a menudo se consideran también en la decisión los denominados criterios humanísticos, que se basan en los conceptos de equidad y justicia, contraponiendo la visión igualitaria a la de maximización de recursos adoptada por cada país, al incluir elementos como la “regla de rescate” como un imperativo moral a la hora de salvar una vida que está en peligro²⁹.

ESPAÑA

En España, el proceso de financiación y acceso a nivel nacional, válido para cualquier medicamento, empieza con la solicitud de Código Nacional por parte del promotor. Una vez que el solicitante comunica la intención de comercializar la terapia en España, la AEMPS elabora un Informe de Posicionamiento Terapéutico (IPT), que servirá como apoyo para definir la resolución de precio y financiación³⁰.

Según el artículo 92 del RD-legislativo 1/2015, de 24 de julio¹³, la inclusión de cualquier medicamento en la financiación del SNS se posibilita teniendo en cuenta seis criterios, que son la gravedad de la enfermedad, las necesidades no cubiertas, el valor social y terapéutico de la terapia, la racionalización del gasto público, el grado de innovación y la existencia de terapias alternativas^31,32. Los dos criterios más utilizados por el Comité Interministerial de Precios de Medicamentos y Productos Sanitarios (CIPM) para la emisión de recomendaciones positivas a medicamentos para EERR y ATMP son la gravedad de la enfermedad y el beneficio social y terapéutico de la terapia³³.

En España, la financiación de cualquier medicamento se posibilita teniendo en cuenta seis criterios, de los cuales los más utilizados son la gravedad de la enfermedad y el beneficio social y terapéutico de la terapia.

Los ATMP y los medicamentos dirigidos a las EERR suelen estar asociados a unos elevados costes por paciente, aunque el colectivo al que van dirigidos sea pequeño³⁵. En este sentido, se hace patente la necesidad de implementar nuevos enfoques que ofrezcan a los pagadores un esquema que mitigue las complicaciones asociadas a la financiación de estas terapias, a la vez que facilite el rápido acceso a los pacientes que las necesiten, garantizando al mismo tiempos la sostenibilidad financiera del sistema³⁵. Entre los acuerdos que puede realizar el laboratorio con los reguladores sanitarios figuran el modelo de fijación de techo de gasto para periodos de tiempo determinados; el coste máximo por paciente; los precios variables en función del volumen de compra y los acuerdos de riesgo compartido (ARC) o de pago por resultados en salud³⁶.

La proliferación de estos esquemas de financiación ha ido a la par del crecimiento de las terapias dirigidas a EERR. Desde el año 2000, los pagadores nacionales han aumentado su interés acerca de que los precios pagados se ajusten a los beneficios logrados como medio para ayudar a asignar recursos limitados de forma más eficiente³⁷. Pese a no haber información concreta para España, un estudio realizado en siete países europeos (Holanda, Inglaterra, Gales, Suecia, Alemania, Francia e Italia) observó que la mayoría de los esquemas de financiación utilizados para MMHH se basaron en resultados (55%), frente a esquemas de acuerdos financieros (45%)³⁸.

Por su parte, los CAR-T, que pertenecen a la categoría de terapias génicas de los ATMP, se han financiado en España en base a esquemas de pago por resultados, según los cuales entre el 36% y 56% del pago total por paciente se realizaba al inicio del tratamiento y el restante 18 meses después en función de los datos de supervivencia o de respuesta completa alcanzados^7,39. Su introducción se asoció a la implementación de mecanismos de seguimiento que permitieran observar la eficacia y seguridad a largo plazo y en base a la práctica clínica real.

La aprobación de los ATMP y de muchos de los fármacos dirigidos a las EERR está condicionada a la creación de registros⁴⁰. De hecho, el Plan de Abordaje de las Terapias Avanzadas del Ministerio de Sanidad obliga el uso de VALTERMED para el registro de datos de la práctica clínica real de estos medicamentos¹⁸. Sin embargo, el desarrollo de registros para la recopilación de datos en vida real a menudo conlleva ciertas limitaciones, como el tipo de requisitos impuestos, la falta de incorporación de pacientes y otros agentes en su diseño, la falta de información sobre su utilidad real o la existencia de conflictos de intereses en su generación y abordaje⁴¹. Se han creado registros específicos para los ATMP y las terapias destinadas a EERR. Algunos de los ejemplos más destacables son el Registro Estatal de EERR y el registro de EERR del Instituto de Salud Carlos III⁴². Además, desde 2019 está operativo VALTERMED, el sistema de información corporativo del SNS, cuyo objetivo es disponer de información para la adecuada toma de decisiones relacionadas con la prestación farmacéutica, determinando el valor terapéutico en la práctica clínica real de los medicamentos que se utilizan por el sistema público⁴³. Actualmente, existen 11 protocolos farmacoclínicos introducidos en este sistema, siete de los cuales son para terapias dirigidas a las EERR (3 de ellos son ATMP)⁴⁴.

PRÁCTICAS INTERNACIONALES

Los ATMP, los fármacos dirigidos a las EERR y los MMHH se aprueban de manera centralizada para toda la UE, pero son los Estados miembro los que deciden su comercialización y financiación pública en el país, encontrándose por tanto diferencias en el acceso a estas terapias. En este sentido, cabe mencionar algunas prácticas que realizan países de nuestro entorno para facilitar la financiación y acceso a estas terapias, como por ejemplo la consideración de otros criterios para su financiación, el establecimiento de modelos alternativos de evaluación y financiación, o la utilización de fondos específicos (FIGURA 5).

En el caso de las terapias dirigidas a las EERR, cabe destacar algunos hitos en Alemania, Francia, Inglaterra e Italia. Alemania es el único país de Europa que permite el reembolso inmediato de cualquier medicamento, en base a las recomendaciones del Comité de Medicamentos Huérfanos (COMP), lo que beneficia indirectamente a las terapias dirigidas a EERR (y también a los ATMP). A los 6 meses, se reevalúan estos fármacos en cuanto a su eficacia en la práctica clínica habitual. A este proceso le sigue una renegociación del precio que puede durar unos 6 meses más. Si el volumen de ventas del fármaco supera los 50 millones de euros anuales, se aplica el nuevo precio. Además, los MMHH no necesitan de un comparador para la determinación de su valor añadido, y este país adopta también una mayor flexibilidad en relación a los criterios de decisión, valorando la rareza de la enfermedad, o si el fármaco va destinado a una población específica (por ejemplo, niños)^{31,45,46,50,51}.

En Francia, la evaluación de los medicamentos se realiza a través de la asignación del beneficio terapéutico (SMR, que consta de 4 niveles y 5 criterios) y valor terapéutico añadido del fármaco (ASMR, que es un sistema de 5 niveles, donde el nivel I representa el mayor valor añadido) frente a los tratamientos disponibles. Estos criterios tienden a beneficiar a las terapias dirigidas a EERR. De hecho, entre 2000 y 2006, el 40% de los MMHH recibieron un ASMR de entre I y III, en comparación con el 3% del total de fármacos aprobados en el país⁴⁷. Por su parte, el 70% de los MMHH utilizan un mecanismo denominado autorización temporal de utilización (ATU), que permite el acceso de un fármaco antes de la decisión de precio y financiación⁴⁶.

En Inglaterra existen algunos mecanismos que, añadidos al proceso habitual de evaluación de cualquier fármaco, benefician directa e indirectamente a los medicamentos dirigidos a las EERR. Uno de ellos es la implementación de un proceso fast-track a los casos en los que el impacto presupuestario no supere los 20 millones de libras anuales²². Por su parte, para los medicamentos ultra-huérfanos (prevalencia de <1/50.000 habitantes), se establecen plazos máximos de acceso (desde la aprobación de la EMA) de 20 meses para los nuevos medicamentos y de 15 meses para las nuevas indicaciones⁵². Además, si estas terapias demuestran beneficios significativos en términos de años de vida ajustados por calidad (AVAC), el NICE permite umbrales de hasta 300.000 libras por AVAC ganado para su aprobación, lo que es 10 veces superior al umbral estándar aplicado en el país⁵³. Finalmente, las terapias oncológicas disponen de otra vía de acceso, el Fondo de Medicamentos contra el Cáncer, con criterios más amplios de valor, como la aplicación de la perspectiva social³¹.

Revisión de los instrumentos técnico-normativos más recientes en el contexto actual

• La creación de la red de evaluación de medicamentos (REval- MED), formada por más de 120 expertos en torno a un grupo de evaluación terapéutica, un grupo de evaluación económica y siete nodos de evaluación por áreas clínicas, uno de los cuales es para EERR no oncológicas y terapias La gobernanza de REvalMED se realizará a través de la Comisión Permanente de Farmacia, formada por la Dirección General de Cartera Básica de Servicios del SNS y Farmacia (DGCCSSNSF), por la AEMPS y por representantes de las CCAA⁵⁶.
• La modificación de la metodología empleada para el diseño y aprobación de los IPT. Se adopta una matriz de priorización que pueda agilizar el proceso de evaluación del medicamentos, basada en cinco criterios⁵⁸.

1

Lugar en la terapéutica: se asignan 10 puntos si el medicamento cubre una laguna terapéutica en una patología grave; 5 puntos si cubre una laguna en una patología no grave; y 0 puntos si no cubre ninguna laguna terapéutica.

2

Potencial beneficio clínico incremental respecto a alternativas terapéuticas: si existe, se asignan 10 puntos al fármaco; si solo existe en algún subgrupo, se asignan 5 puntos; si no hay beneficio incremental, 0 puntos.

3

Beneficio clínico y seguridad: 5 puntos si el fármaco tuviera un beneficio clínico similar al de las alternativas, pero con un perfil de seguridad mucho mejor; 0 puntos si tanto el beneficio clínico como el perfil de seguridad son similares.

4

Nuevas indicaciones: 10 puntos si se trata de una nueva indicación en medicamentos ya financiados y comercializados; 0 puntos en otro caso.

5

Potencial interés del fármaco para el SNS respecto a las alter- nativas terapéuticas: en este caso, se utiliza una escala de 0 a 20, donde cero representa una relevancia nula y 20, la mayor relevancia posible.

• Tiempos. Se establecen 12 pasos específicos para que los informes se realicen en un plazo estipulado de aproximadamente 90-100 días. Este proceso sigue un procedimiento de 3 fases, en las que las sociedades científicas, las asociaciones de pacientes y la industria pueden realizar comentarios y alegaciones⁵⁸.
• Desarrollo de un cuadro de mando para el control y seguimiento de los IPT, con indicadores relativos al tiempo de cada etapa y la categorización de los medicamentos posicionados⁵⁹.
• Inclusión obligatoria de la evaluación económica en los informes, siguiendo la metodología establecida por el Grupo GENESIS⁶⁰. La perspectiva utilizada será la del financiador sanitario, si bien existe la opción de incluir información sobre la perspectiva social cuando las características de la patología generen diferencias relevantes respecto a la perspectiva sanitaria⁶⁰. En el caso de las evaluaciones de coste-utilidad, se deben reportar los resultados en euros por AVAC Sin embargo, no se establecen umbrales que puedan considerarse razonablemente aceptables. Además de la evaluación económica, se debe presentar un análisis del impacto presupuestario que conllevaría la implementación del nuevo fármaco en su población diana⁶⁰.

Dado que el plan de consolidación está todavía en una fase de arranque, todavía no es posible evaluar sus resultados. En todo caso, ya hay un debate acerca del impacto que podría tener el plan sobre el acceso a los ATMP y a las terapias dirigidas a EERR. Algunos opinan que mejorará la coordinación y el consenso sobre los criterios utilizados para el acceso, introduciendo una mayor rapidez y rigor científico al mismo y minimizando las desigualdades en el acceso. Por el contrario, otras voces defienden sus dudas sobre cómo se realizarán las evaluaciones y si estas surtirán el efecto deseado en el acceso, alertando de que involucrar a un mayor número de agentes en el proceso puede perjudicar los avances hacia un proceso más ágil⁶¹. Otros alegan que el tiempo previsto para la elaboración de la evaluación farmacoeconómica, de 10 días, parece ser insuficiente⁶².

Recientemente las autoridades nacionales y europeas han revisado o propuesto revisar algunos instrumentos técnico -normativos, en el sentido de mejorar el acceso a las ATMP y a los MMHH

Por su parte, los principales avances en relación a los ATMP desde el lanzamiento del Plan de Terapias Avanzadas en España (con enfoque en los CAR-T), en noviembre de 2018, han sido la aprobación de criterios y estándares para la designación de centros para la utilización de los medicamentos CAR-T; el procedimiento para la valoración de solicitudes de utilización de CAR-T por el grupo de expertos; el procedimiento para la derivación de pacientes a los centros designados; los procedimientos técnicos para la obtención de la muestra para la fabricación de CAR-T; el protocolo clínico para el manejo de efectos adversos graves en pacientes con CAR-T y la convocatoria de concesión de subvenciones para Proyectos de investigación Clínica del Instituto Carlos III, que prioriza las terapias avanzadas y la introducción del primer CAR-T de fabricación no industrial²⁶. Con sus informes de seguimiento, el Ministerio busca rendir cuentas de manera dinámica sobre el acceso real a estas terapias versus el planeado.

En el ámbito europeo, cabe resaltar algunos instrumentos normativos que se encuentran en fase de revisión, con el propósito de asegurar un mejor acceso a las terapias (ya sean ATMP, dirigidas a EERR o medicamentos en general) para los pacientes que las necesiten. Uno de ellos es la adopción, en noviembre de 2020, de la Estrategia Farmacéutica Europea, que propone cuatro objetivos, entre ellos un mayor acceso, a medicamentos asequibles. Además, la Comisión Europea ha iniciado un proceso de reflexión sobre como adaptar el sistema de incentivos para estimular la innovación en áreas con importantes necesidades no cubiertas (que incluyen, por ejemplo, enfermedades neurodegenerativas, raras y cánceres infantiles). Finalmente, se propone establecer una infraestructura común e interoperable, para mejorar el intercambio y acceso a datos sanitarios en la UE⁶³.

Por su parte, se está llevando a cabo una revisión del reglamento europeo Nº 141/2000 sobre MMHH, en el sentido de alinear los incentivos al contexto actual⁶⁴. Las líneas de actuación abordarán temas como el desequilibrio entre el número de designaciones y aprobaciones de MMHH; la compensación excesiva generada a casi un cuarto de las empresas beneficiarias del periodo de exclusividad de 10 años; y la adecuación del criterios de prevalencia, entre otras⁶⁵.

Finalmente, en noviembre de 2020 el proyecto RARE2030 propuso ocho recomendaciones para EERR, para servir de referencia a una nueva generación de políticas nacionales y europeas en los próximos 10 años. Estas recomendaciones incluyen una mejor coordinación a nivel europeo, mayor precisión y reducción en los tiempos de diagnóstico, un mayor número de terapias (más fármacos), con mayor acceso (más fármacos financiados) y asequibilidad (menores precios), y una atención equitativa que incluya la atención transfronteriza y virtual, la reducción de la vulnerabilidad psicológica, social y económica, una I+D guiada por las necesidades no cubiertas, y una mejor integración y disponibilidad de datos⁶⁶.

Propuestas para promover un acceso más ágil y equitativo

Han pasado ya 20 años desde el principal hito en el fomento de los tratamientos dirigidos a enfermedades raras (EERR) en Europa. El reglamento europeo de medicamentos huérfanos (MMHH) supuso un cambio sustancial en la forma de reconocer e incentivar este tipo de fármacos dirigidos a enfermedades poco frecuentes, equiparándose en aquel entonces a los países precursores en el fomento de este tipo de tratamientos.

Desde entonces, la aproximación de los reguladores hacia las EERR ha cambiado sustancialmente, con una mayor concienciación hacia sus particularidades. Ahora, ha llegado el momento de revisar los hitos alcanzados y actualizar los incentivos deseables para estos medicamentos en este momento.

Para ello, a lo largo de este artículo repasaremos las distintas políticas puestas en marcha para incentivar el desarrollo y acceso a los MMHH en Europa y España, analizando su impacto, y examinaremos algunos aspectos que podrían actualizarse de cara a una revisión futura del marco normativo. También mostraremos los principales avances y tendencias que marcarán los próximos 10 años.

¿Cómo se ha incentivado a los MMHH en los últimos 20 años?

El Reglamento europeo del año 2000 supuso un antes y un después en las EERR. Desde su entrada en vigor, se han producido importantes avances, como un aumento de la concienciación hacia estas enfermedades, su reconocimiento como una prioridad sanitaria, la mejora en el diagnóstico, un incremento de la actividad científica, un mayor interés por parte de la industria, el desarrollo de nuevas terapias específicas, la creación de una comunidad que da voz a los pacientes y la disminución del aislamiento de pacientes y familias¹.

Estados Unidos fue el primer país que desarrolló una Ley específica en EERR, con la Orphan Drug Act de 1983, seguido de Japón en 1993 y Australia en 1998^2,3. En el año 2000, la Comisión Europea adoptó el Reglamento Nº 141/2000 de medicamentos huérfanos, que representa el principal instrumento normativo para el desarrollo de este tipo de fármacos. Su objetivo era establecer un procedimiento comunitario para declarar determinados medicamentos como MMHH, y fijar incentivos para fomentar la investigación, el desarrollo y la comercialización de los medicamentos declarados como huérfanos⁴.

En este reglamento se establecía un procedimiento en dos etapas para la designación y autorización de comer- cialización de los MMHH. Además, se definían los criterios para considerar un medicamento como huérfano. También se crea entonces el Comité de Medicamentos Huérfanos (COMP), dentro de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA), que es el responsable de recomendar la designación de huérfano⁴.

Así mismo, el reglamento permitía a los MMHH beneficiarse de una exclusividad de mercado en la UE durante 10 años (o 12 si es de uso pediátrico), así como otras ventajas, como asesoramiento científico específico, a coste reducido, asistencia administrativa adicional para pequeñas y medianas empresas; reducción de las tarifas de solicitud de comercialización; y medidas de apoyo a la I+D^4,8.

Posteriormente, para ampliar el ámbito de actuación del reglamento y establecer una estrategia europea integrada en diagnóstico, tratamiento y cuidado de las personas con EERR, se han realizado diversos esfuerzos políticos y normativos adicionales. Entre ellos, conviene destacar la Comunicación de la Comisión Europea de 2008, para dar una dirección clara a las actividades futuras de los Estados miembros, basada en tres objetivos: un mayor reconocimiento y visibilidad de las EERR, el apoyo a las políticas destinadas a las EERR y el desarrollo de una mayor cooperación, coordinación y regulación a nivel europeo^8–10. Las recomendaciones del Consejo de la UE de 2009 también fueron relevantes, ya que incluían la necesidad de creación e implementación de planes estratégicos nacio-nales; una definición, codificación e inventario adecuados de las enfermedades raras; temas específicos relacionados con la investigación; la sugerencia de creación de las Redes Europeas de Referencia, la generación de conocimiento y evidencia a nivel europeo; y el empoderamiento de los pacientes^10,11.

Por su parte, a lo largo de las últimas dos décadas, el desarrollo de MMHH también se ha beneficiado indirectamente de la introducción, por parte de la EMA, de tres instrumentos ideados para facilitar el acceso a medicamentos considerados como de gran interés para la salud pública o que, por razones técnicas o éticas, no pudieran aportar toda la evidencia requerida en otras vías de aprobación. Se trata de la evaluación acelerada, que reduce el tiempo de evaluación de un fármaco en 2 meses (de 210 a 150 días), la posibilidad de autorización condicional, basada en datos menos completos de eficacia y seguridad, renovándose anualmente, y la autorización bajo circunstancias especiales, basada en la imposibilidad de aportar evidencia completa, ya sea por cuestiones de factibilidad o ética^12–14.

El esfuerzo europeo realizado en términos normativos sirvió de referencia a los distintos Estados miembros para llevar a cabo medidas específicas de impulso a los MMHH¹⁵. En nuestro país, pese a que no existe una legislación específica sobre tratamientos dirigidos a EERR, se han legislado aspectos que les afectan particularmente. El marco estratégico se ha definido en España a través de la Estrategia Nacional en Enfermedades Raras del SNS, publicada en 2009, y actualizada en 2014, y que contempla 7 áreas y directrices, relacionadas con información sobre las EERR, prevención y detección precoz, atención sanitaria, terapias, atención sociosanitaria, investigación y forma- ción¹⁶. Además de la estrategia nacional, cinco CCAA (Andalucía, Madrid, Extremadura, Navarra y Murcia) han aprobado sus propios planes para EERR, y otras cuatro (Cataluña, País Vasco, Comunidad Valenciana y Castilla la Mancha) han incluido medidas específicas para EERR en sus planes de salud¹⁷.

Por su parte, el artículo 92 del RD-legislativo 1/2015, de 24 de julio, por el que se aprueba el texto refundido de la Ley 29/2006 de garantías y uso racional de los medicamentos y productos sanitarios, establece que la inclusión de medicamentos en la financiación del SNS se posibilita teniendo en cuenta diferentes criterios, siendo uno de ellos las necesidades específicas de ciertos colectivos que, en este caso, podrían ser los pacientes con EERR^18,19.

En relación a la equidad, cabe destacar la Ley 16/2003, de cohesión y calidad del SNS, que establece que las administraciones públicas sanitarias deben “asegurar a los ciudadanos el derecho a la protección de la salud, con el objetivo común de garantizar la equidad, la calidad y la participación social en el SNS”²⁰. Además, según el RD-legislativo 1/2015, “las medidas tendentes a racionalizar la prescripción y la utilización de medicamentos y productos sanitarios que puedan adoptar las CCAA no producirán diferencias en las condiciones de acceso a los medicamentos y productos sanitarios financiados por el SNS”¹⁸.

Asimismo, el RD 1302/2006, en el que se definen las bases del procedimiento para la designación de los Centros, Servicios y Unidades de Referencia (CSUR), ha beneficiado la asistencia clínica a las EERR. Aunque no son centros específicos para tratar estas enfermedades, una proporción de los CSUR actuales están especializados en enfermedades poco frecuentes²¹.

Por su parte, entre otras medidas para fomentar la I+D, destacan la creación del Registro Estatal de Enfermedades Raras, en 2015, y el Plan Estatal de Investigación Científica y Técnica de Innovación (2017-2020), que menciona las enfermedades raras como uno de los 10 vectores estratégicos en el área de I+D^22,23.

En lo que respecta al acceso, cabe señalar que se ha reglamentado el uso off-label de los medicamentos, mediante el RD 1015/2009 en el que se regula la disponibilidad de fármacos en situaciones especiales (aunque no específica para EERR, les beneficia indirectamente)²⁴.

Los Informes de Posicionamiento Terapéutico (IPT), introducidos en 2013, tienen como objetivo reducir las desigualdades de acceso entre regiones, al proporcionar un mayor grado de coordinación y cooperación²⁵. En noviembre de 2020, el Ministerio de Sanidad presentó un plan de consolidación de los IPT para mejorar el proceso de evaluación de los medicamentos, mediante una gobernanza basada en una red de evaluación y la aplicación de herramientas que mejoren la priorización y seguimiento de su proceso de elaboración²⁶. Un aspecto fundamental es la inclusión de la evaluación económica como un input obligatorio de los informes²⁷. Aunque los detalles todavía están pendientes de definir, el plan contempla un nodo específico de evaluación de las terapias avanzadas y EERR no oncológicas.

Por otro lado, en el RD 8/2010 y RD 9/2011, en los que se adoptaron medidas extraordinarias para la reducción del déficit público y de contribución a la consolidación fiscal, se han aplicado descuentos del 7,5% sobre el precio de venta al público de medicamentos de uso humano dispensados con cargo a la prestación farmacéutica del SNS. En el caso de los medicamentos huérfanos, las deducciones contempladas han sido de solo el 4%, como reconocimiento de la necesidad de incentivos adicionales a esta clase de fármacos^28,29.

Conviene también mencionar una medida reciente de impulso al acceso de MMHH, que es la resolución del 2 de junio de 2020 de la Dirección General de Cartera Común de Servicios del Sistema Nacional de Salud y Farmacia, en la que se establece que los medicamentos catalogados como huérfanos están exentos de integrarse en el Sistema de Precios de Referencia³⁰. Con esta medida, se pretende impedir problemas de suministro o pérdida de interés por parte de los laboratorios de comercializar su medicamento en España. Los principales hitos relacionados con las medidas de fomento al desarrollo de medicamentos dirigidos al tratamiento de las EERR se muestran en la Figura 1.

Actualmente, nos encontramos en un periodo de revisión del marco europeo normativo vigente y la puesta en marcha de nuevas iniciativas específicas y genéricas, que incidirán en las EERR. Sin embargo, antes de girar la mirada hacia el futuro, conviene analizar los impactos de las medidas de fomento implementadas hasta la fecha.

IMPACTO DE LOS INCENTIVOS

La regulación europea en torno a las EERR ha tenido un claro impacto positivo en diversas áreas relacionadas con estas patologías (Figura 2). En primer lugar, se ha producido un sustancial aumento en el número de fármacos dirigidos a tratarlas. Entre 2000 y 2020, la EMA aprobó 2.382 designaciones huérfanas para 557 EERR distintas (Figura 3). La Comisión Europea estima que hasta un 18% del total de MMHH aprobados hasta la fecha son un beneficio directo del Reglamento de 2000, y que los demás medicamentos hubieran sido aprobados igualmente en ausencia del reglamento^10,33–35.

En segundo lugar, se han aprobado terapias para enfermedades que carecían de tratamiento previo, además de reducciones en los tiempos de acceso a los fármacos. El 28% de los medicamentos aprobados entre 2000 y 2017 se dirigían a patologías sin alternativas de tratamiento. Se estima que el reglamento ha servido para acortar los tiempos de acceso al mercado europeo, en media, en 9 meses¹⁰.

En tercer lugar, el reglamento ha beneficiado a 6,3 millones de pacientes (un 18% del total de pacientes con EERR en la UE), generando unas ganancias totales de años de vida ajustados por calidad (AVAC) estimados en entre 210 y 440 mil, a un coste estimado de entre 20 y 25 mil millones de euros para los sistemas sanitarios europeos, lo que sugiere un ratio coste-efectividad incremental de las medidas de entre 45.000 y 119.000 euros/AVAC¹⁰.

En cuarto lugar, en términos de estímulo a la I+D (uno de los objetivos del reglamento europeo), hubo una notable evolución en el presupuesto asignado por los Programas Marco y Horizonte 2020 a la investigación en enfermedades raras. Entre 1998 y 2019, más de 350 proyectos europeos de investigación e innovación para EERR recibieron un total de 1.700 millones de euros de financiación pública: un promedio de 37 millones de euros anuales en el periodo 1998-2006 y de 116 millones en el periodo 2007-2019, lo que demuestra un aumento de los incentivos aplicados a partir del año 2007¹⁰.

Como beneficios adicionales de la implementación del reglamento europeo, conviene destacar que contribuyó a la creación de 220 pequeñas y medianas empresas (PYME), responsables del desarrollo de la mitad de los MMHH aprobados en la región, además de haber incentivado la actividad investigadora, con beneficios fiscales estimados en 1.100 millones de euros entre 2000 y 2017, y una protección adicional de mercado real de 3,4 años, lo que ha ayudado a aumentar en un 73% la rentabilidad de los fármacos autorizados^10,35.

Finalmente, las políticas europeas en torno a las EERR también tuvieron un impacto a nivel asistencial. En 2017, se crearon las Redes Europeas de Referencia, que comenzaron englobando 24 redes temáticas (17 de ellas con contribución española) y la participación de 300 hospitales y 900 centros asistenciales de 26 países, permitiendo el acceso de los profesionales sanitarios al conocimiento teórico y práctico consolidado sobre EERR³⁷.

Por otra parte, los procedimientos de la EMA dirigidos a facilitar el acceso a ciertos medicamentos también han demostrado un impacto indirecto (ya que no iban dirigidos específicamente a las EERR) positivo en la disponibilidad de fármacos para tratar las EERR. Se estima que un 17% de los medicamentos autorizados como huérfanos han utilizado el mecanismo de aprobación condicional, y que el 11% han sido aprobados bajo circunstancias excepcionales. Por su parte, un 17% han sido autorizados mediante un proceso de autorización acelerada, que es independiente de los procesos mencionados anteriormente³⁴.

Las políticas europeas también han tenido efectos positivos en España, pese a que todavía hay camino por recorrer para mejorar las condiciones de financiación y acceso a los medicamentos dirigidos a tratar las enfermedades poco frecuentes. Nuestro país ocupa posiciones intermedias en Europa en cuanto al grado y tiempo de acceso a los MMHH, habiendo financiado aproximadamente la mitad de los medicamentos autorizados en Europa, mientras que Alemania financió un 93%, Francia un 81% e Italia un 59%³⁸. En relación a tiempos de acceso, España presenta una mediana de tiempo de 486 días para acceder a los medicamentos aprobados, mientras que en Alemania el proceso de reembolso es automático, y en otros países, como Dinamarca, Austria o Italia, el tiempo oscila entre 109 y 308 días³⁹.

En términos asistenciales, los CSUR representan un considerable hito en la atención de las personas con EERR. Funcionan como un importante apoyo para la confirmación diagnóstica y la definición de las estrategias terapéuticas y de seguimiento, y también como referentes para las unidades clínicas que habitualmente atienden al colectivo de personas con enfermedades poco frecuentes. En España existen 281 CSUR vinculados a más de 70 patologías diferentes (muchas de ellas, EERR), repartidos en 13 de las 17 CCAA del territorio nacional²¹.

Por su parte, se ha producido un sustancial aumento en el gasto farmacéutico destinado a MMHH. Mientras que en el año 2000, la proporción del gasto farmacéutico destinado a MMHH era casi nula, en 2017 era del 6%⁴⁰.

Asimismo, la actividad investigadora en España también se ha beneficiado del impulso generado por la normativa europea y nacional. Actualmente, en España hay en marcha cerca de 700 ensayos de potenciales medicamentos dirigidos a EERR (un 20% del total de ensayos), un 88% más que hace 10 años. Para llevar a cabo estos proyectos de investigación relacionados con 2.000 EERR, los más de 120 centros investigadores disponen de unos 95 millones de euros anuales^35,41.

Pese a los positivos resultados experimentados, el contexto en el que vivimos actualmente es diferente al que existía hace una o dos décadas. Hay una serie de tendencias que marcarán las políticas futuras, a las que se suman los efectos de la pandemia mundial causada por el COVID-19 sobre la economía y la sociedad, que está provocando que tengamos que replantearnos nuestra forma de vivir, relacionarnos, trabajar y articular nuestro sistema sanitario.

LAS POLÍTICAS DE FOMENTO DE LOS MMHH EN EL CONTEXTO ACTUAL

Pese al impacto positivo de los marcos normativos en Europa y España, sigue habiendo importantes necesidades no cubiertas para los 35 millones de afectados por EERR en Europa, de los cuales 3 millones viven en España. Se estima que el 95% carece de un tratamiento específico para su enfermedad. El 70% de las EERR debutan en la infancia y alrededor de 3 de cada 10 de estos niños mueren antes de cumplir los 5 años. Además, el objetivo de asegurar un acceso igualitario a los pacientes europeos, solo se ha logrado parcialmente, dada la elevada variabilidad en cuanto a disponibilidad y acceso a los tratamientos^10,42.

En este contexto, ya se apuntan algunas líneas de actualización del marco normativo vigente en Europa para las EERR. Por un lado, pese a que, desde el punto de vista comercial,  el mercado de MMHH es más atractivo que en el año 2000, la mayoría de los medicamentos designados como huérfanos no desembocan finalmente en una autorización de comercialización¹⁰. En Europa, solo el 5-6% de los designados como huérfanos reciben la autorización de comercialización, frente al 15% en Estados Unidos y 65% en Japón. Una de las principales razones esgrimidas está relacionada con los criterios y procedimientos para la otorgación de una designación y, posteriormente, una autorización. Algunos expertos añaden que la necesidad de evidenciar un beneficio significativo, y el proceso centralizado en dos fases podrían también ser razones para explicar esta situación⁴³.

Por otro lado, aunque la exclusividad de mercado haya ayudado a aumentar la rentabilidad de los MMHH, para el 14% de ellos, la exclusividad de 10 años podría haber aportado una compensación excesiva, ya que tuvieron unas ventas anuales de más de 100 millones de euros en Europa, y no hubieran necesitado una década de monopolio para ser rentables, excepto en aquellos casos en los que los costes de I+D fueran mucho más altos que los estimados para el desarrollo de un MMHH. Por lo tanto, según algunos autores, la exclusividad de mercado no está justificada para todos los MMHH¹⁰.

Conviene destacar también que la propia Comisión Europea se cues- tiona si el actual criterio de prevalencia de las EERR (de 5 de cada 10.000 personas) sigue siendo por sí solo la forma más adecuada de definir una enfermedad rara y otorgar los beneficios asociados a un MMHH, si existe la necesidad de adopción de nuevos métodos de cálculo para la prevalencia, o incluso si debería definirse un criterio distinto basado en números absolutos de pacientes¹⁰. Según algunos expertos, reducir el umbral establecido para el criterio de prevalencia conllevaría una reducción en el número de MMHH designados⁴³.

La Comisión también reconoce que se podrían simplificar y racionalizar en mayor medida los procesos internos, incluyendo la existencia de diferentes comités específicos dentro de la EMA, para evitar el riesgo de incoherencias y retrasos. Así mismo, se cuestiona si algunos procedimientos actuales generan cargas administrativas excesivas y deberían por tanto ser reevaluados, poniendo como ejemplo la obligación de los solicitantes de presentar un informe anual sobre la designación como medicamento huérfano a la EMA¹⁰.

En el debate sobre una posible reforma del reglamento vigente coexisten, por un lado, los que defienden que los cambios deben orientarse a limitar los actuales incentivos, alegando que generan una sobrecompensación y, por otro lado, los que creen que la reducción de estos estímulos afectaría negativamente al desarrollo de MMHH, al disminuir su atractivo comercial, perjudicando como consecuencia a los pacientes, que ya sufren problemas de acceso y falta de tratamientos^44–48.

En definitiva, aunque se haya cumplido el principal objetivo del reglamento europeo (aumentar el número de fármacos para pacientes con enfermedades raras), las expectativas puestas en el alcance de las políticas han seguido intensificándose. Otorgar una autorización de comercialización no significa necesariamente que el fármaco esté disponible, o sea asequible, para todos los Estados miembros, y de manera equitativa. Además, en algunas áreas se observa una acumulación de productos, mientras que en otras la I+D es casi inexistente. Por lo tanto, las tendencias científicas, el mercado y las expectativas de rentabilidad siguen marcando las decisiones de inversión¹⁰.

En España, todavía existen algunas barreras, sobre todo en lo que se refiere a la financiación y acceso a los MMHH. En concreto, del total de medicamentos aprobados por la EMA en 2020, casi la mitad de ellos siguen pendientes de precio y financiación en nuestro país. Además, en 2020, España financió un 45% menos de medicamentos huérfanos que en 2019²⁵.

Así mismo, dado que, una vez decidido el precio y reembolso de un fármaco a nivel nacional, se procede a la introducción de los mismos en las carteras de prestaciones de las CCAA, en la práctica a menudo se producen diferencias de acceso a nivel autonómico. Los distintos criterios y esquemas regionales de acceso se traducen en inequidades, por lo que se han planteado como posibles soluciones homogeneizar los criterios contemplados o contar con un fondo específico a nivel nacional destinado a financiar MMHH, si bien tampoco están exentos de limitaciones⁴⁹.

Entre otras lagunas existentes destacan la ausencia de dotación presupuestaria y de indicadores de seguimiento para cada una de las directrices de la Estrategia Nacional de EERR, por lo que resulta complicado conocer el número de pacientes con una determinada enfermedad. Además, desde el punto de vista asistencial, no existen protocolos de derivación de pacientes en los CSUR, y se cuestiona la sostenibilidad de los mismos, especialmente tras el abandono del fondo de cohesión sanitaria⁴⁹.

A todo ello, se añade la necesidad de considerar las distintas tendencias observadas en los últimos años, y que marcarán el futuro de las políticas para el desarrollo de tratamientos dirigidos a las enfermedades raras. Estas tendencias, de carácter político, económico, tecnológico y socio-cultural, se detallan en la Figura 4.

No podemos olvidarnos del impacto de la pandemia causada por el COVID-19 en las vidas de los pacientes con EERR, y no solo en el momento actual, sino también a futuro. Según EURORDIS, un 84% de los pacientes con EERR habían reportado alguna interrupción en la atención sanitaria recibida durante la pandemia, un 70% sufrió restricciones a consultas médicas, dos tercios experimentaron demoras en el diagnóstico, y más de la mitad tuvo problemas de acceso a sus tratamientos médicos⁵¹.

A estas dificultades se añade el potencial impacto negativo sobre la investigación. La crisis causada por el COVID-19 ha obligado al sistema a centrarse en la contención y manejo de la pandemia. Según el Barómetro newsRare, de mayo de 2020, el área de I+D en EERR se habría visto afectada en el corto y largo plazo, sobre todo en lo que respecta a la realización de nuevos proyectos de investigación, mientras que el efecto parece ser menor para los proyectos en marcha⁵².

El COVID-19 ha generado la necesidad de reorganización del sistema sanitario y del flujo de pacientes. Las limitaciones en el acceso a diagnóstico, tratamiento y apoyo psicológico podrán, en un futuro, resultar en una acumulación de las actividades relacionadas con el cuidado de los pacientes, un aumento en los tiempos de diagnóstico, con un potencial empeoramiento del estado de salud física y mental⁵³. Las lecciones de la actual pandemia pueden servir como base para asegurar una atención adecuada a los pacientes con EERR en el caso de una crisis similar en el futuro. Entre algunos de los principales puntos a considerar, figuran el desarrollo de protocolos, la comunicación y la definición de las EERR como una prioridad de atención (Figura 5)⁵⁴.

UNA MIRADA HACIA EL FUTURO

Cualquier futura respuesta a los retos identificados en relación al marco normativo establecido en los últimos 20 años debe lograr, por un lado, un equilibrio entre los incentivos a la innovación y, por otro lado, la disponibilidad y el acceso de los pacientes con enfermedades raras a los tratamientos innovadores. Estos aspectos están estrechamente vinculados con los objetivos clave de la Estrategia Farmacéutica Europea y de las recomendaciones de políticas para enfermedades raras para los próximos 10 años del proyecto Rare2030.

El proyecto Rare2030 ha propuesto recientemente ocho recomendaciones de políticas para enfermedades raras, con el objetivo de guiar y servir de referencia a una nueva generación de planes y estrategias nacionales y europeas durante los próximos 10 años⁵⁶. El proyecto, iniciado por el Parlamento Europeo, liderado por EURORDIS y cofinanciado por el Programa de Acciones Preparatorias y Proyecto Piloto de la Comisión Europea, fue llevado a cabo durante los 3 últimos años en base al conocimiento de un grupo multidisciplinar de más de 200 expertos y miles de pacientes con enfermedades raras⁵⁶.

Las recomendaciones de Rare2030 incluyen, entre otros aspectos, una mejor coordinación a nivel europeo, mayor precisión y reducción en los tiempos de diagnóstico, un mayor número de terapias (más fármacos), con mayor acceso (más fármacos financiados) y asequibilidad (menores precios), y una atención equitativa que incluya la atención transfronteriza y virtual, la reducción de la vulnerabilidad psicológica, social y económica, una I+D guiada por las necesidades no cubiertas, y una mejor integración y disponibilidad de datos (Figura 6)⁵⁶.

La necesidad de mejorar la atención a las personas con EERR tiene una aceptación política cada vez mayor en España, y han sido varias las iniciativas puestas en marcha por el Congreso de los Diputados y en el Senado. En la VIII Legislatura se creó una ponencia de estudio para analizar la especial situación de los pacientes con enfermedades raras. A lo largo de 2020 y 2021, distintos grupos parlamentarios han presentado propuestas que abogan por revisar la actual Estrategia Nacional de Enfermedades Raras, integrar las EERR en la planificación de la cobertura universal, priorizar la investigación basada en necesidades no cubiertas, mejorar el diagnóstico, potenciar la integración y utilización de datos, impulsar la red de CSUR, crear plataformas mixtas entre gobierno y asociaciones de pacientes, instaurar un programa de ayudas sociales, o apoyar a los cuidadores de las personas con EERR^57–61.

Estas propuestas están alineadas con las recomendaciones de algunos think tanks, que sugieren también otras medidas, como la dotación presupuestaria de cada línea de actuación relacionada con la Estrategia Nacional; la unificación de criterios de cribado neonatal a nivel nacional; la puesta en marcha de un protocolo de derivación desde el comienzo del proceso de diagnóstico del paciente; el impulso a la implementación de herramientas que faciliten el acceso, como los acuerdos de riesgo compartido, o la modalidad alemana de acceso inmediato de un fármaco al SNS tras su aprobación en Europa, con una revisión anual posterior⁴⁹.

Para tratar de adaptar las políticas al futuro, conviene adelantarse a las novedades que vendrán. En este sentido, cabe destacar la iniciativa del Horizon Scanning del Grupo de Trabajo de Enfermedades Raras y Medicamentos Huérfanos de la Sociedad Española de Farmacia Hospitalaria (OrPhar-SEFH), que permite conocer los medicamentos huérfanos (no oncológicos) y las nuevas indicaciones de MMHH que podrían introducirse en España en los próximos años, al estar en fase de evaluación por parte de la EMA o estar ya autorizados por la Comisión Europea, pero todavía pendientes de comercialización en España⁶².

Según este informe, la EMA está evaluando un total de 35 MMHH a través de su programa de medicamentos prioritarios (PRIME, por sus siglas en inglés), de los cuales 18 son terapias avanzadas. El área terapéutica con mayor cobertura en PRIME es el de hematología y hemostasia (37% del total), seguido de endocrinología-ginecología-fertilidad-metabolismo, neurología y oftalmología, con 3 medicamentos (9%) cada una⁶². Además, 19 MMHH están en fase de evaluación por parte del COMP, siendo el 21% del ámbito de la neurología, seguida de endocrinología-ginecología-fertilidad-metabolismo (11%), hematología y hemostasia (11%) y gastroenterología-hepatología (11%)⁶². Por su parte, 26 MMHH y 4 nuevas indicaciones de MMHH aprobados por la Comisión Europea están pendientes de comercialización en España⁶².

En conclusión, el campo de las políticas de fomento de las EERR ha experimentado enormes avances en las últimas décadas, pero siguen existiendo considerables necesidades no cubiertas, cuya resolución es especialmente acuciante en el actual contexto de pandemia, globalización y digitalización. La actualización de las políticas vigentes supone un reto compartido que es necesario abordar con premura de la mejor manera posible para conciliar innovación y acceso.