Néboa Zozaya y Bleric Alcalá

El proceso de precio y reembolso de los medicamentos huérfanos (MMHH) es complejo y controvertido. Por una parte, las restricciones presupuestarias exigen un uso eficiente de los recursos limitados y el establecimiento de prioridades. Por otra parte, establecer el valor real que aportan los MMHH no es fácil, dada la incertidumbre asociada a la evolución de la patología, la escasez de evidencia y de alternativas terapéuticas con las cuales comparar su beneficio clínico. Asimismo, la baja frecuencia de la enfermedad, que en muchos casos se caracteriza por ser grave, progresiva, crónica e incapacitante, con sus correspondientes consecuencias clínicas, económicas y sociales, hacen de la evaluación de los MMHH un tema espinoso que es fundamental abordar desde un punto de vista mucho más amplio que el de la evaluación económica convencional.

Esto, sumado a la heterogeneidad internacional de métodos utilizados para tomar las decisiones de autorización y fijación de precio, hacen cada vez más necesario que los decisores sanitarios cuenten con herramientas metodológicas adecuadas para guiar sus decisiones de planificación, priorización y asignación de recursos.

En las últimas décadas, las herramientas de decisión más utilizadas han sido la evaluación económica y el análisis de impacto presupuestario. Sin embargo,actualmente los decisores están contemplando cada vez más aspectos; factores clínicos y no clínicos que no son tomados en cuenta por estas herramientas, sobre todo en el ámbito de las enfermedades raras (EERR). Algunos de estos factores o criterios son la gravedad de la enfermedad, la disponibilidad o no de alternativas terapéuticas, el tamaño de la población afectada, los resultados reportados por los pacientes, la adherencia y persistencia al tratamiento, la calidad de la evidencia disponible, el grado de grado de innovación tecnológica o el valor para la salud pública^1,2.

Sin embargo, el problema radica en que, por lo general, no suele explicitarse el tipo de criterios que considera el decisor y la importancia concreta que le da a cada uno de ellos. En efecto, a menudo, existe falta de transparencia en los criterios que determinan las decisiones de financiación, ya sea de manera consciente o subconsciente, por lo que, en algunos casos y sobre todo en el de los MMHH, el proceso de decisión se ha llegado a denominar “caja negra”³. En este contexto, el Análisis de Decisión Multi-Criterio (MCDA o MCDA por sus siglas en inglés, (Multi-Criteria Decision Analysis) se presenta como una solución que puede aportar congruencia y transparencia a la hora de decidir la financiación y el acceso a fármacos nuevos.

¿Y QUÉ ES EL MCDA?

En el debate sobre cómo conjugar innovación y sostenibilidad con las necesidades de los pacientes, aparece el MCDA. Se trata de una herramienta metodológica que ayuda a segmentar un problema o situación de forma explícita en términos de elección, ordenación o clasificación de alternativas para informar y facilitar la toma de decisiones, pero que en ningún caso reemplaza la toma de decisiones per se. La decisión final dependerá siempre de muchos factores, entre los que pueden figurar cuestiones políticas y juicios de valor, además de la evidencia clínica, económica y social.

En el ámbito de las enfermedades raras, los decisores están contemplando cada vez más aspectos; factores clínicos y no clínicos que no son tomados en cuenta por las herramientas tradicionales

Teniendo esto en cuenta, el MCDA puede ser muy útil como instrumento de ayuda a la toma de decisiones, bajo condiciones de correcta elección y aplicación de la técnica, ya que ayuda a incrementar la consistencia y transparencia de las decisiones. En efecto, el MCDA permite sistematizar el proceso de decisión en diferentes etapas, de manera estructurada e incorporando de forma explícita las preferencias de los agentes implicados a lo largo del proceso, tanto decisores como otros agentes relevantes. Esto aporta claridad sobre los criterios que son sustanciales a la hora de evaluar un fármaco y la importancia relativa de cada uno de estos criterios, lo cual resulta de mucha utilidad en contextos de alta complejidad, cómo es la evaluación de los MMHH.

Además de las decisiones de financiación de nuevos fármacos, en el sector sanitario los resultados del MCDA pueden usarse también para evaluar el beneficio-riesgo de diferentes alternativas, analizar una decisión de cartera, establecer decisiones de priorización de uso de recursos, evaluar una tecnología sanitaria o establecer criterios de priorización en el acceso de los pacientes a las innovaciones o a las prestaciones existentes⁴.

EL AUGE DEL MCDA EN EL SECTOR SANITARIO

Si bien es cierto que la aplicación del MCDA es relativamente reciente en el ámbito sanitario, este método ha sido utilizado ampliamente durante las últimas décadas tanto en el sector público como en el privado, como por ejemplo, en la toma de decisiones de transporte, energía, medio ambiente, defensa, inmigración o inversiones⁵.

En el sector sanitario, esta herramienta ha experimentado un auge en los últimos años, que se refleja en el creciente número de estudios publicados. Entre 2016 y 2018, las publicaciones de MCDA en el ámbito de las EERR superó al número de publicaciones totales que se habían realizado hasta ese año (Figura 1).

Entre las publicaciones sobre MCDA en MMHH cabe distinguir dos grupos diferenciados de estudios: modelos teóricos, mayormente con MMHH simulados; y otros estudios de aplicación práctica en condiciones de evaluación y datos reales.

EL MCDA FRENTE A LA EVALUACIÓN ECONÓMICA 

Son muchos los autores que afirman que los métodos convencionales de evaluación de tecnologías sanitarias, incluida la evaluación económica, no permiten valorar la multiplicidad de dimensiones, criterios e implicaciones de índole ética, política, social y económica asociados a los MMHH7. Combinar adecuadamente todas las variables pertinentes en las decisiones de financiación exige intercambiar opiniones y deliberar sobre estas dimensiones. En el caso de los MMHH, la contraposición de criterios, valores y posturas se intensifican⁷.

En este contexto, el MCDA es uno de los instrumentos que puede ayudar a superar algunas de estas dificultades. Una de las ventajas que trae consigo frente a otros instrumentos es que dispone de una taxonomía de herramientas metodológicas para combinar o agregar múltiples criterios en un solo parámetro de valor⁷.

En este sentido, actualmente se debate sobre la utilidad del MCDA como una herramienta complementaria a la evaluación económica. En nuestra opinión, sería un error interpretar el MCDA como un sustituto del análisis coste-efectividad. Por el contrario, la combinación de múltiples criterios se plantea como un complemento de los métodos de evaluación convencionales, no como alternativa para sustituirlos.

Los métodos convencionales de evaluación de tecnologías sanitarias, incluida la evaluación económica, no permiten valorar
la multiplicidad de dimensiones, criterios e implicaciones

La implementación de una metodología de MCDA reflexiva para apoyar la toma de decisiones sobre MMHH estaría alineada con una de las nueve recomendaciones establecidas por el Grupo de Trabajo Europeo para la Evaluación del Valor y los Procesos de Financiación en Enfermedades Raras (ORPH-VAL)⁸, que propone que la evaluación de MMHH debería considerar todos los elementos relevantes del valor del fármaco, en un marco multidimensional apropiado, y trascendiendo los atributos incluidos en las evaluaciones convencionales.

Dadas las peculiaridades de los MMHH, a menudo no alcanzan los umbrales establecidos por el análisis coste-efectividad. Aunque la lógica del coste-efectividad es ampliamente reconocida como elemento necesario para guiar la toma de decisiones con recursos limitados, ninguna de las Agencias Evaluadoras de Tecnologías Sanitarias que tienen en cuenta la evaluación económica utilizan como única métrica la relación coste-efectividad incremental (RCEI). Para aquellos que no estén familiarizados con esta técnica, el RCEI implica priorizar las intervenciones o tecnologías sanitarias no sólo según su efectividad, sino según el balance entre sus costes y los resultados en salud comparados frente a su mejor alternativa. No obstante, el criterio de la efectividad/coste de oportunidad es una condición necesaria, pero no suficiente, para guiar la asignación de recursos sanitarios. Una de las posibles debilidades de la evaluación económica reside en que no permite tomar en cuenta las diferentes dimensiones de una tecnología sanitaria ni incorporar las preferencias individuales y sociales de los agentes que intervienen en el proceso, al igual que una de las debilidades del MCDA es que no incorpora de forma adecuada el concepto de coste de oportunidad, motivo por el que este tipo de abordajes son claramente complementarios y no excluyentes.

¿CÓMO REALIZAR UN MCDA?

Generalmente, la realización de todo MCDA comprende una serie de fases comunes, que conllevan la definición del problema, la selección y estructuración de los criterios de decisión, la recopilación de evidencia, la asignación de ponderaciones a los criterios, la evaluación de las alternativas a través de pesos o puntuaciones, el cálculo de los valores agregados, el manejo de la incertidumbre y la interpretación de resultados (Figura 2)⁵.

Se han publicado algunas guías de buenas prácticas que han examinado la aplicación del MCDA¹⁰. Una de las más relevantes ha sido publicada por el ISPOR Task Force Report¹¹. Entre algunos ejemplos de buenas prácticas en el desarrollo y aplicación de un MCDA, se encuentran la realización de pruebas piloto para garantizar el tipo de método de ponderación y puntuación; conocer y entender la heterogeneidad de los distintos tipos de agentes (stakeholders) que formarán parte del proceso de evaluación y manejar el tipo de incertidumbre asociado al modelo.

CRITERIOS A CONTEMPLAR EN UN MCDA EN EERR

La elección de los criterios es un paso fundamental en todo MCDA, que puede variar en función del objetivo planteado. Los criterios incluidos deben cumplir algunas condiciones imprescindibles: ser no redundantes, independientes, completos, operacionales y medibles. Cada criterio debe contribuir al resultado o beneficio con independencia de los demás y evitando la duplicidad.

Cuando se analizan los criterios empleados en los MCDA publicados en la literatura, existe un alto grado de coincidencia en cuanto a los más utilizados en la evaluación de MMHH. En general, los aspectos clínicos (impacto en la salud, gravedad de la enfermedad y necesidades terapéuticas no cubiertas) son los criterios más habituales, mientras que los aspectos económicos (ya sea impacto presupuestario o coste-efectividad) juegan un papel minoritario y se incluyen en menos de la mitad de los MCDA. Es decir, no existe un consenso sobre el grado de importancia de su inclusión y a menudo se incurre en una definición equívoca de los criterios, solapamiento y doble contabilización de costes⁷.

La selección de los criterios puede realizarse de dos formas alternativas. Una primera es ad hoc para una decisión en concreto, empleando un método top-down en donde los criterios se seleccionan antes de conocer las alternativas a evaluar o un método bottom-up, en donde las alternativas son seleccionadas primero y los criterios son dependientes de éstas. La otra forma es empleando un marco general de criterios predefinidos.

Uno de los marcos más conocidos y utilizados en el sector salud es el marco EVIDEM (Evidence and Value: Impact on Decision-Making), diseñado inicialmente en 2006, y que ha sido adaptado en diversas ocasiones¹². Actualmente, el EVIDEM cuenta con una serie de criterios genéricos y universalmente operacionales (concretamente, 13 criterios cuantitativos agrupados en 5 dominios) y 7 criterios contextuales que se distribuyen en dos grupos de dominios.

El MCDA es una herramienta metodológica que ayuda a segmentar un problema o situación de forma explícita

También existen marcos específicos ad hoc creados en el ámbito de las EERR. Uno de los primeros fue el desarrollado por Hughes-Wilson en 2012, con la intención de servir como herramienta de evaluación en la fijación de precio y reembolso en el contexto de la Unión Europea. Los criterios propuestos fueron la rareza, gravedad de la enfermedad, disponibilidad de otras alternativas (necesidades terapéuticas no cubiertas), nivel de impacto sobre la condición que ofrece el nuevo tratamiento, si el medicamento puede usarse en una o más indicaciones, el nivel de investigación llevado a cabo por el laboratorio, junto con otros factores, como la complejidad de fabricación y las medidas de seguimiento requeridas por las autoridades¹³.

En cuanto a la adaptación de los marcos predefinidos en España, cabe destacar la experiencia piloto de Cataluña en 2015, a través de la cual se comparó el marco EVIDEM con los criterios usados por el Comité Fármaco-terapéutico del CatSalut (PASFTAC) para evaluar los MMHH, concluyendo que eran similares y que el MCDA podía ser una herramienta útil complementaria de sus métodos de evaluación¹⁴.

Otra adaptación, más reciente, del marco EVIDEM en el ámbito de los MMHH realizada en el contexto español es la publicada por Badía et al. en 2019, donde los autores proponen un marco reflexivo con atributos relevantes que faciliten la toma de decisionesl¹⁵. Para ello, un grupo multidisciplinar de expertos en EERR en España, formado por representantes del Grupo de Enfermedades Raras y Medicamentos Huérfanos de la SEFH (OrPhar-SEFH), la Federación Española de Enfermedades Raras(FEDER), el Instituto de Salud Carlos III, el Instituto de Investigación en Enfermedades Raras (IIER) y el Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER), entre otros, adaptaron el marco EVIDEM, proponiendo modificaciones a la definición y/o escalas de los criterios (Tabla 1). La validación de los criterios se realizó en una segunda fase, probando posteriormente el marco en dos medicamentos huérfanos concretos.

TÉCNICAS DE PONDERACIÓN, PUNTUACIÓN, MODELIZACIÓN Y MANEJO DE LA INCERTIDUMBRE EN EL MCDA

En la fase de modelización, la evidencia recogida es objeto de cuantificación por parte de los evaluadores para identificar la mejor alternativa, incorporando ponderaciones y puntuaciones explícitas.

El objetivo de la ponderación de las alternativas es capturar las preferencias y prioridades de los agentes implicados sobre la importancia que tiene para ellos cada uno de los criterios cuantitativos, es decir, cuanto de importante es el criterio “x” frente al “z”. Estas ponderaciones serán probablemente distintas para cada grupo de actores. La selección del método de ponderación dependerá de las características del problema de decisión.

Por su parte, el objetivo de la puntuación es valorar de manera cuantitativa las intervenciones evaluadas según los diferentes criterios que se han considerado previamente relevantes (en la fase de ponderación). La selección del método de puntuación debe hacerse teniendo en cuenta la carga cognitiva de los actores, el nivel de precisión requerido, los fundamentos teóricos y la heterogeneidad de los agentes.

Los métodos de ponderación más utilizados en los MCDA de MMHH son el método jerárquico (escala 1 a 5) y el método direc-to (reparto de 100 puntos). Sin embargo, algunos estudios han utilizado métodos de elección discreta. Un ejemplo de ello es el estudio resultante de un proyecto europeo (López-Bastida et. al 2019)¹⁶, que llevó a cabo un piloto evaluando la viabilidad de utilizar el método de elección discreta para investigar las preferencias individuales desde la perspectiva del pagador en relación a la financiación de MMHH. El estudio, aplicado en Inglaterra, Francia, Alemania, Italia y España, reveló una preferencia relativa por algunos atributos sobre otros: el coste del tratamiento, la mejora de la salud, la relación calidad-precio (value for money) y las alternativas disponibles recibieron la mayor importancia. La gravedad de la enfermedad, la población a la cual va dirigida la terapia, los tiempos de espera y los efectos secundarios también son valores sociales importantes que no deben ignorarse.

La forma en la que se construyen los modelos de agregación de preferencias también es un elemento que diferencia a los distintos MCDA. La valoración puede hacerse de distintas maneras: directamente mediante un valor cuantitativo; comparando alternativas; o comparando escenarios que incluyan distintas combinaciones de criterios y valoraciones. Así, podemos distinguir entre modelos de medida del valor, modelos outranking y modelos por objetivos o niveles de referencia⁹.

Como en todos los ejercicios de modelización, el resultado depende de las asunciones realizadas y de las decisiones tomadas a lo largo de la construcción del modelo, no solo de los inputs y de la propia estructura del mismo.

Un elemento a tener muy en cuenta es la incertidumbre estructural asociada al diseño del modelo construido, sin olvidar que existen otros tipos de incertidumbre, como la estocástica o la relacionada con la evidencia clínica. Parte de esta incertidumbre se debe manejar a través del análisis de sensibilidad, que proporciona una medida de validez de los resultados.

LOS STAKEHOLDERS

Uno de los puntos más relevantes del MCDA es que la herramienta en sí misma se fundamenta en un proceso deliberativo, explícito y de ordenación de preferencias de los agentes implicados en el proceso de toma de decisiones. La composición y el perfil de cada uno de los miembros del comité repercutirá por tanto en los resultados del MCDA. De ahí la importancia del proceso de selección de los evaluadores, ya que determinará la validez interna y externa de los resultados, debiendo detallarse cómo y por qué se han elegido y explicitar posibles conflictos de interés. La multidisciplinariedad es un elemento fundamental para dar voz a todas las partes involucradas en la decisión o afectadas por la misma y que enriquecerá el intercambio de valoraciones individuales y el análisis en su conjunto.

Según una revisión de algunos MCDA publicados en MMHH, los comités multidisciplinares estaban generalmente formados por entre 8 y 28 miembros. Los actores más comúnmente representados fueron los clínicos, presentes en todos los comités, seguidos de los pacientes o representantes de asociaciones de pacientes (en el 90% de los comités) y decisores/pagadores (60%). El resto de agentes fueron menos frecuentes (economistas de la salud, farmacéuticos, representantes de la industria farmacéutica, enfermería, etc), siendo la composición de los comités sustancialmente variable entre los distintos estudios¹⁷.

Las experiencias de aplicación real a nivel de organismos evaluadores y pagadores todavía son escasas, aunque ya se han producido algunos avances a nivel tanto nacional como internacional

Como era de esperar, se observan diferencias entre las preferencias y prioridades de los distintos actores. En general, los pacientes reparten sus ponderaciones de forma más igualitaria, dando más peso que el resto a la afectación de la vida cotidiana. Por su parte, los clínicos dan más peso a la gravedad de la patología y a la efectividad del tratamiento, mientras que los pagadores ponderan en mayor medida los costes y la falta de alternativas terapéuticas.

APLICABILIDAD DEL MCDA EN LA EVALUACIÓN DE MMHH

El creciente número de estudios publicados recientemente revela un mayor interés por utilizar el MCDA en EERR. Sin embargo, la mayoría son aplicaciones teóricas o ejercicios aislados de evaluación de fármacos concretos, impulsados por la industria farmacéutica, por ejemplo en hipertensión arterial pulmonar¹⁸, carcinoma de tiroides diferenciado refractario al yodo radioactivo¹⁹, tumores neuroendocrinos gastroenteropancreático²⁰, linfoma no-Hodgkin²¹, síndrome de Turner²² o inmunodeficiencia²³.

Las experiencias de aplicación real a nivel de organismos evaluadores y pagadores todavía son escasas, aunque ya se han producido algunos avances a nivel tanto nacional como internacional.

En el contexto nacional, podemos resaltar algunos pilotos desarrollados a nivel regional. Si bien no todos se refieren específicamente al ámbito de los MMHH, sirven de inicio y exploración para poder establecer consensos sobre el mejor uso y aplicabilidad de esta herramienta. Como ya hemos mencionado, Cataluña fue pionera en este sentido, poniendo en marcha unpiloto en el PASFTAC para testar cómo de alejado era su proceso del que se derivaría de un MCDA más formal¹⁴.

También se han realizado otros ejercicios conceptuales, contando con decisores y representantes de organismos relevantes, para desarrollar un marco específico de evaluación de MMHH a nivel nacional¹⁵, o para conocer las preferencias de los decisores en cuanto a los criterios de evaluación de los fármacos. Por ejemplo, se llevó a cabo un proyecto para analizar las preferencias de un grupo de evaluadores de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios, que sirvió para poner de manifiesto que algunos de los criterios del marco EVIDEM no se contemplan explícitamente en los Informes de Posicionamiento Terapéutico, como es el caso de la gravedad de la enfermedad, la calidad de la evidencia y las necesidades no cubiertas²⁴. Otro trabajo analizó las preferencias de evaluadores de las comisiones regionales de Andalucía, País Vasco y Cataluña respecto a los distintos criterios, siendo los más valorados la gravedad de la enfermedad, la eficacia y seguridad comparada, la calidad de laevidencia y el tipo de beneficio terapéutico²⁵.

A conclusiones similares llegó un trabajo publicado más recientemente, realizado a partir de un total de 98 evaluadores y deci-sores (87% farmacia hospitalaria, 10% clínicos, 1% pacientes y 1% economistas de la salud), según los cuales los criterios más importantes son la gravedad, la eficacia y la calidad de la evidencia, y los menos relevantes los costes no sanitarios, el alineamiento con las guías de práctica clínica y el tamaño de la población afectada (Figura 4)²⁶.

A nivel de microgestión, algunos hospitales, como el Virgen de la Macarena de Sevilla, han utilizado el MCDA para evaluar nuevos medicamentos en su comisión farmacoterapéutica, demostrando que la herramienta era útil para detallar los criterios considerados y entender sus procesos de evaluación en la incorporación de nuevos fármacos²⁷.

Cabe también señalar el creciente interés que han demostrado algunas agencias regionales de evaluación de tecnologías sanitarias en el desarrollo metodológico del MCDA. Este es el caso de la agencia de Andalucía, que desarrolló una guía para la elaboración de recomendaciones basadas en MCDA y de la agencia del País Vasco, que desarrolló un marco contextual multi-criterio recopilado en 26 criterios cualitativos de dominios éticos, organizativos, legales, sociales y medioambientales, entre otros^28,29.

A nivel internacional, también se observa un uso creciente del MCDA en la práctica real, con múltiples ejemplos de utilización en distintos países, sobre todo en la priorización de intervenciones de alto impacto y MMHH financiados de manera pública (Tabla 2)³⁰.

Otros ejemplos los encontramos en países como Bélgica, en donde se propuso un marco de referencia para mejorar la rendición de cuentas en el marco de reembolso de prestaciones públicas sanitarias, Colombia, donde la Comisión de Regulación enSalud utilizó el marco EVIDEM para actualizar las prestaciones del Plan Obligatorio de Salud4 o Lombardía (en Italia), que ha utilizado un enfoque MCDA reflexivo combinado con el modelo central de la Red Europea para la Evaluación de Tecnologías Sanitarias para evaluar y tomar decisiones de cobertura y reembolso de medicamentos de alto impacto desde 2012³¹.

LAS DOS CARAS DEL MCDA

El MCDA cuenta con una serie de ventajas, entre las que destaca el hecho de que permite analizar las intervenciones desde una visión holística, considerando explícitamente atributos de valor que pueden ser relevantes para la sociedad, que van más allá de los tradicionales de eficacia, seguridad y precio. Además, entre los atributos a considerar se pueden incluir elementos cualitativos y contextuales.

Al ser el MCDA una herramienta que ayuda a formalizar el proceso de decisión y armoniza el trabajo conjunto de todos los agentes que intervienen durante el mismo, permite dotar de mayor transparencia y rendición de cuentas a la toma de decisiones, puntos muy necesarios en contextos opacos y complejos como la evaluación de medicamentos huérfanos. Además, permite el debate reflexivo, argumentado y multidisciplinar, ayudando a poner en común y entender las distintas perspectivas, incluyendo la del paciente.

Sin embargo, el MCDA también adolece de ciertas limitaciones. Entre ellas, cabe citar el riesgo de doble contabilización de algunos criterios, la omisión de otros aspectos relevantes, como el coste de oportunidad, la subjetividad inherente al grupo que realiza la evaluación, el potencial uso sesgado de la herramienta, la falta de comparabilidad entre distintos ejercicios o la difícil generalización de los resultados⁴. En el caso de las enfermedades raras, otro punto débil del MCDA es que en algunas ocasiones puede ser difícil la elección de un comparador adecuado, dado que se trata de enfermedades para la que no existen alternativas terapéuticas, lo que hace que el resultado no esté acorde a la estrategia de posicionamiento del fármaco.

Néboa Zozaya, Bleric Alcalá

En números anteriores de la revista hemos revisado cuales son los criterios con los que se están evaluando actualmente los medcamentos huérfanos (MMHH) en el ámbito internacional, concluyendo que, en general, parece haber consenso acerca de que emplear únicamente el enfoque coste-efectividad para decidir su financiación y reembolso resulta insuficiente^1–3.

A lo largo de este artículo trasladamos el foco al acceso que se está produciendo actualmente en torno a los MMHH, poniendo de manifiesto los problemas que existen y las posibles herramientas disponibles para solucionarlos.

NIVEL Y TIEMPOS DE ACCESO A LOS MMHH EN ESPAÑA Y EN EUROPA

En Europa, una vez que el medicamento huérfano recibe la autorización de comercialización a nivel comunitario, los estados miembro son los encargados de decidir su precio y reembolso a nivel nacional. Como resultado, a menudo se producen inequidades en el grado de acceso a los MMHH entre países^4,5.

Hay distintos elementos del acceso a tener en cuenta. Por un lado, las distintas reglas y criterios de decisión pueden dar lugar a decisiones de reembolso de los MMHH diametralmente opuestas, provocando que un mismo fármaco sea recomendado para su uso en un país y rechazado en otro. La tabla 1 muestra algunosejemplos concretos producidos en países como Inglaterra, Escocia, Suecia y Francia.

Además, se están produciendo diferencias respecto al nivel efectivo de acceso a los MMHH. Según un estudio publicado recientemente, en España, los pacientes con enfermedades raras (EERR) solo tienen acceso al 52% de los 143 MMHH autorizados por la Agencia Europea del Medicamento (EMA) desde el año 2000. Este nivel de acceso es inferior al que alcanzan los pacientes alemanes, franceses e italianos, pero superior al de los pacientes del Reino Unido (Figura 1)⁷. Cabe señalar que en España solo tienen decisión sobre su uso el 55% del total de MMHH disponibles. En países como Inglaterra o Italia, más del 80% de los medicamentos sonsometidos a evaluación, aunque posteriormente solo una parte de ellos resultan reembolsados. En cambio, en Alemania, casi el 95% de los MMHH aprobados por la EMA tienen decisión sobre su uso, y prácticamente todos ellos son reembolsados, ya que en este país se le da acceso inmediato (al menos el primer año) a todo fármaco innovador que venga a cubrir una necesidad médica no cubierta.

En este sentido, la Asociación Española de Laboratorios de Medicamentos Huérfanos y Ultrahuérfanos (AELMHU) ha alertado en distintas ocasiones de que en España existe un problema de acceso a los MMHH, fundamentalmente debido a cuestiones burocráticas y presupuestarias, y que la tendencia negativa se ha acentuado durante los últimos años⁸.

Por otro lado, la perspectiva temporal también supone un aspecto relevante del acceso a los tratamientos. Así, incluso entre los MMHH financiados públicamente, los tiempos de acceso efectivo a los mismos pueden diferir sustancialmente de país a país. Por ejemplo, en Alemania, el reembolso es inmediato, una vez que se ha tomado la decisión sobre su uso⁷. En el extremoopuesto se encuentra Inglaterra, donde la duración promedio del proceso es de casi 28 meses. España se sitúa en una posiciónintermedia: se estima que el proceso de decisión de reembolso de los MMHH dura en promedio 23 meses, frente a los 19 meses de Francia o Italia (Figura 2)⁷.

Más allá del nivel de reembolso y los tiempos de acceso a los tratamientos, los precios que se fijan a un mismo medicamento huérfano a menudo varían sustancialmente entre países, como consecuencia de los distintos procesos de toma de decisiones. Así, el precio final se ve influido por la configuración del propiosistema sanitario, las negociaciones de precio, el sistema de fijación de precios utilizado, la disponibilidad a pagar y los criterios de decisión considerados en la evaluación, tales como la relación coste-efectividad, el impacto presupuestario, los aspectos éticos o el nivel de evidencia requerida⁹.

Como ilustra un estudio reciente realizado a partir de 120 MMHH en siete países de la UE, el coste promedio de los tratamientososcila entre 73.000 y 142.000 euros anuales por paciente (una diferencia del 49%). También existen importantes diferencias entre países en cuanto al precio máximo y mínimo que alcanzan los MMHH (Figura 3)¹⁰.

En definitiva, pese a que la legislación europea asegura que “los pacientes que sufren afecciones poco frecuentes deben poder beneficiarse de la misma calidad de tratamiento que los demás pacientes”12, lo cierto es que existen ciertas inequidades y dificultades en el acceso a los tratamientos huérfanos. Desde otro punto de vista, el hecho de que los pacientes no puedan acceder a tratamientos que existen y cuya inversión en I+D ha sido incentivada públicamente parece no sólo injusto sino también ineficiente¹³.

LA OPINIÓN DE LOS PACIENTES

Según el último Rare Barometer Survey, el 24% de los pacientes con EERR declaró que el fármaco que necesitaban no ha estado disponible en su país durante los últimos 12 meses, lo que contrasta con el 7% declarado entre la población general (Figura 4)¹¹. Los problemas de acceso son especialmente graves en algunos países como UK, donde el 31% de los pacientes con EERR declara que el tratamiento no está disponible, encomparación con el 3% de la población general.

ESTRATEGIAS DE ACCESO A LOS MEDICAMENTOS HUÉRFANOS

Los MMHH constituyen un foco de atención creciente para los reguladores europeos¹⁴, que se valen de una serie de estrategias para tratar de mejorar el acceso a los mismos, entre las que destacan: 1) nuevas formas de autorización excepcional que fomenten el diálogo temprano; 2) una evaluación más basada en el valor, y 3) unos esquemas innovadores de financiación y reembolso (Figura 5)¹⁵.

El hecho de que los pacientes no puedan acceder a tratamientos que existen y cuya inversión en I+D ha sido incentivada públicamente parece no sólo injusto sino también ineficiente

AUTORIZACIÓN EXCEPCIONAL Y DIÁLOGO TEMPRANO

Durante los últimos años, los reguladores europeos han tratado de acelerar el acceso a tratamientos con importantes necesidades médicas no cubiertas. Los esfuerzos se han dirigido a proveer de asesoramiento científico a las empresas, anticipar información sobre requerimientos, procedimientos y planes, y alinear periodos de tiempo y otros aspectos. Así, la EMA y sus comités científicos han desarrollado distintas respuestas regulatorias (Figura 6)¹⁶ para agilizar el proceso de autorización de fármacos innovadores, acortando los tiempos de los procesos, fomentando el diálogo temprano y la colaboración entre las partes, reduciendo los requerimientos iniciales de evidencia y desarrollando una planificación prospectiva e iterativa.

Dos de los programas de acceso temprano que se implementan cuando la evidencia clínica del fármaco es suficiente son el procedimiento de evaluación acelerada y el programa PRIME. Con el primero, las empresas pueden solicitar a la EMA asesoramiento científico en cualquier momento del desarrollo del fármaco, permitiéndoles obtener información sobre los ensayos y estudios apropiados durante el desarrollo del fármaco. Con este procedimiento, el plazo de revisión de la solicitud de comercialización se reduce de 210 (estándar) a 150 días o menos.

Por su parte, recientemente el programa PRIME (PRIority MEdicines) fue concebido como un plan de apoyo para el desarrollo de fármacos que optimizara el uso de otras herramientas regulatorias y, en última instancia, promoviera un acceso más temprano del paciente a los fármacos innovadores. El programa, que se basa en una mayor interacción y diálogo temprano, ofrece un apoyo anticipado y proactivo a los desarrolladores de fármacos innovadores para optimizar la generación de una evidencia robusta y permitir una evaluación acelerada de sus aplicaciones.

Desde su puesta en marcha en marzo de 2016 hasta la fecha, PRIME ha recibido 177 solicitudes de recomendación, 36 de las cuales han sido aceptadas. Los MMHH suponen una gran parte del foco del programa. Así, en los primeros 12 meses de funcionamiento, 12 de los 20 (un 60%) tratamientos acogidos al PRIME eran MMHH. Actualmente, un 83% de los tratamientos aprobados bajo este programa se dirigen a enfermedades raras¹⁷.

Por otra parte, un canal alternativo de acceso, en este caso a fármacos experimentales, son los programas de uso compasivo. La mayoría de países europeos cuenta con este tipo de programas para permitir a los pacientes con enfermedades graves sin alternativas, acceder a fármacos prometedores todavía no autorizados¹⁸. Solo entre 2010 y 2013, los estados miembro solicitaron 41 programas de uso compasivo, de los cuales el 41% correspondían a MMHH¹⁹. Pese a este tipo de programas, el acceso no está garantizado. De hecho, según datos del Estudio de Necesidades Sociosanitarias de las personas con EERR en España

(Estudio ENSERio), el 6,7% de los pacientes encuestados estaban utilizando medicamentos de uso compasivo, y el 39% de ellos afirmaba tener dificultades para adquirir los fármacos²⁰.

La EMA y sus comités científicos han desarrollado distintas respuestas regulatorias para agilizar el proceso de autorización de fármacos innovadores

EVALUACIÓN BASADA EN EL VALOR

Un creciente número de países contemplan una batería amplia de criterios, más allá de la pura relación coste-efectividad, cuando evalúan el valor de los MMHH. Esto viene motivado por la deseabilidad de contemplar otros aspectos que pueden ser

relevantes para la sociedad, como los valores de justicia distributiva, entre otros. Sin embargo, las decisiones de precio y reembolso de los MMHH continúan siendo en la mayor parte de los casos un proceso multidimensional complejo y opaco donde los criterios considerados a menudo son desconocidos¹⁵.

Ante este escenario, el análisis de decisión multi-criterio (ADMC) se presenta como un instrumento con potencial para solucionar las dificultades a las que se enfrentan actualmente las evaluaciones de MMHH21. El ADMC es una herramienta metodológica emergente que permite una evaluación más holística del valor social del fármaco. Su objetivo es avanzar hacia unmarco deliberativo más explícito, estructurado y reproducible que permita además la participación de una variedad de agentes con diferentes intereses y valores, de modo que el proceso de toma de decisiones se dote de una mayor transparencia, consistencia y racionalidad^22,23.

Así, se trata de un método que permite complementar la evaluación estándar, incorporando en la toma de decisiones otros aspectos como la gravedad de la enfermedad, la existencia de alternativas terapéuticas eficaces, la calidad de vida autopercibida por los pacientes o la calidad de la evidencia científica sobre el fármaco evaluado. Todo ello, en un marco multidisciplinar que permite el entendimiento exhaustivo de la situación planteada y dar voz a cada tipo de agente, incluyendo los pacientes²⁴. El marco EVIDEM es uno de los enfoques de ADMC más utilizados en el ámbito de las EERR, en tanto que permite combinar la utilización de un conjunto de criterios cuantificables con otros más cualitativos, relativos a aspectos éticos y contextuales²⁵.

El uso del ADMC en la práctica real es creciente, aunque todavía incipiente, entre los decisores y agencias de evaluación. Países como el Reino Unido, Suecia, Dinamarca u Holanda son ejemplos de utilización en la toma de decisiones de cobertura de MMHH en la práctica real²⁶.

EL ANÁLISIS DE DECISIÓN MULTI-CRITERIO (ADMC) EN MMHH EN ESPAÑA

El Servei Català de Salut (CatSalut) realizó en 2015 un ejercicio piloto pionero en nuestro país, con el objetivo de determinar el valor del ADMC en la evaluación de MMHH en Cataluña²⁷. Para ello, comparó los procedimientos estándar de toma de decisiones del Catsalut en cuanto a medicamentos de alta complejidad con los que resultarían de aplicar la metodología del ADMC.

Para ello, un grupo multidiciplinar formado por 16 panelistas ponderó los criterios cuantitativos del marco EVIDEM. Los tres criterios que resultaron más importantes para el grupo fueron la efectividad comparada del fármaco, las necesidades no cubiertas de la enfermedad y la gravedad de la enfermedad. Por el contrario, el criterio que recibió una menor ponderación relativa promedio fue el tamaño de la población afectada.

El trabajo comparó el procedimiento empleado por el CatSalut para evaluar los MMHH con el enfoque de ADMC que propone el marco EVIDEM, observando una elevada similitud entre ambos, especialmente en lo que respecta al modelo principal, de criterios cuantitativos (Tabla 2). Seis de los criterios EVIDEM son habitualmente considerados en las discusiones de toma de decisiones del CatSalut, pero no reportados explícitamente ni de manera estructura en sus informes técnicos.

ESQUEMAS INNOVADORES DE REEMBOLSO

A menudo, las innovaciones farmacéuticas traen consigo nuevos retos de financiación, por lo que los sistemas están optando por introducir mecanismos más ágiles y adaptables. En este sentido, los acuerdos de entrada controlada (Managed Entry Agreements, MEA) están teniendo un papel creciente en la mayor parte de países desarrollados como mecanismos de reembolso que permiten acceder a fármacos sobre los que hay falta de evidencia sobre sus resultados clínicos y/o financieros. Los MEA se clasifican en contratos basados en resultados financieros y contratos basados en el rendimiento o en los resultados clínicos (Figura 7)²⁹.

Países como el Reino Unido, Suecia, Dinamarca u Holanda son ejemplos de utilización de ADMC, en la toma de decisiones de cobertura de MMHH en la práctica real

Entre los MEA basados en resultados financieros destacan los acuerdos precio-volumen (con sus variantes: precio-volumen global, de dosis media diaria, de bonificación de precios, con tope máximo anual de prescripciones), los techos de gasto, los esquemas de acceso de los pacientes (incluyen dispensación gratuita o descuentos durante un periodo establecido de antemano) y los centrados en la utilización (límites de uso, tiempo o coste)³².

Por su parte, los acuerdos basados en resultados clínicos pretenden acotar el riesgo derivado de financiar casos de pacientes que no responden al tratamiento y que no podrían haber sido identificados previamente. Entre ellos se encuentran los acuerdos de garantía de devolución (si el paciente no responde, se suspende el tratamiento y el laboratorio devuelve el dinero), los de garantía de resultados (bajo un esquema «no cure, no pay», si el medicamento no logra curar, aliviar o reducir los síntomas como estaba previsto, el fabricante debe devolver el pago recibido, o parte del mismo) y otros referidos a una cobertura condicional del fármaco hasta que se disponga de mayor evidencia.

Una parte creciente de los MEA están enfocados en los MMHH. En oncología, un tercio de los 164 MEA puestos en marcha entre 2008 y 2015 en distintos países europeos correspondían a MMHH33. La tabla 3 muestra sólo algunos ejemplos aplicados en el ámbito de EERR en distintos países, dando una idea de que se están utilizando todo tipo de acuerdos.

Aunque se están aplicando todo tipo de acuerdos de financiación, los predominantes, también en el ámbito de las EERR, son los basados en resultados financieros. A modo de ejemplo, a continuación, mostramos el caso del Reino Unido, donde sus esquemas de financiación equivalentes a los MEA son los esquemas de acceso a pacientes (Patient Access Schemes, PAS). Los PAS son una de las estrategias más empleadas en UK para favorecer que los pacientes puedan acceder a tratamientos no coste-efectivos. Según se contempla bajo el Pharmaceutical Price Regulation Scheme, el NICE puede acompañar su recomendación de uso por parte del NHS de estos acuerdos. Hasta la fecha se han publicado 175 PAS, de los cuales 71 (el 41%) se dirigían a EERR. De éstas, tres cuartas partes eran acuerdos económicos de descuentos simples, con los que se pretendía proporcionar al NHS descuentos efectivos sobre el precio de tarifa(Figura 8)³⁵. Otro tipo de acuerdos incluían pago por respuesta, acuerdos comerciales, límites en el coste acumulado por paciente, límites en la cantidad utilizada por paciente y medicamentos gratis, ya fuera a nivel de fármaco o de indicación.

En España, y especialmente desde el inicio de la crisis, se han empleado nuevas fórmulas de financiación en algunos fármacosinnovadores de alto coste para reducir el impacto financiero y medir resultados en salud. En el ámbito de las EERR, han destacado los techos de gasto, como forma de acotar la incertidumbre y dar acceso, y los acuerdos de riesgo compartido (ARC). Lamayor parte de ARC han surgido desde el ámbito regional, destacando Cataluña y Andalucía, mientras que a nivel nacional se han empleado sólo de forma marginal, por la complejidad que entraña su formulación⁴⁰.

En 2017, el Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad anunció la puesta en marcha de un nuevo modelo de financiación de medicamentos de alto impacto económico, que afectaría principalmente a nuevos lanzamientos de alto coste en EERR y oncológicas. El nuevo esquema de pago por resultados fue inaugurado con un medicamento huérfano autorizado en pacientes con atrofia muscular espinal. Según este esquema, si el medicamento resulta efectivo, se mantendrá, y si no, se retirará⁴¹. La intención del regulador era poder replicar este esquema, consensuado con las CCAA, los pacientes y la industria, con fármacos que vengan a cubrir una necesidad no cubierta, vayan dirigidos a un grupo reducido de pacientes y representen un coste elevado.

Los MEA, rigurosamente gestionados, pueden contribuir a fijar precios razonables, ajustados a la efectividad clínica de los MMHH

Así pues, los MEA, rigurosamente gestionados, pueden contribuir a fijar precios razonables, ajustados a la efectividad clínica de los MMHH, mejorar su farmacovigilancia y el conocimiento de su efectividad comparada, y reducir la incertidumbre y sus variadas consecuencias en pacientes, industria y financiadores³².

Por su parte, los registros de pacientes son un elemento necesario para que este tipo de acuerdos sean de mayor utilidad. En países como Italia, Holanda, Australia y Canadá, algunos de los acuerdos han estado sujetos a la participación de los pacientes en registros, que no solo permiten el seguimiento de la eficiencia y seguridad del fármaco, sino que también favorecen la generación de evidencia científica de cara a posteriores estudios⁴².

Por otro lado, cabe señalar que, para favorecer el acceso a los MMHH, algunos países cuentan con fondos específicos de financiación. Por ejemplo, el Reino Unido y Holanda han dotado un fondo nacional para mantener la equidad y evitar niveles inaceptables de riesgo de los proveedores más pequeños. Francia y Australia cuentan también con un presupuesto específico para que los MMHH no tengan que competir con partidas más generales².

En conclusión, las decisiones de reembolso de MMHH son complejas, ya que se enfrentan al reto de conjugar un acceso oportuno y equitativo a los pacientes con una adecuada incentivación de la innovación empresarial y la sostenibilidad financiera del sistema sanitario. El reto es aumentar la proporción de MMHH disponibles para los pacientes en un tiempo adecuado y al mismo tiempo introducir nuevas estrategias de P&R a nivel nacional que sean coherentes, justas, eficaces y sostenibles.

Los medicamentos huérfanos (MM.HH) y ultra-huérfanos son fármacos dirigidos a diagnosti-ar, prevenir o tratar enfermedades raras (EE.RR) o poco prevalentes, que afectan a menos de 5 de cada 10.000 y 1 de cada 50.000 personas en la UE, respectivamente. En la UE, la designación de medicamento huérfano (MH) se puede conceder si se dirige a una afección que pone en peligro la vida o conlleva una incapacidad grave, carece de alternativas terapéuticas y es improbable que, sin incentivos, la comercialización del fármaco genere suficientes beneficios como para justificar la inversión¹.

Mientras que en Europa la designación y autorización comercial de los MM.HH se produce mediante proceso centralizado, su comercialización y reembolso público son responsabilidad de los distintos Estados miembro. Así, cada país establece sus propias reglas y procesos de precio y reembolso, en base a los criterios que considera más adecuados.

EL IMPACTO ECONÓMICO DE LOS MEDICAMENTOS HUÉRFANOS

El precio de los medicamentos huérfanos, especialmente de los ultra-huérfanos, suele ser más elevado que el del resto de fármacos. La explicación al respecto radica en que los MM.HH a menudo acarrean mayores costes de I+D, dada la dificultad de reclutar a un número suficiente de pacientes en los ensayos clínicos, donde además el conocimiento sobre la enfermedad suele ser escaso.

Además, como para cualquier otro fármaco, el precio de comercialización de los MM.HH refleja también el margen necesario para compensar el riesgo que suponen la inversión financiera inicial y los fracasos sufridos a lo largo del proceso de investigación. Por ello, se han ido planteando incentivos a las inversiones futuras en I+D². Por otro lado, el valor del fármaco será mayor para los pacientes si se carece de alternativas terapéuticas². De manera análoga, también parece haber una asociación negativa entre el precio del medicamento huérfano y el número de alternativas disponibles³.

Generalmente, a menor prevalencia de la enfermedad, mayor coste del tratamiento (Figura 1)⁴. Así, “el mayor precio” es una característica inherente a los MM.HH. Es más, los medicamentos ultra-huérfanos suelen ser los de precio más elevado⁵. De hecho, los 10 medicamentos más caros del mercado estadounidense son ultra-huérfanos².

Los 10 medicamentos más caros del mercado estadounidense son ultra-huérfanos.

El precio de un nuevo MH puede llegar a alcanzar en EE.UU los 450.000 dólares anuales por paciente. El coste promedio de los 100 MM.HH más vendidos en ese país en 2016 fue cinco veces superior (140.443$ anuales por paciente) al de una muestra comparable de fármacos no huérfanos (27.756$), si bien la diferencia en precios entre ambos grupos se ha reducido durante los últimos años⁵.

En la UE, los precios de los MM.HH también son relativamente elevados, aunque inferiores a los de EE.UU, en tanto que en la mayoría de mercados farmacéuticos europeos no rige la libertad de precios⁶. En todo caso, cabe hacer distinciones entre los MM.HH, que pueden agruparse en las siguientes cuatro categorías de medicamentos, con distintos niveles de precios (Figura 2)⁷:

• Huérfanos no oncológicos sin alternativas terapéuticas en el momento de la aprobación (first-in-class), que representan el 30% del total de MM.HH aprobados en la UE hasta 2012. En su mayoría, se dirigen a enfermedades ultra-raras crónicas y degenerativas con circunstancias heterogéneas y poca información sobre la enfermedad. Su precio promedio ronda los 200.000 euros anuales por paciente.

• Los segundos medicamentos huérfanos no oncológicos que entran al mercado tras los MM.HH arriba mencionados, y que por tanto comparten su cuota de mercado con MM.HH no oncológicos que entran al mercado tras los first-in-class, y que por tanto representan el 16% del total de MM.HH aprobados y su precio promedio es ocho veces inferior al del primer MH no oncológico aprobado (≈24.000 euros anuales por paciente).

• Huérfanos oncológicos (44% del total), cuyo precio promedio en los cinco principales países de la UE ronda los 35.000 euros anuales por paciente.

• Huérfanos reposicionados que, por definición, surgen del desarrollo extendido de una enfermedad prevalente hacia una enfermedad rara (suponen el 10% del total de MM.HH). Su precio promedio es de unos 16.000 euros anuales.

Los costes promedio de las últimas tres categorías de MM.HH no distan mucho de los de otros tratamientos aplicados en el ámbito hospitalario, pero para enfermedades prevalentes, como por ejemplo artritis reumatoide (13.000€ anuales por paciente) o cáncer (31.200€). Por lo tanto, sólo un 30% de los nuevos MM.HH aprobados cuentan con precios elevados.

Por su parte, el impacto presupuestario de los MM.HH es relativamente limitado. En la UE, suponen entre el 3% y el 4,6% del gasto farmacéutico total⁸. En España, se estima que el SNS dedicó en 2012 unos 460 millones de euros a los MM.HH (94 de ellos ultra-huérfanos), lo que representa un 3,2% del gasto farmacéutico (0,66%)⁹. Sin embargo, es a nivel hospitalario donde los MM.HH pueden suponer un impacto económico considerable, ya que su coste puede superar el 10% del presupuesto farmacéutico de los hospitales, y en algunos hospitales de tercer nivel llegar al 20%¹⁰.

EVALUACIÓN ECONÓMICA Y EL ENFOQUE COSTE-EFECTIVIDAD

En los países de la OCDE, uno de los instrumentos más empleados para decidir la financiación y el reembolso de los nuevos medicamentos es la evaluación económica, y más concretamente el análisis coste-efectividad (ACE). En el ACE, el coste relativo del nuevo fármaco se contrasta con la ganancia que produce en términos de efectividad clínica, en comparación con los tratamientos ya existentes. Una medida habitual de medir la efectividad es en términos de Años de Vida Ajustados por Calidad (AVAC). Para ayudar a la toma de decisiones, muchos países se valen de umbrales de aceptabilidad del ratio coste-efectividad incremental (ICER), ya sean explícitos (como los 20.000-30.000 £/ AVAC del Reino Unido¹¹) o implícitos (como los 21.000-24.000 €/AVAC de España¹²). Esta ratio indica la cantidad adicional que el financiador deberá desembolsar por cada AVAC adicional ganado si se decide reemplazar un medicamento actualmente financiado por el que está siendo evaluado. Cuanto mayor sea esa ratio, mayor será la reticencia de los decisores a financiar el nuevo medicamento públicamente.

En el caso de los medicamentos huérfanos, y especialmente de los ultra-huérfanos, la aplicación estricta de la lógica coste-efectividad inevitablemente implicaría la no financiación pública, privando a los pacientes con enfermedades raras de la oportunidad de recibir un tratamiento efectivo⁴.

El enfoque coste-efectividad puede resultar de baja utilidad en el ámbito de los MM.HH.

Así, el enfoque coste-efectividad puede resultar de baja utilidad en el ámbito de los MM.HH. Por un lado, el ICER no logra capturar la dimensión económica de una enfermedad determinada en términos del coste de oportunidad de adoptar la innovación (su impacto presupuestario). Por otro lado, el coste del fármaco puede no aproximar el verdadero valor que tiene el mismo para el paciente y la sociedad, por lo que puede ser más apropiado preguntarse cuál es la disposición a pagar que tiene la sociedad por tratamientos dirigidos a problemas de salud graves sin alternativas⁴.

De hecho, las decisiones de priorización de los recursos sanitarios deberían estar alineadas con las preferencias de la sociedad. Dadas las características diferenciales de las EE.RR, la sociedad puede considerar deseable tener en cuenta otros criterios que vayan más allá de la pura relación coste-efectividad del fármaco para decidir su financiación y reembolso.

CRITERIOS COMPLEMENTARIOS A LA RAZÓN COSTE-EFECTIVIDAD

En general, parece haber consenso acerca de que emplear únicamente el enfoque coste-efectividad para financiar y reembolsar los MM.HH es insuficiente, en tanto que no capturará adecuadamente las preferencias de la sociedad sobre la asignación de recursos sanitarios^17–19.

Para tratar de aproximar el valor social que realmente aportan los MM.HH, existen distintos enfoques alternativos al ACE, tales como combinar este análisis con el impacto presupuestario, emplear los años de vida ajustados por discapacidad en vez de AVAC, adoptar una perspectiva social para los costes, realizar experimentos de elección discreta, ajustar los costes/AVAC por múltiples variables de contexto o aplicar análisis de decisión multi-criterio¹⁷.

Los criterios con los que se podría complementar la evaluación económica, de cara a la decisión de financiación y reembolso del medicamento huérfano, son variados (Figura 3), y podrían agruparse en argumentos de índole clínica, económica y social^20–22.

La magnitud del impacto presupuestario y el coste de oportunidad de financiarlo suelen ser los criterios económicos, complementarios al ACE, más recurrentes, pero la decisión también puede estar basada en la complejidad de fabricación del fármaco, su impacto sobre los costes no sanitarios de la enfermedad, su contribución al crecimiento económico o sus implicaciones sobre la sostenibilidad financiera del sistema sanitario a medio y largo plazo^23–26.

Según la literatura, la rareza o baja prevalencia de la enfermedad no constituye en sí misma un criterio específico adicional a tener en cuenta. Más bien, los criterios clínicos que resultan más relevantes para replantearse el reembolso público serían que se tratase de una enfermedad que ponga en riesgo la vida, que el nuevo fármaco venga a cubrir una laguna terapéutica o que se trate de una innovación que modifique sustancialmente el curso natural de la enfermedad^23,24,26. La sociedad valorará más un tratamiento con impacto en la esperanza y/o calidad de vida que otro que sea meramente paliativo, sintomático o sustitutivo²⁷. Asimismo, podrían incluirse las posibles externalidades positivas del nuevo tratamiento sobre otras patologías, el perfil de seguridad del fármaco o el grado de evidencia existente sobre su eficacia o efectividad clínica^23,28,29.

Por su parte, existe una serie de argumentos sociales o humanísticos, cuya interpretación dependerá del concepto de justicia y equidad aplicado en la toma de decisiones. Desde una visión utilitarista, el objetivo final sería maximizar el bienestar global de la sociedad, lo que implicaría valorar de igual modo la ganancia en salud de cada paciente²¹. En cambio, los igualitaristas creen que un paciente con una enfermedad rara debería disponer de la misma oportunidad de recibir tratamiento que otro con una enfermedad prevalente, y que la sociedad tiene la obligación de proveer un acceso igualitario a un nivel mínimo de asistencia sanitaria, por lo que los aspectos éticos y de equidad social deberían prevalecer sobre los meramente económicos^23,25,27.

La regla de rescate se refiere al imperativo moral de salvar una vida que está en peligro inminente³⁰, como cierta forma de solidaridad a tener en cuenta en determinadas circunstancias excepcionales²⁵. Algunos autores abogan por considerar también las consecuencias de la decisión sobre la desprotección financiera del paciente²³, ciertas consideraciones legales y algunos objetivos de política socioeconómica, ya que, en términos de eficiencia, no tiene mucho sentido que el sistema financie o subvencione la I+D de MM.HH para luego no reembolsar las innovaciones resultantes²⁷.

FINANCIACIÓN Y REEMBOLSO DE LOS MEDICAMENTOS HUÉRFANOS EN LA UE

Tradicionalmente, cuando los MM.HH constituían unos nichos de mercado más reducidos, los decisores modulaban en mayor grado los criterios de financiación y eran más laxos con la evidencia clínica aportada, para permitir que la mayor parte de los pacientes con EE.RR tuviesen acceso a los pocos tratamientos disponibles².

En Europa se han llegado a aprobar MM.HH con umbrales de aceptabilidad por encima de los 90.000 €/AVAC, por lo que claramente la decisión se fundamentaba en factores distintos al de coste-efectividad¹¹. Es más, tal y como veremos más adelante (Tabla 1), la tendencia sigue en esta dirección, y los umbrales podrán llegar a alcanzar hasta los 300.000 libras/ AVAC. A pesar de todo, y con carácter general, en muchos países el proceso de decisión suele ser opaco y no se conocen a ciencia cierta las reglas ni los mecanismos que operan, por lo que la financiación, en el caso de los MM.HH, ha llegado a denominarse “caja negra”³¹.

La regla de rescate se refiere al imperativo moral de salvar una vida que está en peligro inminente.

Durante los últimos años, la tendencia parece haber cambiado. Debido a las restricciones presupuestarias y al creciente impacto presupuestario de los nuevos fármacos, los pagadores se han vuelto más sensibles a los tratamientos de mayor coste, y están comenzando a aplicar una filosofía de reembolso más estricta^19,32. Así, el acceso a los nuevos medicamentos, incluyendo los MM.HH, se ha visto sujeto a mayores restricciones³³.

La relación coste-efectividad incremental sigue siendo el factor más influyente en el proceso de toma de decisiones de las principales agencias de evaluación europeas, pero hay otros criterios adicionales que también resultan importantes en la posterior determinación del nivel de precio o de reembolso, y que están relacionadas con el valor social añadido del nuevo tratamiento. Aunque no son específicas para los MM.HH, tienden a beneficiarlos, al tomar en consideración otros factores que van más allá del coste y la efectividad.

Los países con sistemas formales de evaluación económica de nuevos medicamentos, como pueden ser Suecia, Holanda, el Reino Unido o Canadá, también someten a los medicamentos huérfanos al análisis coste-efectividad, complementándolo con ciertos criterios adicionales, y pueden ser más laxos con los umbrales de aceptación de coste por AVAC.

En la práctica, los criterios alternativos más habitualmente contemplados en la decisión de financiación y reembolso de los MM.HH en Europa son la severidad de la enfermedad, la necesidad médica no cubierta y la magnitud del impacto presupuestario (Tabla 1)¹⁸. Esto es indicativo de una visión igualitarista donde la sociedad valora más las ganancias en salud de los pacientes con un peor pronóstico o sin alternativas terapéuticas.

El valor terapéutico que añada el nuevo fármaco es un criterio contemplado por la mayor parte de los países europeos. Escocia considera explícitamente el hecho de que el medicamento modifique el curso de la enfermedad. En España teóricamente se considera el grado de innovación que aporte. Francia contempla, además del beneficio terapéutico añadido, otros factores como la posición terapéutica estratégica o el tipo de tratamiento (preventivo, curativo, sintomático).

Entre los criterios económicos, el impacto presupuestario es el más común, pero también se emplean otros, como el impacto socioeconómico del medicamento (Francia), el impacto sobre la inversión (Italia), razones socioeconómicas (Bélgica) y el impacto global de los MM.HH en su conjunto (Suecia)¹⁸.

Los argumentos sociales también son tenidos en cuenta, a menudo, en el proceso, al menos implícitamente. Suecia reconoce de manera formal tanto el principio del valor humano, según el cual todos los seres humanos valen lo mismo, como el principio de solidaridad y necesidad, por el cual los recursos deben ser empleados donde la necesidad sea mayor. En Bélgica se mencionan argumentos éticos en relación a la equidad en el acceso. En España se tienen en cuenta las necesidades específicas de ciertos colectivos. Australia, Canadá, Bélgica y Reino Unido han aplicado a los MM.HH una versión de la regla de rescate cuando la enfermedad es grave y progresiva, no existen tratamientos alternativos efectivos y afecta a un número reducido de pacientes.

Por otro lado, a los medicamentos huérfanos se les suelen permitir ciertas ventajas en términos de la evidencia clínica exigida. En Alemania, bajo ciertas circunstancias, se aceptan intervalos de confianza más amplios. En el Reino Unido, el nivel de evidencia exigido depende en parte del impacto presupuestario. Holanda permite ciertas excepciones cuando hay datos insuficientes sobre la efectividad, aunque solicita un análisis de impacto presupuestario de la implementación en el país. En Suecia, cuando la población a tratar es reducida, se acepta un mayor grado de incertidumbre en la evidencia clínica.

En España, a los medicamentos huérfanos se les aplican los mismos criterios que al resto de medicamentos en lo que respecta a su financiación y reembolso (Ley 29/2006, RDL 16/2012, RD 1/2015). Para su financiación pública se considera el valor terapéutico y social del nuevo fármaco, así como otras variables (gravedad, no disponibilidad de alternativas, necesidades específicas de ciertos colectivos) que le dan a los MM.HH un cierto tratamiento ventajoso. Sin embargo, el acceso a muchos de los fármacos está restringido. Actualmente están comercializados en España 52 de los 99 MM.HH con autorización de comercialización vigente por parte de la Agencia Europea del Medicamento, en una tendencia a la baja que se ha acentuado en los últimos 4 años³⁹.

El acceso a muchos de los fármacos está restringido.

Las distintas reglas nacionales permiten a cada país disfrutar de una flexibilidad en sus decisiones, adecuando los procesos a sus restricciones económicas, morales y políticas. Sin embargo, la heterogeneidad también se traduce en inequidades regionales en el acceso a los tratamientos huérfanos. Por ello, muchos países se valen de distintos mecanismos para tratar de potenciar el acceso a los MM.HH, recurriendo al uso compasivo, dotando fondos presupuestarios específicos o estableciendo esquemas de financiación alternativos que traten de controlar la incertidumbre sobre la efectividad y los costes reales de los tratamientos.

El reto será aumentar la proporción de MM.HH que logran la autorización comercial y al mismo tiempo introducir nuevas estrategias nacionales de financiación y reembolso que sean coherentes, justas, eficaces y sostenibles a largo plazo.

Las enfermedades raras son enfermedades potencialmente mortales o, crónicamente debilitantes, que se caracterizan por ser poco comunes. Como resultado, los medicamentos huérfanos (MMHH), dirigidos a tratarlas, se enfrentan a una serie de dificultades específicas para su comercialización y seguimiento.

El objetivo de este artículo es analizar en qué consisten los problemas a los que se enfrentan los medicamentos huérfanos para lograr su autorización comercial, así como las distintas soluciones que se han planteado en la práctica para superarlos. Asimismo, se exponen las pautas de comercialización de los medicamentos huérfanos, y se tratan los registros de pacientes como una de las iniciativas más utilizadas en la fase de seguimiento post-autorización de este tipo de fármacos.

LA EVIDENCIA CLÍNICA EN EL ÁMBITO DE LOS MEDICAMENTOS HUÉRFANOS

La autorización de todo medicamento corre a cargo de la Agencia Europea del Medicamento (EMA), que exige la demostración de su eficacia, seguridad y calidad, en base a estudios clínicos. Estos criterios se aplican también a los MMHH, si bien, dadas sus características y problemáticas asociadas, se les permite cierta laxitud sobre la evidencia aportada (se les exige datos sobre su seguridad y plausibilidad, en vez de sobre su seguridad y eficacia).

Las enfermedades raras son enfermedades potencialmente mortales o crónicamente debilitantes.

Normalmente, en un experimento clínico estándar, el número de sujetos analizados debe ser lo suficientemente grande como para alcanzar una diferencia en los resultados clínicos que sea estadísticamente significativa¹. Para calcular el tamaño muestral se debe tener en cuenta la frecuencia esperada del desenlace en el grupo de interés y en el grupo control, la probabilidad de que ocurra un error aleatorio y la diversidad de la población a estudiar, requiriéndose menos sujetos si la enfermedad tiene un comportamiento más homogéneo.

Sin embargo, realizar un ensayo clínico para un medicamento huérfano supone dificultades de diversa índole. Dada la baja prevalencia de la enfermedad a tratar, la muestra estará previsiblemente compuesta por pocos sujetos. Por lo tanto, habrá una alta probabilidad de que la muestra no sea representativa de la población a estudiar, especialmente si existe una elevada variabilidad entre los sujetos. Además, la significación estadística de los resultados puede verse afectada, no pudiendo demostrarse un efecto que realmente existe. Aplicar una metodología de calidad es importante para que los resultados del estudio tengan validez interna.

A esto se une la dispersión geográfica de los pacientes, la falta de un comparador apropiado y el escaso conocimiento sobre la enfermedad (su epidemiología, patofisiología, historia natural y farmacología, elementos necesarios para diseñar estudios clínicos eficientes)². Por estas razones, los estudios clínicos en enfermedades raras no siempre logran el nivel de evidencia que alcanzan los estudios con muestras más grandes y pacientes más uniformes.

Además, las dificultades de los ensayos clínicos con MMHH se extienden a dilemas éticos y al reclutamiento de pacientes³. En enfermedades graves que carecen de tratamiento, administrar placebo a los sujetos implica importantes problemas éticos, ya que se pone en riesgo su vida a pesar de existir un producto que muy probablemente mejoraría su esperanza de vida. Por ello, debe tratar de minimizarse el tamaño del grupo de control y, asegurarse de que, una vez concluido el estudio, también se les administrará el fármaco a testar si se demostró su efectividad⁴. Por su parte, el reclutamiento de pacientes aislados, geográficamente dispersos y no registrados, puede resultar difícil.

Así, a menudo se acabará tratando a ambas ramas del estudio clínico con el medicamento huérfano en cuestión, lo que elevará el coste promedio del mismo, que a su vez será de por sí superior al de un fármaco convencional, por tener que reclutar a pacientes que se encuentran repartidos en distintos centros, lejanos geográficamente entre sí, y que exigen esfuerzos proactivos de reclutamiento. Otro inconveniente tiene que ver con la dificultad de extraer conclusiones sobre la efectividad relativa del medicamento a medio y largo plazo⁹.

Por estos motivos, en la fase de pre-autorización, la generación de evidencia clínica de un medicamento huérfano puede ser aceptable a través de estudios menos exigentes que los ensayos clínicos aleatorizados, como por ejemplo ensayos no aleatorizados o estudios observacionales donde la comparación se hace con datos históricos.

EL NIVEL DE EVIDENCIA DEL PARACAÍDAS

El caso del paracaídas, para el cual sólo se han realizado estudios observacionales y no ensayos clínicos aleatorizados frente a placebo, sirve como un ejemplo extremo para ilustrar que en situaciones de peligro inminente de muerte, las intervenciones no necesitan aportar un nivel de evidencia alto para justificar su uso⁵. En el ámbito sanitario, este símil puede aplicarse a intervenciones como la apendicectomía o la cesárea, en casos de sufrimiento fetal agudo⁶. Podría ser trasladado también a los casos de enfermedades raras más graves para las que no existen alternativas terapéuticas eficaces, como por ejemplo el síndrome de Hutchinson-Gilford, entre otras muchas^7,8.

Se han propuesto distintas soluciones para tratar de paliar el problema del reducido tamaño muestral que sufren los MMHH, que pasan por la elección de un diseño alternativo o por el uso de variables de resultado alternativas (por ejemplo, subrogadas). Algunos autores también proponen ajustar los ensayos estándares, por ejemplo eligiendo una mayor duración del estudio para captar un mayor número de eventos¹⁰ o centrarse en los sujetos con más riesgo¹¹.

Elección de variables de resultado

Una forma de reducir los requerimientos de tamaño muestral de los estudios con MMHH es a través de la selección de variables de resultado o endpoints alternativas, tales como una variable que sea continua en vez de binaria, una variable compuesta que combine múltiples variables, o una variable subrogada o intermedia.

Una variable subrogada se mide en lugar de la variable clínicamente relevante, generalmente porque es más fácil de medir o de identificar, pudiendo ambas tener una relación directa, o sólo indirecta. La opción de utilizar variables subrogadas como solución intermedia para generar evidencia clínica es una opción que la EMA reconoce como aceptable, siempre que su uso esté justificado. Debe existir una relación clara con la eficacia clínica, de modo que sea posible evaluar los riesgos y beneficios¹².

La opción de utilizar variables subrogadas como solución intermedia para generar evidencia clínica es una opción que la EMA reconoce como aceptable.

Estudios de diseños alternativos

La EMA reconoce que, cuando no sea posible obtener evidencia controlada sobre la eficacia y seguridad de un nuevo tratamiento, es posible aceptar enfoques alternativos al gold standard, siempre que éstos aseguren la protección de los intereses de los pacientes, elaborando una guía sobre diseños alternativos para n pequeñas¹⁰. La guía concluye que la necesidad de disponer de eficiencia estadística debe ponderarse por la necesidad de disponer de resultados clínicamente relevantes e interpretables, siendo esto último lo más importante. Estos y otros diseños alternativos propuestos en la literatura se resumen en la Tabla 1, que recoge además algunos ejemplos reales aplicados a MMHH. El objetivo principal de estos enfoques es o bien minimizar el número total de participantes o bien minimizar la muestra tratada con placebo y el tiempo de tratamiento inactivo^3,13.

Estas alternativas permiten sortear algunas de las principales limitaciones de los ensayos clínicos estándar aplicados a medicamentos huérfanos, como son no alcanzar la significación estadística, no encontrar suficientes

pacientes que cumplan con los criterios de inclusión o el dilema ético de no tratar a pacientes con una dolencia grave. Otras ventajas son que permiten ahorrar tiempo (ensayo factorial), optimizar el tamaño muestral (ensayo cruzado), encontrar más rápidamente la dosis precisa (ensayo adaptativo), minimizar el tiempo en tratamiento inefectivo (ensayo adaptativo) o potenciar la adherencia (ensayo de un solo paciente).

No obstante, también presentan algunos inconvenientes de los que hay que ser conscientes. Los diseños secuenciales y adaptativos incumplen el criterio de cegamiento, incrementan la complejidad del análisis y aumentan la probabilidad de obtener conclusiones espurias¹⁴. En los ensayos cruzados y de un solo paciente la enfermedad debe ser estable, y el estado de salud inicial debe ser similar al comenzar ambas fases de tratamiento, lo cual puede no producirse en enfermedades raras. Asimismo, pese al período de blanqueo*, los efectos del primer período pueden persistir al comenzar el segundo período de tratamiento aleatorio, dificultando la extrapolación de conclusiones. Finalmente, muchos diseños sirven para evaluar respuestas en un período corto de tiempo, dejando sin explorar los efectos a medio y largo plazo.

* Se entiende por periodo de blanqueo o lavado aquel que se produce entre dos intervenciones consecutivas aplicadas a un mismo paciente, con el fin de que desaparezcan los posibles efectos de la primera intervención y los efectos de la segunda puedan ser exclusivamente adjudicados a esta intervención y no a una mezcla de la dos.

El argumento central de las excepciones de evidencia que se permiten a los medicamentos huérfanos es que, desde un punto de vista social, es defendible que los pacientes que sufren una enfermedad rara tengan derecho a percibir el mismo acceso a un tratamiento seguro y efectivo que los pacientes que sufren enfermedades comunes o prevalentes¹⁵.

Habitualmente, la calidad de los estudios de evidencia para muestras pequeñas se evalúa a través de marcadores individuales, listas de comprobación y escalas. Recientemente se ha desarrollado y validado un nuevo instrumento, el COMPASS (Clinical evidence of Orphan Medicinal Products – an ASSessment tool), para evaluar la calidad de la evidencia presentada por los MMHH en el momento de la autorización de comercialización en la UE¹⁶.

El COMPASS se utilizó para evaluar la calidad de la evidencia clínica presentada por 64 MMHH (en 117 estudios) al solicitar la autorización de comercialización¹⁷. El análisis puso de manifiesto que en el 69% de los estudios se utilizó una rama de control; la asignación de pacientes fue aleatoria en el 65%; el 50% aplicó algún tipo de cegamiento; el 49% comprobó que la población de estudio era representativa de la población general; y sólo el 27% incluyó una variable de resultado relacionada con la calidad de vida.

AUTORIZACIÓN COMERCIAL DE MEDICAMENTOS HUÉRFANOS

La designación de un medicamento como huérfano no garantiza que el producto satisfaga los criterios de eficacia, seguridad y calidad necesarios para la concesión de la autorización de comercialización por parte de la EMA. Estos criterios sólo pueden ser evaluados una vez que se ha presentado la solicitud de autorización de comercialización.

En el caso de los MMHH, el proceso de autorización comercial sólo puede obtenerse mediante procedimiento centralizado y se realiza de manera individualizada, con decisiones caso a caso, para tratar de conciliar el acceso rápido al tratamiento huérfano con la garantía de que dicho tratamiento sea efectivo y seguro.

La autorización de comercialización de un medicamento por parte de la EMA puede ser de 3 tipos, en función del nivel de evidencia aportado^18,19:

• Autorización normal o estándar, cuando se aporta evidencia comprehensiva sobre la eficacia, seguridad y calidad del medicamento en cuestión. Su validez es de 5 años.

• Autorización condicional. En determinadas categorías de medicamentos, para satisfacer necesidades no cubiertas de los pacientes y en interés de la salud pública, puede concederse una autorización basada en datos menos completos de lo habitual (evidencia temprana) que indiquen un previsible balance beneficio/riesgo positivo del fármaco. La autorización es solo temporal, y debe renovarse anualmente hasta que se hayan completado los estudios necesarios para evaluar la autorización normal.

• Autorización bajo circunstancias excepcionales. Si el solicitante puede demostrar una serie de razones objetivas y verificables (baja prevalencia, limitado conocimiento científico o consideraciones éticas) por las que no puede aportar evidencia sobre la eficacia y seguridad del fármaco, puede otorgarse una autorización temporal bajo circunstancias excepcionales, revaluable anualmente. El solicitante debe asegurar la seguridad del producto y notificar cualquier incidente al respecto.

Los medicamentos huérfanos constituyen el núcleo de las autorizaciones excepcionales concedidas por la EMA. Así, aunque suponen sólo el 10% del total de medicamentos actualmente autorizados, representan el 57% de las autorizaciones condicionales y el 67% de las autorizaciones bajo circunstancias especiales actualmente vigentes, con 8 y 16 fármacos, respectivamente, en estas situaciones de autorización (Figura 1)²⁰.

Una vez autorizado el fármaco a nivel europeo, cada país decide si autorizarlo o no en su territorio, y a qué precio. Así, no todos los medicamentos huérfanos tienen por qué registrarse en todos los países. Por ejemplo, de los 87 MMHH autorizados a nivel europeo, sólo 51 (un 59%) están comercializados en España (Figura 2)^21,22.

Para decidir la comercialización del medicamento, las autoridades sanitarias de varios países europeos, entre ellos España, se valen de los Informes de Posicionamiento Terapéutico (IPTs). En España, los IPT son coordinados por la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS), y pretenden establecer un sistema de evaluación en red basado en la evidencia científica que evite redundancias y mantenga la coherencia en la evaluación entre los distintos agentes implicados, compartiendo los recursos de la forma más eficiente posible²³.

Los informes ofrecen información relevante, basada en la evidencia científica, sobre la posición que el nuevo medicamento ocupa en el mercado en comparación con otros medicamentos o medidas de salud ya existentes, estableciendo su grado de aportación terapéutica. Han de servir como una de las bases para la financiación selectiva y, en su caso, fijación de precios de los medicamentos de uso humano. Hasta 2015, aproximadamente una cuarta parte de los IPTs realizados en España se referían a MMHH²⁴.

Por último, cabe señalar que las Comunidades Autónomas y los hospitales son quienes finalmente deciden qué medicamentos se administran en los hospitales. Para ello, se valen de distintos tipos de guías terapéuticas para facilitar la selección del tratamiento. Los medicamentos huérfanos también pueden ser sometidos a criterios de posicionamiento terapéutico, para ajustar la indicación y el seguimiento de los pacientes de forma precisa²⁵. También se les puede requerir evidencia adicional sobre su eficacia, seguridad o conveniencia, incluso aunque hayan sido aprobados por la EMA bajo la autorización estándar.

REGISTROS DE PACIENTES

Como hemos visto, en el momento de la comercialización de un medicamento huérfano a menudo existe muy poca información para analizar el balance riesgo-beneficio del fármaco, lo que hace indispensable la existencia de un programa de seguimiento post-autorización. Una de las mejores formas de abordarlo es a través de la creación de registros clínicos de pacientes, que permitan realizar un seguimiento prospectivo del fármaco en pacientes del “mundo real”, en contraste con el “mundo ideal” de los estudios experimentales²⁶.

Los registros de pacientes aportan información muy valiosa sobre la epidemiología y el curso natural de la enfermedad. Pero, además, son esenciales para monitorizar la seguridad y efectividad de los tratamientos a medio y largo plazo, reclutar más pacientes en estudios experimentales y observacionales, encontrar variables predictivas de diagnóstico y sustentar estudios de farmacovigilancia^12,27. Asimismo, permiten poner en contacto a los pacientes y reducir así su sensación de aislamiento.

En general, existen tres tipos de registros:

• Para pacientes que comparten una misma enfermedad o condición.
• Para pacientes que comparten la exposición a una misma intervención o grupo de medicamentos.
• Para pacientes que comparten ciertas características generales (por ejemplo, unos rasgos físicos similares). Para ser de mayor utilidad, los registros deben contener información estandarizada, completa y actualizada de los casos tanto tratados, como no tratados²⁷. Idealmente estarán gestionados por un organismo independiente¹⁴. Los registros de pacientes con EERR se han popularizado en los últimos años. Actualmente en Europa hay unos 520 registros de enfermedades raras, 490 de ellos manejados por entidades universitarias6. En España existe, desde 2005, un Registro Nacional de Enfermedades Raras, que pretende recoger información de todas las personas diagnosticadas de cualquier enfermedad considerada rara o de baja prevalencia. Con esta herramienta se pretende mantener un censo de pacientes, conocer la incidencia y prevalencia de las enfermedades raras, facilitar la comparación entre regiones y orientar la planificación y gestión sanitaria, con el objetivo de contribuir al desarrollo de nuevos tratamientos y a la mejora de la prevención, diagnóstico, pronóstico y calidad de vida de los pacientes. En diciembre de 2015 se aprobó el Real Decreto que lo regula²⁸, y actualmente se está trabajando en su desarrollo, a través de la redacción de su manual de procedimiento.

No sólo se han creado registros individuales en el ámbito de las enfermedades raras, sino también distintas redes, consorcios, plataformas y repositorios, a nivel tanto nacional como europeo, para aglutinar registros y fomentar la colaboración, generando así mayores sinergias. En la Tabla 2 se recogen los logotipos de algunas de estas iniciativas.

Actualmente en Europa hay unos 520 registros de enfermedades raras, 490 de ellos manejados por entidades universitarias.

Finalmente, cabe destacar el proyecto EUROPLAN (Proyecto Europeo para el Desarrollo de Planes Nacionales para las Enfermedades Raras), cuyo propósito principal es impulsar la creación armonizada de planes y estrategias de enfermedades raras en la UE²⁹. En la fase dos del proyecto EUROPLAN (2012-2015) se han celebrado 24 Conferencias Nacionales para tratar los desafíos experimentados durante la adopción e implementación de los planes nacionales.

En el contexto del EUROPLAN, en España se conformaron 10 Grupos de Trabajo, uno de los cuales estaba focalizado en consolidar el Registro Nacional y la Red Española de Registros para la Investigación de Enfermedades Raras, así como en mejorar la interoperabilidad entre los registros de pacientes ya existentes. El Registro Nacional presenta la doble vertiente de registro poblacional y registro de pacientes específicos para determinadas enfermedades raras. Su desarrollo se ha fortalecido a través de acuerdos con todas las CCAA, para incorporar todos los casos detectados, de la incorporación de registros específicos de enfermedades concretas y del proyecto “Red Española de Registros para la Investigación de EERR (SpainRDR)”, que establece una metodología común para garantizar la armonización de la recogida de datos a nivel autonómico y nacional³⁰.

CONCLUSIONES

Dada la baja prevalencia de las enfermedades raras, los medicamentos huérfanos se enfrentan a dificultades de diversa índole cuando tratan de evidenciar su eficacia y seguridad. Realizar ensayos clínicos con MMHH a menudo implica una baja representatividad de la muestra, así como dilemas éticos y dificultades de reclutamiento. Por ello, en la fase de pre-autorización se les aplican ciertas exenciones, como son la aportación de evidencia basada en estudios menos exigentes que los ensayos clínicos aleatorizados, o el uso de variables subrogadas.

Asimismo, las autoridades europeas a menudo permiten autorizar la comercialización de un fármaco huérfano, de manera temporal, basada en evidencia temprana, en aras de acelerar el acceso de los pacientes al tratamiento. Posteriormente, son los estados miembro quienes deciden la comercialización del medicamento en cada país, para lo que se valen, entre otros, de los IPTs.

Una de las mejores formas de abordar el seguimiento post-autorización de un medicamento huérfano es a través de los registros de pacientes. Los registros aportan información muy valiosa sobre la seguridad y efectividad del fármaco, pero también sobre la epidemiología y el curso natural de la enfermedad, resultando esenciales para mejorar el conocimiento de la enfermedad, el reclutamiento de pacientes y el contacto entre las familias. Durante los últimos años, se han dado distintos pasos, tanto en Europa como en España, para optimizar y mejorar la interoperabilidad de los registros y redes de pacientes con enfermedades raras.

Dada la baja prevalencia de las enfermedades raras, los medicamentos huérfanos se enfrentan a dificultades de diversa índole cuando tratan de evidenciar su eficacia y seguridad

Una enfermedad rara (ER) es aquella enfermedad debilitante, crónica o potencialmente mortal, que afecta a menos de 5 de cada 10.000 personas en la Unión Europea.¹

Se considera que una enfermedad es rara cuando afecta a menos de 245.000 europeos.

Por su parte, en Estados Unidos se considera que una enfermedad es rara cuando afecta a menos de 200.000 personas (lo que equivale a una tasa de 6,6 por cada 10.000), mientras que en Japón debe afectar a menos de 50.000 personas (tasa de 3,9) y en Australia a menos de 2.000 personas (tasa de 0,9) (ver tabla 1).²

Dentro de las enfermedades raras, las más infrecuentes se denominan enfermedades ultra-raras. En el Reino Unido este subconjunto se define como aquella afección grave que afecta a menos de 2 de cada 100.000 personas.

Hasta la fecha se han descubierto más de 6.000 enfermedades raras distintas. En conjunto, estas enfermedades tienen una prevalencia total de entre el 6% y el 8% de la población europea, es decir, afectan o podrán afectar en algún momento de su vida a entre 27 y 36 millones de europeos.³ Aplicando estos porcentajes a la población española⁴, se estima que en España podrían existir actualmente 2,8 millones de afectados.

A pesar de su gran diversidad, las enfermedades raras presentan algunos rasgos comunes más allá de su baja tasa de prevalencia. El 80% de ellas son enfermedades crónicas de origen genético.⁵ Otras son cánceres poco frecuentes, enfermedades autoinmunitarias, mal formaciones congénitas o enfermedades tóxicas e infecciosas, entre otras categorías.

En la mayoría de las enfermedades raras, los signos pueden observarse desde el nacimiento o la infancia, como es el caso de la atrofia muscular espinal proximal, la neurofibromatosis, la osteogénesis imperfecta, la condrodisplasia o el síndrome de Rett. Sin embargo, muchas enfermedades raras aparecen durante la edad adulta, como sucede con la enfermedad de Huntington, la enfermedad de Crohn, la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth, la esclerosis lateral amiotrófica, el sarcoma de Kaposi o el cáncer de tiroides.⁶

Este tipo de enfermedades a menudo carecen de tratamiento específico y eficaz y, en muchas ocasiones, la práctica médica consiste en tratar los síntomas para mejorar la calidad y esperanza de vida.

En su gran mayoría se trata de enfermedades graves, degenerativas y potencialmente discapacitantes y/o mortales donde tanto la calidad de vida como la autonomía personal se ven gravemente comprometidas.

De hecho, se estima que más de un 70% de los afectados posee el certificado de discapacidad, y que la media de horas de dedicación al cuidado de un afectado es de 5 horas diarias⁷. Así, las enfermedades raras afectan sustancialmente a la vida cotidiana de los pacientes y de sus familias, así como a sus oportunidades laborales y de formación. Según una encuesta realizada por la Federación Española de Enfermedades Raras (FEDER), el 41% de los casos habían perdido oportunidades laborales como consecuencia de su dolencia, y el 37% oportunidades de formación⁷.

Por otro lado, su diagnóstico suele ser un proceso lento y difícil. El promedio de tiempo estimado que transcurre entre la aparición de los primeros síntomas hasta la consecución del diagnóstico es de 5 años, y en uno de cada cinco casos transcurren 10 o más años hasta lograr el diagnóstico adecuado (gráfico 1). ⁸

Asimismo, estas enfermedades pueden tener implicaciones psicológicas importantes. Dado el escaso número de pacientes afectados, pueden producir aislamiento al carecer el paciente de contacto con otros pacientes o familias afectadas. Además, tres cuartas partes de las personas que padecen enfermedades raras se han sentido discriminadas al menos en alguna ocasión por motivo de su enfermedad.⁷ Por todo ello, las enfermedades raras conllevan una elevada carga psicosocial para el paciente y su familia.

Los medicamentos huérfanos están dirigidos a tratar las enfermedades raras.

Como tales, las empresas farmacéuticas que podrían desarrollar los MM.HH se enfrentan a ciertos retos que los medicamentos para enfermedades prevalentes no conllevan. Por ejemplo, deben enfrentarse a la difícil identificación de los pacientes afectados, a la heterogeneidad de la enfermedad, al limitado conocimiento existente y a la realización de ensayos clínicos a partir de muestras pequeñas y fragmentadas de pacientes, lo que eleva tanto la inversión necesaria para desarrollar un nuevo tratamiento como la incertidumbre asociada a su efectividad. Además, las empresas deberán recuperar la inversión realizada en I+D+i con ventas a un número muy reducido de pacientes antes de que expire la correspondiente patente. Así, en 2014 el coste medio anual de un medicamento huérfano en Estados Unidos fue de casi 112.000 dólares, esto es 4,8 veces más que un medicamento no huérfano (gráfico 2).

Por ello, las autoridades de la mayor parte de los países desarrollados han aprobado legislaciones específicas sobre medicamentos huérfanos, estableciendo una serie de incentivos para estimular su desarrollo y fomentar el acceso de los pacientes a los mismos, aduciendo motivos de salud pública, fallos de mercado y externalidades positivas.

Estados Unidos fue el primer país que desarrolló una ley específica para estimular los medicamentos huérfanos (Orphan Drug Act, 1983), otorgando subvenciones y otras medidas de apoyo a los medicamentos designados como huérfanos, ya sea por su baja prevalencia o porque no se espera que rinda beneficios económicos en los 7 años posteriores a su aprobación.⁹ Le siguieron otros países como Singapur (1991), Japón (1993) o Australia (1998).

En Europa se estableció en el año 2000 la Resolución (CE) 141/2000 sobre medicamentos huérfanos, que establece la definición de medicamento huérfano de uso humano y fija un conjunto de incentivos para estimular su desarrollo y fomentar el acceso a los mismos por parte de los pacientes. En la UE, un medicamento puede ser designado como huérfano siempre y cuando tenga como finalidad tratar, prevenir o diagnosticar una enfermedad de prevalencia menor a 5 por 10.000 que ponga en riesgo la vida del paciente o suponga un debilitamiento crónico. Otra condición a tener en cuenta es que la enfermedad en cuestión carezca de tratamiento alternativo o que el nuevo medicamento aporte un beneficio adicional.

Los reguladores europeos han establecido distintos tipos de incentivos al desarrollo de medicamentos huérfanos: procedimiento centralizado de autorización por parte de la Agencia Europea del Medicamento (EMA), derecho de exclusividad comercial de 10 años (12 si son de uso pediátrico) desde el momento de la autorización de comercialización, asesoramiento técnico-científico en la elaboración de protocolos.

Asimismo, existen ayudas y subvenciones específicas de la UE en este ámbito, como el Tercer Programa de Salud de la UE 2014-2020, que compila el proyecto EUROPLAN (European Project for Rare Diseases National Plans Development)¹⁰ para desarrollar planes nacionales sobre enfermedades raras. El programa de trabajo incluye la creación de redes de referencia, así como de bases de datos de información y registros sobre con enfermedades raras.¹¹

Por su parte, todos los Estados miembro de la UE han aprobado planes nacionales de enfermedades raras, o están en proceso de hacerlo próximamente.¹² En España se aprobó en 2009 la Estrategia en Enfermedades Raras del Sistema Nacional de Salud, que fue actualizada en 2014, y que establece objetivos y recomendaciones en torno a siete líneas estratégicas: información, prevención, atención sanitaria, terapias, atención sociosanitaria, investigación y formación.¹³

Las especificidades de las enfermedades raras -número limitado de pacientes y escasez de conocimientos y especialización al respecto- hacen que destaquen como un ámbito de elevado valor añadido a nivel europeo. Así, las enfermedades raras se han convertido en una de las prioridades sanitarias de la Unión Europea y de los Estados miembro, donde la acción se ha centrado en los últimos años en mejorar el intercambio de información existente (creando plataformas y registros de pacientes) y en desarrollar estrategias y mecanismos de coordinación (a nivel europeo, nacional y regional) y de cooperación (público-privada).

La industria ha realizado un esfuerzo muy importante por poner en el mercado un gran número de medicamentos huérfanos, si bien existe un cuello de botella en el acceso a los mismos por parte de los pacientes.

Desde la aprobación de la legislación europea sobre medicamentos huérfanos (año 2000), la designación de un fármaco como huérfano puede solicitarse a la Agencia Europea del Medicamento en cualquier momento del desarrollo clínico de un tratamiento. Sin embargo, a pesar de ser designados por la EMA como huérfanos, muchos medicamentos no llegan a alcanzar la autorización de comercialización. En efecto, desde el año 2000, la EMA ha concedido la designación de medicamento huérfano más de 1.400 productos (gráfico 3), pero sólo en torno a 110 han recibido autorización de comercialización. En Estados Unidos se han designado casi 3.300 medicamentos huérfanos desde 1983 (gráfico 3), de los cuales se ha aprobado la comercialización de más de 515.^14,15

El 41% de las designaciones de medicamentos huérfanos en la UE pertenecen a 20 indicaciones terapéuticas, donde las oncológicas tienen una elevada presencia (gráfico 4).

Como ya se ha comentado, la evolución del número de medicamentos huérfanos autorizados en Europa demuestra que el reglamento ha sido un éxito en incentivar a las empresas farmacéuticas a desarrollar este tipo de medicamentos.

Sin embargo, este dato es sólo una medida parcial del avance producido, ya que el acceso efectivo de los pacientes a los tratamientos disponibles sigue siendo, en muchos casos, limitado, de modo que no se traduce en un aumento efectivo de su esperanza de vida y/o de la calidad de vida.

Por ello, deben aunarse esfuerzos entre la industria y las autoridades sanitarias para tratar de la mejor manera posible el equilibrio entre el acceso al tratamiento de una persona con una afección grave infrecuente y la sostenibilidad del sistema sanitario. Una mayor cooperación europea podría ayudar a compartir los escasos conocimientos disponibles en el ámbito de las enfermedades raras y a combinar los recursos de la manera más eficiente posible, a través de la creación de sinergias y de incentivos adicionales a nivel nacional y supranacional, con el objetivo final de obtener una provisión más rápida, transparente, predecible y equitativa de los medicamentos huérfanos.