Ante los diferentes problemas que presentan los pacientes que viven con una enfermedad rara, en ocasiones el debate se centra en el tratamiento farmacológico de las mismas, dejando a un lado otros aspectos. Sin embargo, no menos importante es evaluar correctamente a qué se enfrentan los pacientes que padecen una enfermedad rara o ultra-rara.

En términos generales, el retraso en el diagnóstico es un hecho diferencial de las patologías poco frecuentes respecto al resto de enfermedades. En España, según una encuesta realizada por FEDER en más de 1.000 pacientes (Estudio ENSERio II), el tiempo promedio de diagnóstico de una enfermedad rara es de 5 años, llegando esta demora a 10 años o más, en el 19% de los casos (Figura 1).

A la hora de favorecer el diagnóstico precoz, y a su vez, proporcionar una mejor atención a los pacientes, facilitando que los tratamientos disponibles les lleguen cuanto antes, la creación de equipos multidisciplinares es un enfoque interesante a estudiar. Estos equipos, mediante la adición de los conocimientos y las experiencias de sus diferentes componentes, pueden satisfacer de una manera más precisa y veloz las necesidades asistenciales de los pacientes con enfermedades raras (EERR).

El abordaje multidisciplinar en EERR

La Ley 44/2003, de 21 de noviembre, en el artículo 4 (punto 7), establece que “el ejercicio de las profesiones sanitarias se llevará a cabo de acuerdo con la progresiva consideración de la interdisciplinariedad y multidisciplinariedad de los equipos profesionales en la atención sanitaria”. Por lo tanto, desde hace más de una década ha sido reconocida la utilidad de los modelos de atención multidisciplinar en el ámbito de la salud. La tendencia apunta hacia una progresiva formalización de los equipos multidisciplinarios, que empiezan a contar con coordinadores, roles de enfermería, apoyo de secretaría o espacios propios, aspectos sujetos en parte al volumen de casos y a la concentración de tecnologías o perfiles de pacientes. Este proceso puede facilitar el desarrollo de capacidades específicas, entre las que cabe destacar: tomar decisiones de carácter vinculante en equipo; establecer una única puerta de entrada de pacientes a los circuitos de atención o discutir en comité todos los casos confirmados mediante diagnóstico histológico en un centro para completar el diagnóstico de extensión y planificar el tratamiento.

A la vez que el arsenal terapéutico frente a las diferentes patologías es cada vez más extenso, en los últimos años la innovación en la atención sanitaria de los pacientes ha crecido también por el lado asistencial, incrementándose cada vez más el abordaje multidisciplinar aplicado a las EERR, alejándose de la visión “un caso, un médico”. Y es así, puesto que los modelos de atención multidisciplinar apuntan ser eficaces y eficientes y se presentan como una nueva oportunidad de gestión de los recursos hospitalarios disponibles^2,3.

Los modelos de abordaje multidisciplinar en el ámbito de las EERR muestran beneficios clínicos, sociales y económicos

Debido a las características diferenciales de las enfermedades raras, representadas por la complejidad de las mismas, unidas a la falta de conocimiento disponible y la gravedad de muchas de ellas, hacen que el abordaje multidisciplinar se torne como una figura valiosa a la hora de proporcionar la mejor atención sanitaria a los pacientes.

En los últimos años se han llevado a cabo diversas iniciativas en las que se han creado equipos multidisciplinares para el tratamiento de determinadas EERR. Los resultados disponibles muestran beneficios clínicos, sociales y económicos. Desde el punto de vista clínico, se consigue obtener un diagnóstico precoz y por lo tanto iniciar tratamiento específico temprano, lo que a su vez evita complicaciones y puede frenar la evolución de la enfermedad o aumentar la supervivencia, como es el caso de la ELA; a nivel social los abordajes multidisciplinares permiten que los pacientes se beneficien del conocimiento de varios especialistas, reciban una atención más humanizada y aumenten su grado de satisfacción con la misma; y por último, pero no menos importante, la mejora de la situación clínica general redundaría en una disminución de costes directos sanitarios y costes indirectos. Ciertamente, por el lado de los costes directos sanitarios, podemos estimar que se trataría de una mejor utilización de los recursos, puesto que los ahorros derivados de la reducción de hospitalizaciones, evitar duplicidad de pruebas, etc., se podrían ver compensadas parcial o totalmente por los casos diagnosticados y tratados.

El primer paso para la creación del grupo comienza con un médico dedicado al caso, que actúa de enlace entre los pacientes y el resto del personal sanitario. Este clínico debe tener una visión abierta, enfocada en la atención multidisciplinar⁴.

El segundo paso es la creación de un pequeño equipo central, con el objetivo de obtener el apoyo de las diferentes especialidades que requiere la patología. Este equipo está formado por un coordinador de atención/enfermería y uno o más especialistas médicos según se requiera. Este pequeño grupo asegura una conexión más continua entre el paciente y sus familiares con el grupo multidisciplinar⁴.

Para la creación del grupo multidisciplinar, el equipo central debe reclutar a todos los especialistas necesarios para asegurar que las necesidades de los pacientes estén cubiertas. Este equipo puede aprovechar sus redes de referencia para contactar con otros profesionales, centrándose en aquellos que se especializan en enfermedades raras⁴.

Este ejemplo de creación de un grupo multidisciplinar puede servir como modelo para la creación de grupos similares, sobre todo en aquellas enfermedades raras que afecten a un elevado grupo de órganos, en los que el abordaje multidisciplinar y multisistémico se torna fundamental.

El abordaje multidisciplinar ante el Síndrome Hemolítico Urémico atípico

Un ejemplo en la práctica clínica real del abordaje multidisciplinar en enfermedades raras en España, se encuentra en el realizado en el Hospital Universitario Son Espases, situado en Palma de Mallorca. Este equipo multidisciplinar, formado por 11 servicios del hospital, ha obtenido resultados positivos en el abordaje del síndrome hemolítico urémico atípico (SHUa), patología que se engloba junto a otras enfermedades raras, como la púrpura trombocitopénica trombótica (PTT), dentro de las microangiopatías trombóticas (MAT)⁵.

Pero antes de entrar a analizar el tema en detalle ¿qué es el SHUa?

El síndrome hemolítico urémico (SHU) es una entidad clínica que se define por la tríada anemia hemolítica microangiopática no inmune, trombocitopenia e insuficiencia renal aguda. El 90% de los casos de SHU son causados por una infección entérica por Escherichia coli (STEC) (SHU típico o STEC-SHU). El diagnóstico de SHUa es esencialmente por exclusión, una vez se descarte un déficit de ADAMTS13 (PTT) o la infección por STEC (STEC-SHU). En los pacientes con SHUa los fenómenos de MAT son consecuencia de la desregulación de la vía alternativa del complemento sobre las superficies celulares⁶. El SHUa, es por tanto una enfermedad ultra-rara, que representa el 10% de los casos de SHU, y que antes de la aparición de los últimos tratamientos, con frecuencia evolucionaba a insuficiencia renal crónica terminal, con una elevada mortalidad asociada⁷. La mortalidad durante el primer episodio de la patología ronda el 10-15%, con un riesgo de desarrollar enfermedad renal terminal de hasta el 50% de los casos⁵, lo que pone de manifiesto la gravedad de la enfermedad. No se conocen datos exactos de prevalencia en España, aunque algunos estudios arrojan una prevalencia de 3,3 – 5 casos por millón de habitantes^7,8. Además, afecta mayoritariamente a niños y adultos jóvenes, aunque puede aparecer en cualquier momento a lo largo de la vida⁷.

Al mismo tiempo, el diagnóstico del SHUa se hace especialmente complejo debido a las características de la enfermedad. Aunque las lesiones en el SHUa afectan predominantemente a los vasos renales, el carácter difuso del fenómeno de MAT conduce a la afectación de la microvasculatura de otros órganos (cerebro, corazón, intestinos, páncreas y pulmones), lo que explica la aparición frecuente de síntomas extrarrenales⁶. A la dificultad de obtener un diagnóstico claro, se le une la importancia de conseguirlo en el menor tiempo posible.

Ante estas cuestiones, el equipo multidisciplinar de Son Espases organizó un sistema de comunicación directa entre los diferentes actores implicados en el tratamiento de las microangiopatías trombóticas, para realizar un diagnóstico preciso y rápido, y diferenciar así las patologías que comprenden estas microangiopatías. El flujo de trabajo del grupo multidisciplinar se puede observar en la Figura 2.

Este sistema de comunicación funciona de la siguiente forma. En primer lugar, ante la llegada de un paciente con síntomas compatibles con el SHUa (anemia, trombocitopenia, fallo renal, etc.) se le monitoriza mientras se mandan pruebas al laboratorio de hematología. Ante una sospecha fundada de SHUa, el servicio de hematología y nefrología comunican al resto del grupo multidisciplinar, un posible caso de SHUa, para que se realicen las pruebas pertinentes y se tenga especial atención, teniendo siempre en cuenta la gravedad de la patología y la rapidez de actuación que ésta requiere. En la práctica clínica habitual, el diagnóstico diferencial entre SHUa y la PTT se realiza por exclusión mediante el test de ADAMTS13. Este test permite diagnosticar la PTT, por lo que, si el resultado no concluye que se esté ante un caso de PTT, se diagnostica como SHUa. Dicho de otra manera, la determinación de la actividad de ADAMTS13 y el test de la toxina Shiga resultan esenciales para establecer el diagnóstico diferencial preciso entre PTT, STEC-SHU y SHUa (Figura 3)⁶.

El abordaje multidisciplinar de los pacientes con SHUa permite obtener un diagnóstico precoz y por lo consiguiente un tratamiento temprano, lo que a su vez se asocia a un ahorro de $20.000 en costes hospitalarios

El aspecto negativo de esta prueba es que, ante una situación de urgencia como es la de estas patologías, el test de ADAMTS13 requiere de unos tiempos de respuesta prolongados, y a veces, no se encuentra disponible en todos los hospitales (sobre todo en aquellos de un tamaño menor). Es por ello, que el equipo de Son Espases ha planteado un algoritmo, como solución alternativa, validado técnica y científicamente, llamado Plasmic Score.

Recientemente se han presentado los resultados preliminares de la implementación del abordaje multidisciplinar en el manejo del paciente con SHUa (más concretamente, MAT) en Son Espases, constatándose que, desde el punto de vista económico permitió reducir en un 53% el coste anual promedio por paciente, pasando de 319.932 euros a 150.878 euros, al reducirse en un 45% la probabilidad de necesitar terapia de reemplazo renal, además de reducir notablemente los días de hospitalización⁹. Dicho estudio concluye que el abordaje multidisciplinar de los pacientes con SHUa favorecería al diagnóstico y tratamiento tempranos, y por lo tanto podría modificar la historia natural de la enfermedad.

Una vez se concluye que estamos ante un diagnóstico clínico de SHUa, se inicia el tratamiento a la vez que se espera a los resultados de otras pruebas, como resonancia magnética o estudio genético. En este aspecto, la aparición de eculizumab amplió el arsenal terapéutico disponible para el tratamiento de los pacientes con SHUa. Este medicamento está recomendado por diferentes guías clínicas, tanto en niños como en adultos con un diagnóstico definitivo de SHUa, recomendando a su vez iniciar el tratamiento dentro de las primeras 24 horas^11,12.

Un estudio sobre la eficacia de eculizumab en SHUa, muestra que aquellos pacientes que habían recibido eculizumab dentro de los primeros 7 días tras el diagnóstico de SHUa, lograban mejorías clínicamente significativas en la recuperación de la función renal (aumento sostenido de la tasa de filtración glomerular, TFGe), en comparación con aquellos que fueron tratados después de 7 días (Figura 4)¹³.

A la hora de evaluar el cambio en TFGe con respecto al estado basal en ambos grupos, los pacientes que recibieron eculizumab ≤7 días después de los primeros signos de la última manifestación de SHUa mostraron una mejora media significativamente mayor (p <0,05) en TFGe a partir del mes 1 en adelante. Al año, el aumento de la TFGe desde el inicio fue de 57ml /min/1,73 m² en el grupo de ≤7 días en comparación con 23 ml/min /1,73 m² en el grupo de > 7 días¹³.

A su vez, en el grupo de tratamiento ≤ 7 días, 81% de pacientes alcanzaron una respuesta sostenida de TFGe después de 3 meses de tratamiento que se mantuvo durante 1 año. Por el contrario, en el grupo de tratamiento > 7 días, 34% de pacientes alcanzaron una respuesta sostenida de TFGe después de 3 meses, llegando al 47% en 1 año (Figura 5)¹³.

Los resultados de este estudio, no hacen sino fortalecer la idea, ya plasmada con anterioridad, de la importancia de un diagnóstico temprano, ya que se demuestra que el tratamiento precoz con eculizumab, (a ser posible dentro de las 24 horas siguientes al diagnóstico), está relacionado con una mejora significativa de los resultados en la función renal, optimizando la recuperación de ésta, y evitando diálisis o trasplante tanto en pacientes adultos como en niños. A su vez, ante los casos en los que se necesite mayor información hasta la confirmación del diagnóstico, el estudio recomienda un máximo de 5 sesiones de plasmaféresis¹³.

Además de los buenos resultados clínicos, el tratamiento temprano con eculizumab ha demostrado ser la opción más coste-efectiva en el tratamiento del SHUa14. El estudio de Ryan et al. en 2018 refleja que el tratamiento temprano con eculizumab se asoció con un menor tiempo en UCI, menor necesidad de plasmaféresis y una probabilidad 3,2 veces menor de diálisis en comparación con un inicio tardío del tratamiento.

A su vez, el tratamiento temprano permitía ahorrar cerca de 20.000$ en costes hospitalarios (coste del tratamiento temprano de 85.776$ frente a 103.557$ del tratamiento tardío) realzando la importancia de empezar el tratamiento lo más rápidamente posible en los pacientes con SHUa¹⁵.

En conclusión, olvidar los silos y los modelos de atención hospitalaria en los que cada servicio funciona de manera independiente, apostando por modelos de atención multidisciplinares en los que varios servicios hospitalarios, como en el caso del Hospital Son Espases (11 servicios implicados), trabajen de manera conjunta, son una vía a seguir para ofrecer la mejor atención a los pacientes, sobre todo en el ámbito de las enfermedades raras o ultra-raras. A su vez, realizar esfuerzos en investigación que propicien la llegada de medicamentos para estas enfermedades que mejoren los resultados en salud en el tratamiento de estas patologías, como es el caso de eculizumab en el SHUa, es otra de las piedras angulares donde debe sustentarse la mejora de la atención sanitaria, y también de la calidad de vida, de los pacientes con enfermedades raras o ultra-raras.

Por último, y no menos importante, es considerar que un abordaje multidisciplinar de las EERR contribuiría a mejorar la sostenibilidad del SNS, desde diferentes ámbitos: por un lado, al conseguir un diagnóstico precoz, y, por lo tanto, un tratamiento adecuado, se lograría un mejor control del paciente, asociado a un menor uso de recursos sanitarios, lo que generaría ahorros para el SNS. Por otro lado, ayudaría a eliminar las posibles ineficiencias debidas a la duplicación de tareas, pruebas innecesarias, etc.

REFERENCIAS

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3. Queiro R, Coto P, Rodríguez J, Notario J, Navío Marco T, de la Cueva P, et al. Modelos de atención multidisciplinar en pacientes con artritis psoriásica en España. Reumatología Clínica, 2017;13 (2):85-90
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6. Campistol JM, Arias M, Ariceta G, Blasco M, Espinosa L, Espinosa M, et al. Actualización en síndrome hemolítico urémico atípico: diagnóstico y tratamiento. Documento de consenso. Rev.Nefrologia 2015;35(5):421–447.
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Para los más de 300 millones de personas con enfermedades raras (EERR) en el mundo (3 millones en España)¹, continúan existiendo problemas y retos de muy distinto calibre. El 30% de los 150 millones de niños con EERR a nivel mundial fallece antes de cumplir cinco años, mientras que para el 90% de los pacientes con EERR todavía no hay tratamientos específicos para su patología. Por otro lado, en España, se estima que el tiempo promedio de diagnóstico de una EERR es de 5 años, llegando a ser de más de 10 años en el 19% de los casos^1,2.

Si, por un lado, el reconocimiento de las necesidades aún existentes motiva a los seres humanos a querer seguir por la senda del desarrollo, por otro lado, también es necesario reconocer los éxitos logrados. Así, cualquier acción que tiene como objetivo promover mejoras futuras incluye una evaluación de los logros y resultados obtenidos en el pasado³.

Los avances producidos en los últimos veinte años en el campo de las EERR significaron un soplo de esperanza para muchas personas que padecen o conviven con este tipo de patologías poco frecuentes, a través de más y mejores diagnósticos, nuevos tratamientos, la aprobación de marcos normativos, la priorización en aspectos de política sanitaria, la creación de redes de apoyo o el aumento de la actividad investigadora, por mencionar solo algunos ejemplos⁴.

El esfuerzo de reunir y dar a conocer algunos de estos éxitos puede contribuir a concienciar a la sociedad acerca de la necesidad de seguir avanzando colectivamente en mejorar la vida y el entorno de las personas con EERR. Además, conocer buenas prácticas nacionales e internacionales puede ayudar a que se pongan en marcha otras iniciativas similares en otros lugares y entornos.

Esto es lo que buscamos con este artículo, en el que primero daremos una visión global de los principales desarrollos llevados a cabo hasta la fecha en distintas esferas asociadas a las EERR, para luego ejemplificar casos concretos de éxito que han cambiado la historia de muchos pacientes. Destacaremos tanto iniciativas destinadas a mejorar la vida de individuos o familias, como otras destinadas a la generación de cambios a nivel nacional o global. Finalmente, miraremos al horizonte, con el objetivo de indicar, a grandes rasgos, de qué manera y en qué aspectos este progreso podría seguir teniendo lugar.

VISTA PANORÁMICA DEL PROGRESO

En este apartado se da una visión amplia de los principales progresos producidos en las dos últimos décadas en el ámbito de las EERR; unas enfermedades que entonces eran prácticamente invisibles e intratables, y que a día de hoy, gracias al esfuerzo realizado en las distintas esferas (clínica, investigación, política, asociativa, etc.) no solo son visibles, sino que también son consideradas como prioridades en materia sanitaria y de derechos humanos⁵.

Hemos agrupado los avances en torno al diagnóstico, tratamiento, investigación, atención integrada, uso de la tecnología, además de movimientos políticos, normativos y asociativos.

El progreso en el diagnóstico se basa en la identificación de nuevas EERR y su causa subyacente, a menudo de origen genético, y en el desarrollo y disponibilidad de pruebas analíticas asociadas a su descubrimiento. En este contexto, cabe destacar que, sobre todo gracias a la secuenciación completa del ADN logrado entre los años 2010 y 2020, se han diagnosticado 886 nuevas EERR y el número de pruebas genéticas disponibles prácticamente se ha doblado (en 2020, había tests disponibles para 4.200 EERR, frente a los 2.300 de 2010). Además, la eficiencia diagnóstica en los últimos 5 años ha aumentado del 10% al 30-50%, lo que supone un avance considerable para los pacientes⁶. Finalmente, existen diversas iniciativas enfocadas en diagnosticar enfermedades desconocidas, como son la Red de Enfermedades no Diagnosticadas (UDN, EEUU), el Programa de Enfermedades no Diagnosticadas (UDP, EEUU), la Red Internacional de Enfermedades no Diagnosticadas (UDNI) y el Programa de Enfermedades no Diagnosticadas (ENoD, España)¹.

También se ha producido una notable evolución en los tratamientos disponibles. Entre 2002 y abril de 2022, la Agencia Europea del Medicamento (EMA) designó 1.799 medicamentos huérfanos (MMHH). Otro elemento a resaltar es que se ha acentuado el foco en fármacos aprobados por esta misma agencia dirigidos a las EERR, de modo que si en el periodo 1996-2017 éstos representaban el 10% del total, en 2018-2020 su peso aumentó hasta el 18,4%, con un número anual promedio de autorizaciones de MMHH que pasó de 3 a 15⁸. Las novedades terapéuticas incluyen pequeñas moléculas, terapias de sustitución enzimática, inmunoterapia con anticuerpos, proteínas terapéuticas, terapias génicas, células madre, medicina regenerativa, terapias basadas en el ARN y avances nanotecnológicos, entre otros¹.

Sumado a eso, se ha producido un auge en la investigación de terapias dirigidas a EERR. Entre 2000 y 2020, se registraron en las cuatro bases de datos más importantes del mundo (Europa, Estados Unidos, Japón y China, que contienen más del 85% de todos los datos a nivel global) un total de 30.029 ensayos clínicos para el desarrollo de más de 2.000 fármacos dirigidos al tratamiento de EERR^12,13. Si entre 2000 y 2010 se iniciaban en promedio unos 900 ensayos clínicos cada año en EERR, en 2010-2020 este número se duplicó, hasta alcanzar los 1.800 nuevos estudios cada año^12,13. En España, a diciembre de 2021, había 224 ensayos clínicos en marcha para el desarrollo de MMHH⁹.

Parte de este éxito en la investigación se debe a las actividades colaborativas, como los 23 consorcios de la Red de Investigación Clínica en Enfermedades Raras (RDCRN, EEUU), las 24 Redes Europeas de Referencia (ERN) o los 62 grupos de investigación del Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER) en España, que incrementan la capacidad investigadora, a través de redes multidisciplinares nacionales e internacionales que congregan las fortalezas y los recursos de las plataformas federadas relacionadas con las actividades de recopilación, intercambio y análisis de datos¹. Otro aspecto clave para el desarrollo de la investigación fue la creación de registros específicos para EERR, entre los que cabe destacar, en España, la Red Epidemiológica de Investigación en Enfermedades Raras (REpIER: proyecto de 2003-2006), la Red Española de Registros de Enfermedades Raras para la Investigación (Spain-RDR: 2012-2015) y el Registro Estatal de Enfermedades Raras (ReeR)¹⁴. Estos tres proyectos fueron responsables de la creación del 94% de todos los registros autonómicos poblacionales en EERR en España¹⁴. Actualmente, nuestro país cuenta con 57 registros de EERR, de los cuales, 39 (68%) son nacionales, 12 (21%) regionales y el resto europeos o internacionales (11%)¹⁵.

Por otro lado, la coordinación e integración del cuidado a los pacientes con EERR es esencial, ya que en la mayoría de los casos, necesitan la atención y el apoyo de diferentes profesionales de la salud, trabajadores sociales y otros profesionales involucrados en el circuito asistencial de estos pacientes¹⁶. A este respecto, pese a no disponer de datos concretos acerca de cuantas EERR se beneficiaban de la aplicación de una atención integral (sanitaria, social, comunitaria, equipos multidisciplinares, etc.) antes y a día de hoy, sí que existen distintos ejemplos de nuevos modelos de cuidados implementados para EERR como la hemofilia, la fibrosis quística, la neurofibromatosis, entre otras¹⁶. Además, conviene mencionar la adopción de la recomendación unánime, por parte de la Comisión del Grupo de Expertos en EERR de la Comisión Europea, para la integración de los cuidados sanitarios y de servicios sociales en la atención a los pacientes con EERR en los Estados Miembro^16,17. Asimismo, en este aspecto, es imprescindible contar con unidades que concentren conocimiento específico y experiencia en el manejo de estas patologías. Este es el caso de los Centros, Servicios y Unidades de Referencia del Sistema Nacional de Salud (CSUR). En España, existen 297 CSUR¹⁸, de los cuales, más de 100 están dedicados a EERR¹⁹.

Asimismo, el uso de las tecnologías de la información y comunicación, sobre todo relacionado con la aplicación de la inteligencia artificial a las EERR, ha crecido exponencialmente. Por ejemplo, en 2019 se publicaron 80 artículos científicos relacionados con este tema, frente a solo 3 en 2010. En ese marco, las principales fuentes de datos utilizadas fueron las imágenes, datos demográficos y datos ómicos, que se aplicaron sobre todo en modelos relacionados con procesos de diagnóstico y pronóstico. Más de la mitad de las publicaciones (55%) se refieren a enfermedades con una prevalencia de 1-5 / 10.000 personas, y las enfermedades con mayor frecuencia en estas investigaciones fueron la esclerosis lateral amiotrófica, el lupus eritematoso sistémico, el daño cerebral traumático de moderado a grave y la fibrosis quística¹¹.

En el espacio político, se ha observado un enorme esfuerzo en aras de establecer marcos normativos e incentivos para el desarrollo de tratamientos dirigidos a las EERR. Cimentados en los dos principales instrumentos regulatorios, el Orphan Drug Act (EEUU, 1983) y el Reglamento Europeo 141/2000, 28 países europeos han creado planes y estrategias nacionales para las EERR^10,20. En España, aparte de la Estrategia Nacional en EERR publicada en 2009 y actualizada en 2014, cinco CCAA han aprobado sus propios planes y otras cuatro han incluido medidas específicas para EERR en sus planes de salud¹⁰. Finalmente, la implementación de diversos instrumentos por parte de la EMA (evaluación acelerada, medicamentos prioritarios [PRIME], aprobación condicional o en circunstancias excepcionales, entre otros) ha dado lugar a programas de revisión y aprobación acelerada de enfermedades graves o potencialmente mortales, incluyendo en gran medida a MMHH¹.

El florecimiento de casos de éxito en EERR se asocia a innumerables transformaciones que mejoran la vida de las personas que las padecen, aliviando la carga en su entorno e incluso logrando beneficios sociales

Asimismo, debido a los costes asociados a los tratamientos dirigidos a EERR, se han creado diversos modelos alternativos de financiación (acuerdos de riesgo compartido, pago basado en resultados, pagos fraccionados, etc.), en aras de mejorar el acceso de los pacientes a los mismos. Según la OCDE, este tipo de modelos se utilizan especialmente en cáncer y en EERR²¹. En una encuesta realizada en 14 países, donde se preguntaba por la existencia de acuerdos de entrada gestionada de medicamentos para 104 fármacos/indicaciones, aproximadamente el 50% eran fármacos destinados a EERR o a cáncer, y contaban con 359 acuerdos (un promedio de unos 7 contratos para cada fármaco/indicación)²¹.

Por su parte, el papel del movimiento asociativo cobra especial importancia, por representar a los pacientes en diversas actividades, como la defensa de sus derechos, la sensibilización de la sociedad con respecto a su problemática y el impulso de la investigación, entre otras. En este sentido, cabe destacar a la Federación Española de Enfermedades Raras (FEDER), que actúa como el principal representante de los pacientes con EERR en España, y su movimiento asociativo ha mostrado una notable evolución a lo largo de los últimos veinte años. Entre 1999, año de su constitución, y 2020, el número de socios (de los cuales, el 90% son asociaciones de pacientes) ha crecido más de un 20% anualmente, contando en la actualidad con 380. En 2003, este tejido representaba a 200 enfermedades, y en 2020, a casi 1.200^7,22.

CASOS EXITOSOS QUE CAMBIARON HISTORIAS 

El florecimiento de casos de éxito en el campo de las EERR se asocia frecuentemente a innumerables transformaciones, dado que mejoran la vida de las personas que las padecen, aliviando la carga en su entorno más íntimo e incluso logrando beneficios sociales de diversa magnitud. Así, conviene detenerse en algunos de ellos, indicando de qué manera estos logros cambiaron historias, ya sea a nivel individual, familiar o social.

Diagnóstico y tratamiento

El síndrome DDX3X se diagnosticó por primera vez en un estudio de 2015, a través del enfoque de secuenciación de genomas, que identificó un gen del cromosoma X llamado DDX3X que estaba frecuentemente mutado en chicas jóvenes a las que se les había diagnosticado un retraso inexplicable del desarrollo o una discapacidad intelectual²³.

Tras este hito, se han identificado alrededor de 700 casos en el mundo, de los cuales 21 estaban en España. Uno de ellos, reportado por FEDER, es el caso de Paula, una niña nacida un año después del descubrimiento de esta EERR. Pese a haber tardado tres años en recibir un diagnóstico, su situación y la de sus familiares hubiese sido sin duda muy distinta si Paula hubiera nacido antes de 2015²⁴.

Además, se ha avanzado mucho en el entendimiento de las mutaciones en el gen DDX3X. En este sentido, el mayor estudio de cohorte, realizado con 107 pacientes con esta enfermedad, ha podido demostrar correlaciones entre distintas mutaciones y la gravedad de la enfermedad²⁵. Esto ha permitido mejorías en su manejo, que en ausencia de un fármaco dirigido a tratarla, se realiza con el objetivo de, a través de un abordaje multidisciplinar y apoyo psicológico, mejorar habilidades individuales, dificultades de alimentación, problemas de comportamiento, convulsiones, trastornos del movimiento, deficiencias visuales y auditivas, o defectos cardíacos congénitos, entre otros²⁶.

Pese a todavía no ser el caso de los pacientes con síndrome DDX3X, muchas personas se benefician de la introducción de nuevos medicamentos dirigidos a tratar enfermedades raras sin alternativas terapéuticas. Como ejemplo, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó, en 2021, los primeros fármacos dirigidos al tratamiento de enfermedades raras como la policitemia vera, la colestasis intrahepática familiar progresiva, la hemoglobinuria paroxística nocturna, el síndrome de alagille, la deficiencia del cofactor molibdeno tipo A y la vasculitis asociada a anticuerpos anti citoplasma de neutrófilo, entre otras²⁷.

Destaca la aprobación de la fosdenopterina, aprobada en 2021 para el tratamiento de la deficiencia del cofactor molibdeno tipo A. Los pacientes con esta enfermedad sufren daños neurológicos graves y de rápida progresión que incluyen convulsiones intratables, dificultades de alimentación y debilidad muscular por la acumulación de metabolitos tóxicos de sulfito en el sistema nervioso central. La mayoría de los pacientes mueren en la primera infancia a causa de infecciones. Antes de la aprobación de este fármaco, las únicas opciones de tratamiento eran cuidados de apoyo y terapias dirigidas a las complicaciones derivadas de la enfermedad. Tras su aprobación, los pacientes tratados tendrán mayor probabilidad de supervivencia (84% a los tres años, frente al 55% de los pacientes que no se traten con este medicamento)^28,29.

Investigación

El esfuerzo investigador es el principal responsable de la generación de conocimiento acerca de las bases biológicas de las EERR, el desarrollo de nuevas terapias y la disponibilidad de nuevos procedimientos diagnósticos para estas enfermedades. Casos como los mencionados anteriormente no serían posibles sin la existencia de redes, recursos y personas dedicadas exclusivamente a estos avances, en aras de mejorar la calidad de vida de los afectados por estas patologías.

La elección de casos de éxito en esta área es un reto de gran magnitud y complejidad, dado el riesgo permanente de omisión de hitos importantes y destacables. Sin embargo, parece imprescindible mencionar dos ejemplos que introdujeron cambios capitales en el ámbito investigativo de nuestro país, como son el Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER) y el Registro Estatal de Enfermedades Raras (ReeR).

CIBERER es una institución de referencia en la investigación de EERR en España, y forma parte del Centro de Investigación Biomédica en Red (CIBER), un consorcio público creado en 2006, bajo el paraguas del Instituto de Salud Carlos III. Además, está alineado con los objetivos del Consorcio Internacional de Investigación en EERR (IRDiRC). Su experiencia de 15 años, su estructura cooperativa en red, con 62 grupos de investigación, y sus 7 programas científicos han contribuido a lograr un desarrollo significativo en la producción científica, internacionalización, descubrimiento de nuevos genes y terapias asociadas a las EERR^30,31.

Entre estos éxitos, destacan la descripción de más de 100 nuevos genes asociados a EERR, la contribución para la designación de 25 MMHH (de los cuales, 12 patrocinados directamente por CIBERER) en Europa y Estados Unidos, el diagnóstico de un 29% de los pacientes elegidos para el Programa de Enfermedades no Diagnosticadas (ENoD, España), la participación en 9 ERN sobre diferentes EERR, la realización de 85 proyectos intramurales (con una dotación de 4,5 millones de euros), y la puesta en marcha del Consejo Asesor de Pacientes (CAP), en colaboración con el movimiento asociativo y con la organización que los agrupa, FEDER. Asimismo, el centro ha recibido alrededor de 8 millones de euros de financiación para la investigación de aspectos genéticos de la Covid-19^30,31.

Dos ejemplos de éxito en investigación en España son el CIBERER y el Registro Estatal de Enfermedades Raras

Por su parte, el ReeR, impulsado por los proyectos REpIER y Spain-RDR, y creado en 2015 por el Ministerio de Sanidad, fue una de las primeras iniciativas de carácter estatal para la vigilancia poblacional de enfermedades crónicas. Nació con la finalidad de proporcionar información epidemiológica sobre EERR para fomentar la investigación sobre las mismas, aumentar su visibilidad y favorecer una adecuada planificación sanitaria y una correcta distribución de recursos. Está constituido por todos los registros autonómicos de EERR¹⁴. Su creación ha permitido la realización del primer informe epidemiológico de EERR a nivel nacional, que describe la prevalencia de 22 EERR en España (30.378 casos hasta 2018, distribuidos por CCAA, sexo, grupo de edad, año de notificación y número de fallecidos, por enfermedad y prevalencia por cada 10.000 habitantes³².

Cuidados integrados

La reducción de la brecha existente entre la necesidad y el cuidado recibido por los pacientes con EERR en las áreas sanitaria, social y comunitaria es crucial para aumentar la esperanza de vida, la calidad de vida y la autonomía de las personas con estas patologías, apoyándolas en sus derechos humanos básicos. En otras palabras, es fundamental contar con un cuidado integral, para lo que se deben mejorar aspectos relacionados con el circuito asistencial¹⁶.

La implementación de este circuito asistencial integral es extremadamente compleja, dado que requiere equipos multidisciplinares, la participación y coordinación de todos los actores involucrados en el proceso, y un cambio (en muchas ocasiones, sustancial) de perspectivas y conceptos relacionados con la atención y servicios ofrecidos. Sin embargo, existen diversos ejemplos de iniciativas de éxito en este ámbito, que pasan por la implantación a nivel nacional de estándares de cuidado y calidad para cada EERR, centros nacionales de servicios y conocimiento, redes creadas a través de enfoques bottom-up y de consenso, sistemas de gestión de caso, y unidades integradas de servicios (one-stop-shop services), entre otras¹⁶.

Un caso concreto de éxito relacionado con este aspecto es un proyecto denominado PRIOR-ERHR, que consiste en la implementación, en el año 2009, de un centro regional de gestión de casos para EERR en Francia, que cubre el 5,6% de la población del país (3,6 millones de habitantes, 180 mil pacientes con EERR). Está formado por un equipo móvil de profesionales de las áreas clínica, genética, trabajo social, psicología y terapia ocupacional, con una red coordinada entre 23 instituciones. Este centro coordinador provee información a los pacientes con EERR, diseña un inventario de conocimientos a nivel regional, direcciona a los pacientes hacia los servicios sanitarios y sociales más adecuados, y realiza un seguimiento de los aspectos sociales y de la vida diaria de los pacientes, entre otros^16,33. Los resultados hasta 2015 se traducen en más de 750 pacientes atendidos (40% de la población total de personas con EERR en la región), más de 30 reuniones de coordinación entre instituciones profesionales, sanitarias y sociales, 850 profesionales involucrados y formados, y la identificación y categorización de 17 necesidades no cubiertas^33,34.

Por su parte, la teleasistencia puede presentarse como una herramienta muy útil en aquellas ocasiones en las que existen dificultades de acceso a los servicios de atención sanitaria y social. Este es el caso de las enfermedades neuromusculares raras (ENMR), que además de una baja prevalencia y alta dispersión geográfica, se caracterizan por una pérdida progresiva de fuerza muscular, atrofia, fatiga y otros síntomas relacionados con la musculatura³⁵. Así, según resultados de un estudio publicado recientemente en España, su uso ha permitido la mejoría de la calidad de vida de los 73 pacientes que recibieron servicios psicosociales en 7 consultas telemáticas, que consistían de cinco bloques, que son formación psicosocial, relajación, reacciones emocionales, creencias irracionales y solución de problemas. Tras la realización de este programa, se detectaron mejoras del 7% en el estado de salud general de los participantes, medidas por el cuestionario SF-36 (39,42 vs 41,62 al final de las sesiones), y del 23% relacionadas con el dominio de limitaciones emocionales (59,16 vs. 72,50)35.

Aparte de esto, la concentración de conocimiento y experiencia en los CSUR es primordial para una mejor atención a los pacientes con EERR. Siguiendo con el ejemplo de los pacientes con ENMR, cabe destacar que antes de 2016 no existía ningún CSUR dedicado a estas enfermedades, y que actualmente existen siete, localizadas en Cataluña (4), la Comunidad de Madrid, Andalucía y la Comunidad Valenciana (1 en cada una)³⁶. Se estima que cada año los más de 50 profesionales dedicados atienden a 1.150 nuevos pacientes y realizan seguimiento a otros 4.550³⁶.

 Movimientos políticos, normativos y asociativos

Las políticas de fomento impulsadas hasta la fecha con el fin de apoyar y proveer un marco normativo al desarrollo de iniciativas para mejorar la vida de las personas con EERR han sido transcendentales y ocurrieron a todos los niveles (global, nacional, regional)¹⁰. Así, y como en otras áreas, la elección de un solo caso de éxito relacionado con el marco normativo de las EERR es una tarea ingrata, ya que conlleva la omisión de muchos hitos que transformaron la historia de la política de continentes, países, familias y personas.

La concentración de conocimiento y experiencia de los CSUR es primordial para una mejor atención. Cada año atienden a 1.150 nuevos pacientes y dan seguimiento a otros 4.550

A la vez, esta labor está facilitada por el hecho de que estas políticas siguen actualizándose e intensificándose de manera continuada, como en un ejemplo reciente, de diciembre de 2021, donde la Asamblea General de las Naciones Unidas aprobó por unanimidad de sus 193 miembros una resolución para abordar los retos de las personas que viven con una EERR y de sus familias³⁷. Este texto, con una trayectoria de más de cinco años hasta su aprobación, es un hecho histórico y representa un punto de inflexión en el panorama político global, al pasar a formar parte de la agenda de Desarrollo Social de las Naciones Unidas³⁸. La resolución solicita a los Estados miembros que fortalezcan los sistemas sanitarios en sus esfuerzos por proporcionar un acceso universal a una serie de servicios de atención sanitaria, capacitar a las personas que viven con una EERR para atender sus necesidades físicas y mentales, mejorar la equidad y la igualdad en materia de salud, poner fin a la discriminación, eliminar las brechas de cobertura y crear una sociedad más inclusiva³⁷. La Asamblea instó también a los Estados miembros a aplicar medidas nacionales para garantizar que las personas con EERR no se queden atrás, reconociendo que a menudo se ven afectadas de forma desproporcionada por la pobreza, la discriminación y la falta de trabajo y empleo decentes³⁷.

Por su parte, es primordial destacar la importancia del movimiento asociativo en esta aprobación histórica, ya que esta resolución fue el resultado de un trabajo continuo de distintos socios de la sociedad civil, incluyendo el Comité de Organizaciones No Gubernamentales (ONG) para las EERR, Rare Diseases International (RDI), la Organización Europea para Enfermedades Raras (EURORDIS), y grupos y asociaciones nacionales de EERR de más de 100 países, cuyo liderazgo a nivel español se realizó a través de FEDER^38,39.

En diciembre de 2021, la Asamblea General de Naciones Unidas aprobó por unanimidad una resolución para abordar los retos de las personas que viven con una EERR y de sus familias

Pese a la importancia del establecimiento de políticas de incentivo, de marcos normativos y movimientos asociativos, la llegada de tratamientos a todos los pacientes requiere esfuerzos adicionales en materia de modelos de financiación, en el sentido de equilibrar distintos aspectos, entre ellos, precios, incertidumbre en la evidencia y enormes necesidades no cubiertas²¹. En este sentido, el interés por la utilización de acuerdos de pago por resultado para gestionar la entrada de medicamentos innovadores para EERR se ha ido incrementando a lo largo de los años, beneficiando a pacientes que antes no disponían de opciones terapéuticas²¹.

Un ejemplo de ello es el primer medicamento financiado para el tratamiento de la atrofia muscular espinal 5q, una enfermedad muscular grave, progresiva y potencialmente mortal, que beneficiará a 30 niños en España^40–42. La financiación de este medicamento en nuestro país se basó en un modelo mixto compuesto por un acuerdo de pago por resultados y un acuerdo de pago por volumen. Para ello, se han consensuado criterios relacionado con los beneficios esperados del uso de esta terapia en términos de mejoras de función motora, respiratoria y bulbar (alimentación). Según este acuerdo, los niños irán mejorando estas funciones a lo largo del tiempo, progresivamente, hasta que, a partir del cuarto año de la administración del tratamiento, caminen y se alimenten solos, y no tengan necesidad de ventilación asistida^40–42 (Figura 5).

ESFUERZO COORDINADO PARA LOGRAR OBJETIVOS AMBICIOSOS

Desde los años 2000 hasta la fecha, hemos vivido un periodo sin precedentes respecto a éxitos y esfuerzos conjuntos que trasformaron la vida de muchos pacientes con EERR, que se extendieron a su familia y a la sociedad. Paradógicamente, un mayor desarrollo en términos de investigación y diagnóstico conllevan una mayor visibilidad de la magnitud de las necesidades no cubiertas relacionadas con los tratamientos, procesos asistenciales, calidad de la asistencia, etc.

Es necesario un esfuerzo coordinado para lograr ambiciosos objetivos de cara al futuro, como la realización de diagnósticos en menos de un año o la reducción en un tercio de la vulnerabilidad psicológica, social y económica de los pacientes

Por ello, y para que nadie se quede atrás, los esfuerzos tienen que seguir siendo cada vez mayores y más coordinados a todos los niveles⁴³. La reciente resolución aprobada en la Asamblea General de las Naciones Unidas y las recomendaciones del proyecto Rare2030, además de la revisión de los marcos normativos actuales, como el Reglamento Europeo y la Estrategia Farmacéutica contribuyen a ello. En la senda hacia la reducción de las brechas existentes también son esenciales nuevos enfoques para solucionar el problema de las enfermedades genéticas no diagnosticadas y el pipeline de más de 550 fármacos en desarrollo dirigidos al tratamiento de EERR^44,45.

Habrá que ver si los esfuerzos realizados serán suficientes para alcanzar los objetivos propuestos para los próximos 10-20 años. Por mencionar solo algunos, para IRDiRC, una de las metas para 2027 es que “todos los pacientes que acudan a la atención médica con una sospecha de EERR reciban su diagnóstico en el plazo de 1 año si su trastorno es conocido en la literatura médica; y que todas las personas no diagnosticadas en la actualidad entren en un proceso coordinado a nivel mundial relacionado con el diagnóstico y con la investigación de su enfermedad”⁴³.

Por su parte, una de las recomendaciones de Rare2030 es la de reducir en un tercio el nivel de vulnerabilidad psicológica, social y económica de los pacientes con EERR y sus familiares, ya que 7 de cada 10 tienen que reducir su actividad profesional, dos tercios de los cuidadores dedican más de 2 horas a los cuidados de los pacientes, y los niveles de depresión en las personas con EERR y sus familiares son 3 veces mayores que los de las personas que no padecen ninguna enfermedad⁵.

En conclusión, son muchos los logros alcanzados, que han transformado la vida de numerosas personas, la política de muchos países y la concienciación acerca de su importancia, de manera global. Pese a ello, los esfuerzos deben continuar y amplificarse, de una manera cohesionada, aprovechando el creciente conocimiento científico y las posibilidades que ofrecen las nuevas tecnologías, de modo que se vayan cumpliendo las metas propuestas y se aporten soluciones a los retos pendientes, con resultados no solo más eficaces, sino también que beneficien al mayor número de personas posible.

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La inteligencia artificial (IA) y sus derivaciones se encuentran entre las innovaciones de mayor calado y recorrido del mundo actual. La influencia de la tecnología en nuestras vidas es cada vez mayor y más diversa. En el ámbito de la salud, la aplicación de las nuevas tecnologías ha permitido innumerables avances, como las terapias génicas, la telemedicina, marcapasos conectados a teléfonos inteligentes, o el seguimiento de resultados inmediatos en vida real, por mencionar solo unos pocos de ellos.

A lo largo de este artículo discutiremos aspectos relacionados con la inteligencia artificial (IA) en el ámbito de las enfermedades raras (EERR). Así, destacaremos los principales retos asociados a la trasformación digital y a la generación de grandes cantidades de datos en enfermedades de baja prevalencia, y examinaremos los potenciales beneficios de la IA en el diagnóstico, pronóstico y tratamiento de estas patologías. Además, haremos mención a la intensificación del uso de la telemedicina, especialmente durante la reciente pandemia causada por la COVID-19. Finalmente, exploraremos las principales iniciativas normativas en marcha actualmente, y el potencial impacto socio-económico de la aplicación de la IA a EERR y a la sanidad en general.

CONTEXTO Y CONCEPTOS

Las EERR son patologías caracterizadas por su baja prevalencia (en Europa, se considera una EERR aquella que afecta a menos de 1 de cada 2.000 habitantes¹) y ciertas particularidades, como su heterogeneidad, el desconocimiento de su historia natural o la gran dispersión geográfica de los pacientes, singularidades que las diferencian de las afecciones comunes, y desencadenan situaciones de retraso en el diagnóstico y ausencia de tratamientos para la gran mayoría de los pacientes, entre otras adversidades².

La pandemia ha agudizado las carencias de estos pacientes³, poniendo de manifiesto la necesidad de adopción urgente de medidas que permitiesen asegurar la continuación de servicios de atención sanitaria esenciales a las personas que padecen estas patologías. Una de las soluciones a corto plazo de las que más se valieron las instituciones y profesionales sanitarios fue el empleo de la telemedicina^4.

No obstante, la aplicación de las nuevas tecnologías para la mejoría de las condiciones de las personas que padecen EERR parece reflejar una apuesta de mayor envergadura. Por ejemplo, el proyecto Rare2030, que cimienta las bases de las políticas futuras dirigidas a las EERR a nivel europeo, recomienda que, para alcanzar los objetivos propuestos, es indispensable servirse de seis enfoques: el de derechos humanos, el multidisciplinar, el colaborativo, el integrado, el tecnológico y el holístico8. Así, el enfoque tecnológico debe aprovechar todas las vías de innovación, que incluyen la secuenciación completa del genoma para el diagnóstico y el uso de la tele- medicina y la IA en el desarrollo de ensayos clínicos y tratamientos^8.

Antes de sumergirnos en profundidad en los temas de la digitalización, el big data, su uso a través de la IA y los resultados para las personas con EERR y para la sociedad, resulta conveniente puntualizar algunos conceptos, para favorecer la comprensión de ciertos elementos técnicos y su interpretación (TABLA 1).

La inteligencia artificial y sus derivaciones se encuentran entre las innovaciones de mayor calado y recorrido del mundo actual

LOS DOS INGREDIENTES FUNDAMENTALES DE LA INTELIGENCIA ARTIFICIAL

Como afirman Cohen y Mello (2019)¹⁶ ,“la inteligencia artificial es ávida de datos”, y esto es cierto también en el ámbito de las EERR. No obstante, si, por un lado, avances recientes, como la secuenciación completa del genoma, técnicas de imagen y multi ómicas, análisis de la marcha (“gait analyses”), entre otros, han propiciado la recogida de una enorme cantidad de datos, por otro lado, su tamaño muestral (número de pacientes con EERR) es todavía pequeño¹⁷

Así, la generación de una gran cantidad de datos (y de calidad) y la transformación digital son dos ingredientes fundamentales en el proceso de producción de sistemas de IA dirigidos al ámbito de decisiones clínicas en EERR (FIGURA 3)¹⁷.

DATOS

La obtención de datos (ómicos, imágenes), esencial para la producción de cualquier sistema de IA, se realiza primordialmente a través de dos fuentes, que son los registros o las bases de datos abiertas¹⁷, que se alimentan a través de distintas vías, como internet (estrategia de búsqueda de usuarios, datos derivados del comercio electrónico y redes sociales), la tecnología móvil (sensores, aplicaciones, etc.) y los datos biomédicos (tests genéticos, pruebas de imagen, historia clínica, etc.)¹⁸.

Los registros son los instrumentos más utilizados para la investigación y desarrollo de tratamientos en EERR, visto que tienen como propósito la recogida, análisis y difusión de información de grupos delimitados por patologías específicas¹⁹. Su trascendencia se materializa a través de numerosas iniciativas, como la llevada a cabo por la Agencia Europea del Medicamento (EMA), en 2015, que ampara el uso de registros sistemáticos y estandarizados en los procesos de evaluación de nuevos medicamentos²⁰, o la creación de las 24 redes europeas de referencia (RER), en 2017, que, entre otras atribuciones, tienen la función de estimular la investigación y observación epidemiológica a través de registros compartidos de pacientes con EERR²¹.

Como consecuencia de ello, las cifras de registros en EERR son bastante reveladoras. En Europa, los casi 800 registros existentes abarcan datos de alrededor de 750 EERR. A nivel nacional, hay 64 registros para EERR, de los cuales, la mayoría son nacionales (n=48; 75%), once (17%) son autonómicos y los demás (n=4; 6%) tienen alcance europeo o internacional. Los ejemplos más destacables en nuestro país son el registro estatal de EERR, el registro del Instituto de Salud Carlos III, la Red Española de Registros de EERR (SpainRDR) y VALTERMED²².

Con todo, la información de estos pacientes se halla repartida de manera heterogénea, lo que no siempre permite agrupaciones de datos, de los que se beneficiarían ampliamente los sistemas de IA¹⁷. Con el fin de dar solución a este reto, la Plataforma Europea de Enfermedades Raras (EU RD) publicó un conjunto de elementos comunes para el registro de datos de enfermedades raras²³, alineado con los principios FAIR (findable, accesible, interoperable, reusable) de gestión de datos científicos, concebidos para perfeccionar la capacidad de los ordenadores para la obtención y utilización de datos de manera automática, favoreciendo su reutilización por parte de la comunidad científica y de los individuos en general²⁴.

Asimismo,  existen  retos éticos y legales que dificultan el camino hacia la generación de datos homogéneos y agrupables en EERR, dadas las cuestiones de privacidad asociadas a la necesidad de compartir datos personales y clínicos de los pacientes, aunque anonimizados¹⁷. En este sentido, la regulación europea EU 2016/279²⁵ autoriza la libre circulación de datos, fundamentándose en la necesidad de un equilibrio riguroso entre la protección y la accesibilidad a la información de los individuos.

TRANSFORMACIÓN DIGITAL

La obtención de grandes cantidades de datos (estandarizados y homogéneos) está estrechamente vinculada a procesos de transformación digital, que a su vez implican enormes retos, acarreando tasas de éxito muy reducidas en estos tipos de proyectos (inferiores al 30%), siendo el sector sanitario uno de los que encabezan la lista de fracasos, que ocurren en el 90-95% de los casos²⁶.

Según la encuesta europea de e-Health, los tres principales desafíos para la implementación de proyectos de transformación digital, según los proveedores sanitarios europeos (n=239), son la ausencia de financiación (36%), la falta de conocimiento técnico (34%) y cuestiones relacionadas con la seguridad en el ámbito de las TIC (33%)²⁷.

En España, la implementación de herramientas inadecuadas (35%), la resistencia de los profesionales clínicos (29%), la ausencia de financiación (28%), el nivel de empoderamiento de los pacientes (28%) y la falta de dirección estratégica (28%) suponen los principales obstáculos a los cambios digitales, mientras que materias relacionadas con la implementación de las historias clínicas electrónicas (14%), asuntos legales (19%) y patrones de interoperabilidad (19%) parecen ser retos menos relevantes (FIGURA 4)²⁷.

Otra barrera para la implementación de proyectos de trasformación digital, más específicamente, de IA, radica en la dificultad, por un lado, por parte del profesional sanitario para realizar las preguntas de investigación correctas para desarrollar el algoritmo correspondiente y, por otro lado, por parte del científico de datos que, aunque sí sepa realizar las preguntas, no dispone del conocimiento clínico suficiente. Además, existen otros temores que actúan como freno a las iniciativas de utilización de IA, como son el manejo de un conglomerado de datos para uso comercial, cuya fuente de financiación es fundamentalmente pública; o el traslado de parte de las decisiones clínicas a un algoritmo²⁸.

El liderazgo del proceso de transformación digital parece ser responsabilidad de los detentores del conocimiento tecnológico, que debe ir de la mano de una formación adecuada de los profesionales sanitarios. En este sentido, el fomento de la colaboración público-privada no es desdeñable, ya que unos tienen los datos y el conocimiento clínico experto, mientras que otros cuentan con la capacidad de inversión, flexibilidad y conocimiento tecnológico²⁸.

EL USO DE LA INTELIGENCIA ARTIFICIAL EN ENFERMEDADES RARAS

Hay pocas dudas acerca de la complejidad intrínseca de los procesos de cambios digitales y la obtención de grandes cantidades de datos. No obstante, existen casos de éxito que pueden ayudar a arrojar luz sobre sus determinantes. Una de las principales utilidades de la IA en salud radica en su integración en los sistemas de apoyo a la decisión clínica, cuyos primeros modelos se desarrollaron a mediados del siglo XX²⁸. Las tres enfermedades de alta prevalencia con mayor aplicación de IA hasta la fecha parecen ser las oncológicas, las neurológicas y las cardiovasculares¹⁴.

En el ámbito de las EERR, el empleo de la IA ha crecido en los últimos 10 años, y conviene plantearse las siguientes preguntas al respecto: ¿dónde se aplican? ¿qué fuentes de datos son las más utilizadas? ¿en qué enfermedades? ¿cuáles son los modelos más empleados?

Las principales barreras para la transformación digital en España son el uso de tecnologías inadecuadas, la resistencia del personal clínico y la ausencia de financiación

Entre 2010 y 2019, el número de publicaciones científicas relacionadas con el empleo de la IA en EERR fue superior a 200, de las cuales 80 se produjeron en 2019, frente a solo 3 en 2010. Por tanto, el interés por la aplicación de esta técnica en los procesos de decisiones clínicas dirigidos a enfermedades poco frecuentes es inequívoco. Esta tendencia parece ser menos evidente en España, ya que solo cuatro de los dos centenares de estudios fueron publicados por autores de nuestro país²⁹.

Asimismo, las EERR de mayor prevalencia gozan de mayor atención en este sentido, frente a las de menor prevalencia. Más de la mitad de las publicaciones (55%) se refieren a enfermedades con una prevalencia de 1-5 / 10.000 personas, frente al 42% de las enfermedades con prevalencias de 1-9 / 100.000, y el restante 3% de las enfermedades ultra-raras (1-9 / 1.000.000). Las enfermedades con mayor frecuencia en estas investigaciones fueron la esclerosis lateral amiotrófica, el lupus eritematoso sistémico, el daño cerebral traumático de moderado a grave y la fibrosis quística²⁹.

Las principales fuentes de datos utilizadas fueron las imágenes, datos demográficos y datos ómicos, que se aplicaron sobre todo en modelos relacionados con procesos de diagnóstico y pronóstico, y de manera muy escasa en la mejoría de tratamientos. El tamaño muestral de estos estudios fue relativamente bajo, como era esperable, y los principales algoritmos usados en los modelos de IA consistieron en el “ensemble learning”, las máquinas de soporte vectorial y las redes neuronas artificiales (los dos últimos son también los principales modelos usados para las enfermedades prevalentes)¹⁴. Pese a que la comprensión técnica de estos modelos no sea el tema principal que nos ocupa, lo que sí cabe destacar es que la elección de cada modelo guardaba relación con la disponibilidad e interoperabilidad de los datos y sistemas. Por ejemplo, las notas utilizadas en las historias clínicas no estaban estandarizadas, dificultando el uso de otros métodos²⁹ (FIGURA 5).

UN CASO PRÁCTICO: LA APLICACIÓN DE INTELIGENCIA ARTIFICIAL A LA MEJORA DE LA CLASIFICACIÓN, PRONÓSTICO Y TRATAMIENTO DE LA FIBROSIS QUÍSTICA

En muchas ocasiones, términos como inteligencia artificial, big data y otros del ámbito tecnológico, aunque se asocien de manera general a algo prometedor con resultados positivos, también pueden provocar una sensación de confusión y alejamiento de la realidad, por su alto grado de tecnicismo. Por ello, conviene hacer un esfuerzo didáctico relacionado con su aplicación práctica. Así, a continuación, pondremos un ejemplo concreto relacionado con la aplicación de IA para la mejora en la clasificación, pronóstico y tratamiento de la fibrosis quística (FQ).

En el ámbito de las EERR, el uso de la IA ha crecido en los últimos 10 años

La FQ es una enfermedad rara, crónica, hereditaria y degenerativa que afecta a alrededor de 100.000 personas en todo el mundo, de las cuales, 2.500 están en España (FIGURA 6)^30,31. Esta patología da lugar a un espesamiento y disminución del contenido de agua, sodio y cloro en las secreciones, lo que provoca infecciones e inflamación que destruyen zonas del pulmón, hígado, páncreas y sistema reproductor, principalmente³¹. Además, es una patología potencialmente mortal (la mitad de los pacientes nacidos con esta enfermedad fallecen antes de los 47 años de edad), para la cual no hay cura y que no dispone de tratamientos que eviten su progresión las terapias suelen incluir antibióticos
contra infecciones, fisioterapia para eliminar las mucosidades y medicamentos para afinarlas: un paciente con FQ puede llegar a tener que tomarse 40 pastillas al día^30,32

Clasificación de la condición pulmonar

El diagnóstico de la FQ se realiza principalmente mediante pruebas genéticas y de sudor. Sin embargo, el análisis periódico de la condición pulmonar del paciente a lo largo de su vida es el siguiente procedimiento más importante para la prevención de la progresión de la enfermedad. Métodos como la prueba de función pulmonar no proporcionan información precisa sobre el tipo y ubicación de los daños pulmonares; además, este método no puede aplicarse a niños menores de 5 años. La radiografía de tórax, por otro lado, proporciona imágenes pulmonares de baja precisión que no son adecuadas para la verificación constante de los patrones de FQ. En cambio, la tomografía computarizada de alta resolución (TCAR) ofrece detalles de la morfología pulmonar que son vitales para la evaluación de la enfermedad³³.

La aplicación de la IA ha permitido mejoras en la clasificación de la condición pulmonar, así como en el pronóstico y tratamiento de la fibrosis quística

El método tradicional para el análisis de la condición pulmonar del paciente a través de una TCAR requiere una disponibilidad de muchas horas por cada paciente (se realizan cada 6-18 meses), además de analistas de datos altamente capacitados, una tarea que se hace inviable en un entorno clínico. Recientemente, esta evaluación se realiza de manera automatizada a través de la utilización de sistemas de IA, en pocos segundos y sin interferencia humana³⁴

Pronóstico

Cuando la insuficiencia respiratoria de las personas con FQ se agrava, se debe tomar una decisión sobre si derivarlos a un tras- plante de pulmón, una operación que puede aumentar su esperanza de vida, pero que conlleva significativos riesgos. El momento de esta derivación es crucial, ya que hacerlo muy tarde puede resultar en un deterioro del estado de salud del paciente que no le permitirá tolerar y recuperarse de un trasplante, y hacerlo muy pronto puede significar la realización de un trasplante innecesario, situación que, añadida a la escasez de donantes de pulmón, puede representar la no realización de un trasplante a una persona que realmente lo necesite^35,36.

La decisión de derivación se basa generalmente en un único indicador denominado “volumen espiratorio forzado” (FEV): cuando el volumen de aire que una per- sona con FQ puede exhalar cae por debajo del 30% de los niveles observados en una persona sana, generalmente se considera que este paciente necesita un trasplante. Sin embargo, poco menos de la mitad de las personas derivadas de esta manera tienen una necesidad real de trasplante. El desarrollo de una herramienta basada en IA ha permitido una mejora del 35% en la precisión de estas derivaciones. Al utilizar esta técnica, la proporción de derivaciones a trasplante acertadas, es decir, a personas que realmente necesitan un trasplante, ascendió a más de dos tercios^35,36.

Individualización del tratamiento

La medicina personalizada es un término utilizado para el tratamiento que se centra en los pacientes en función de su caracterización clínica individual, considerando la diversidad de síntomas, gravedad y rasgos genéticos. Uno de los principales componentes de su realización es la estimación de las reglas de tratamiento individualizadas (“individualized treatment rules», ITR)^37,38. Un estudio aplicó métodos de IA en base a datos de un ensayo clínico realizado a pacientes con FQ³⁹, que generó algoritmos capaces de determinar el tipo de tratamiento que cada paciente debería recibir (tratamiento óptimo / individualizado) en función de la existencia o no de infección por el germen pseudomonas aeruginosa^37.

IMPACTO ECONÓMICO Y SOCIAL DE LA INTELIGENCIA ARTIFICIAL

La IA juega un  papel  cada vez más importante en nuestras vidas y en la economía, impactando nuestro entorno de muchas maneras distintas. Muchos la ven como un  motor de productividad y crecimiento económico, ya que tiene la capacidad de aumentar la eficiencia con la que se hacen las cosas y mejorar enormemente el proceso de toma de decisiones, al analizar grandes cantidades de datos. Pero existen muchas más ventajas para la sociedad y para el paciente (FIGURA 7)^44.

A nivel global, se estima que el uso de la IA podría suponer un impacto económico de hasta 13,3 billones de euros a la economía mundial en 2030, el equivalente a la suma del PIB de los 27 países de la Unión Europea^45,48. De estos, 5,6 billones de euros provendrían del aumento de la productividad y 7,7 billones de euros, de los efectos sobre del consumo (a medida que se adoptan gradualmente nuevas tecnologías y los consumidores responden a productos mejorados con una mayor demanda, la proporción del impacto de la innovación aumenta con el tiempo)⁴⁵.

Otros ejemplos de la aplicación de la inteligencia artificial en el ámbito de las EERR

El número de EERR es tan extenso (más de 7.000) que resulta difícil que los médicos contemplen cada una de ellas cuando están delante de un paciente. Para ayudarlos, el Servicio Gallego de Salud (SERGAS) ha decidido apoyarse en la IA, diseñando algoritmos que bucean en las historias clínicas, hallando síntomas que permiten la detección de sospechas de diagnóstico y derivando los casos a los clínicos de referencia, a través de un mensaje de alarma que aparece en su ordenador. Esta iniciativa ha recibido el premio 2021 de Protagonista del Año en EERR de la Fundación Weber, en el marco de esta revista, por su aportación en la calidad de vida de estos pacientes^40.

Otro ejemplo destacable se refiere al uso de la IA en el diagnóstico de la amiloidosis cardiaca, una enfermedad rara que se caracteriza por la acumulación de placas de la proteína amiloide en el corazón, lo que lo endurece y puede obligar a llevar marcapasos o ser causa de muerte. La Fundación San Juan de Dios desarrolló un sistema de IA que, a partir de pacientes diagnosticados, busca marcadores asociados a la enfermedad para luego explorarlos en las demás historias clínicas (de pacientes no diagnosticados), para ver si también está presente la enfermedad. Esto ha permitido detectar 20 nuevos marcadores biológicos que pueden indicar el correcto diagnóstico de los afectados por esta patología^41.

Asimismo, la aplicación de la IA para la generación de evidencia basada en la práctica clínica real (RWE – “Real World Evidence”) parece cobrar cada vez más importancia en los procesos regulatorios de aprobación de medicamentos dirigidos a EERR, debido a sus peculiaridades (ausencia de comparadores, pequeño y heterogéneo tamaño muestral, etc.). Por un lado, en una encuesta realizada a la industria farmacéutica en 2018, el 60% de los encuestados afirmaban ya utilizar IA en la trasformación de datos de la práctica clínica real (RWD – “Real World Data”) en RWE, y el 95% anticipaba que utilizaría la IA para este propósito en los próximos años⁴². Por otro lado, en Estados Unidos, entre 1953 y 2020, un total de 34 fármacos han sido aprobados mediante la utilización de RWE, de los cuales 28 (82%) eran medicamentos huérfanos^43.

¿Y cuál es el impacto económico estimado del uso de la IA en la sanidad? Algunas de las estimaciones realizadas revelan su colosal magnitud⁴⁶:

• 260 mil millones de euros en potenciales ahorros en Estados Unidos, si se aplicaran herramientas de machine learning para predecir la salud poblacional.
• 4 mil millones de euros en potenciales ahorros en el Reino Unido relacionados con los servicios de atención preventiva y la reducción de ingresos hospitalarios.
• Mejoras de entre el 30% y 50% en la productividad relacionada con actividades de enfermería.
• Ahorros del 2% sobre el Producto Interior Bruto de los países desarrollados, como consecuencia de eficiencias operacionales. 
• Reducción de entre el 5% y 9% del gasto sanitario global debido a la expansión de la medicina personalizada y a un mayor compromiso de los pacientes con su tratamiento
• Aumento de entre 0,2 y 1,3 años en la esperanza de vida promedio de la población global.

Como se puede suponer, la evidencia acerca de los impactos socio-económicos del empleo de la IA en EERR es menos abundante. Pese a ello, en un estudio alemán realizado en el ámbito de las EERR sistémicas inflamatorias, se observaron resultados favorables en este sentido, ya que la implementación de un sistema de IA en una clínica permitió una reducción de entre el 32% y 49% de los costes diagnósticos, gracias a una obtención más rápida de resultados, con mayor nivel de precisión y evitando la repetición innecesaria de ciertas pruebas⁴⁷.

MARCO NORMATIVO SOBRE EL USO DE LA INTELIGENCIA ARTIFICIAL

Conscientes de la importancia estratégica de la IA y de su impacto económico y social, y a la vez reconociendo que, como ocurre con cualquier tecnología nueva, su uso ofrece tanto oportunidades como riesgos -los ciudadanos temen no poder defender sus derechos y seguridad ante las asimetrías de información de la toma de decisiones algorítmicas, y las empresas están preocupadas por la inseguridad jurídica-, los reguladores está llevando a cabo diversas iniciativas normativas y estratégicas en esta área⁴⁹.

En España, el Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades publicó en 2019 la Estrategia Española de I+D+i en Inteligencia Artificial⁵⁰ y en 2020 el Ministerio de Asuntos Económicos y Transformación Digital lanzó la denominada Estrategia Nacional de Inteligencia Artificial⁵¹. En esta última, se incluyen como objetivos seis ejes estratégicos, alineados con la normativa europea, que son el impulso a la investigación científica y al desarrollo tecnológico; la promoción del desarrollo de talentos y capacidades digitales; el desarrollo de plataformas de datos e infraestructuras tecnológicas que den soporte a la IA; la integración de la IA en las cadenas de valor y; la potenciación del uso de IA en la administración pública y el establecimiento de un marco ético y normativo que refuerce la protección de los derechos individuales, a efectos de garantizar la inclusión y el bienestar social⁵¹.

A nivel europeo, el proyecto HUMAINT (“Human Behaviour and Machine Intelligence”), creado por la Comisión Europea en diciembre de 2018, pretendía preparar a la sociedad para los cambios socio-económicos derivados del uso de la IA, y asegurar la implementación de un marco normativo y ético en esta materia⁵². Además, ese año se puso también en marcha el “Plan Coordinado de Inteligencia Artificial”, que estipula acciones conjuntas entre los estados miembro en cuatro áreas de actuación: aumento de la inversión, disponibilidad de datos, fomento del talento y garantía de la confianza⁵³. La Comisión creó también un grupo de expertos de alto nivel que, entre otras cosas, publicó las “Directrices para una inteligencia artificial fiable” en abril de 2019⁵⁴, y el “Libro blanco sobre inteligencia artificial: un enfoque europeo de la excelencia y confianza”, en 2020⁵⁵.

Se están llevando a cabo diversas iniciativas normativas para tratar de materializar los colosales beneficios potenciales de la IA

En abril de 2021 la Comisión envió una propuesta legislativa al Parlamento Europeo (“The Artifficial Intelligence Act”)⁵⁶ destinada a convertir a Europa en el centro mundial de la IA fiable, garantizando la seguridad y los derechos fundamentales de las personas y las empresas, al tiempo que pretende fortalecer la adopción, inversión e innovación en IA en toda la Unión Europea. Estas nuevas reglas, una vez aprobadas, se aplicarán de la misma manera en todos los estados miembro⁵⁷.

Recientemente, la Comisión Europea ha reconocido que dentro de las estrategias de IA de los estados miembro no existen políticas específicas dirigidas a sanidad, y que la adopción de la IA en esta área es todavía limitada, siendo la falta de confianza uno de los principales factores que contribuyen a ello. Otras causas incluyen problemas relacionados con la integración de las nuevas tecnologías en la práctica clínica, la necesidad de mayor inversión y dirección estratégica en el desarrollo de IA aplicada a la actividad clínica, el desarrollo de un marco político y legal adecuado, el acceso y uso de datos sanitarios y la mejora de las habilidades y el nivel de conocimiento técnico de los desarrolladores y profesionales sanitarios⁵⁸. Por ello, para lograr a largo plazo una implementación efectiva de la IA en el sector sanitario, la Comisión planea trabajar en una legislación y un marco de políticas comunes para tratar de obtener los beneficios que la IA puede aportar.

En conclusión, el uso de la IA en la salud está en una fase de vertiginoso crecimiento, con unos potenciales beneficios socio-económicos colosales que lo convierten en una prioridad estratégica a todos los niveles. Como consecuencia, se están llevando a cabo diversas iniciativas normativas para asegurar que estos beneficios se materialicen en la práctica, preservando al mismo tiempo la seguridad de los usuarios. En el ámbito de las EERR, las nuevas tecnologías en general y la IA en particular están aportando mejoras de calado en el abordaje terapéutico de estas patologías, con diversos ejemplos ilustrativos en las áreas del diagnóstico, pronóstico, investigación y tratamiento. Todo parece indicar que se puede ser optimista en cuanto a su evolución futura, si bien habrá que trabajar para sortear los retos económicos, tecnológicos, éticos, organizativos y sociales que pueden traer consigo.