María Vieito Villar

Oncóloga e investigadora clínica en la Unidad de Investigación de Terapia Molecular del Cáncer-CaixaResearch, en el Hospital Vall d’Hebron de Barcelona

El abordaje del tumor agnóstico representa un cambio de paradigma en el tratamiento del cáncer. ¿Podría usted explicar en qué consiste este nuevo enfoque y cuáles son sus principales ventajas e implicaciones clínicas en el ámbito actual de la oncología?

MV: Los oncólogos estamos muy acostumbrados a subespecializarnos en un tipo de tumor concreto, basándonos en criterios anatómicos, hay especialistas en cáncer de pulmón, especialistas en cáncer de mama, en tumores digestivos, etc. Sin embargo, los tumores no funcionan así; existen tumores que tienen orígenes anatómicos muy diferentes y presentaciones distintas, pero que comparten características a nivel molecular. Hemos visto que los pacientes con tumores que se parecen a nivel molecular se pueden beneficiar de realizar tratamientos similares. Y eso es lo que llamamos una terapia tumor agnóstica. Es una terapia que se basa no en el origen anatómico del tumor sino en alguna característica molecular, como, por ejemplo, una alteración molecular. Esto lo tendríamos que enmarcar en un concepto más amplio, como es el concepto de medicina personalizada.

La medicina personalizada consiste en intentar adaptar el tratamiento a cada paciente. Una de las aplicaciones que tiene la medicina personalizada es la terapia tumoral agnóstica, una terapia que tiene en cuenta las alteraciones moleculares del paciente. Este tipo de terapia supone un beneficio muy importante a la hora del desarrollo de fármacos, porque estamos muy acostumbrados a que para poder aprobar un fármaco es necesario realizar un ensayo clínico en cáncer de pulmón, un ensayo clínico en cáncer de mama, un ensayo clínico en tumores digestivos y ginecológicos, etc. Las terapias tumor agnósticas, a veces, están llegando a ser aprobadas en base a grandes estudios en los cuales se incluyen pacientes con distintos tipos de tumores y eso facilita mucho la aprobación de los fármacos, porque evita la necesidad de realizar estudios específicos en cada subtipo tumoral y permite que las terapias puedan llegar antes a los pacientes, beneficiando especialmente a los que tienen un tumor raro porque a veces sería imposible realizar un ensayo clínico con un número suficiente de pacientes como para poder demostrar estadísticamente la eficacia de un fármaco, cuando estamos hablando de alteraciones moleculares que se pueden producir en menos del 1 % de la población. Estamos hablando de que, hoy en día, tenemos más de 200 subtipos tumorales, encontrar pacientes de cada uno de esos subtipos tumorales, para demostrar la eficacia de un tratamiento, sería imposible y, sin embargo, los enfoques tumor agnósticos nos han permitido llevar avances terapéuticos a subgrupos moleculares muy raros, independientemente del tumor de origen.

Considerando que las terapias tumor agnósticas se basan en las características genéticas y moleculares del tumor, independientemente de su ubicación o histología, ¿cómo puede este enfoque revolucionar el tratamiento del cáncer en el futuro?

MV: Es muy importante saber que de todos los genes que tenemos, que son alrededor de unos 5.000, existen al menos entre 500 y 800 que pueden estar implicados en el cáncer. Desgraciadamente, de ellos, hoy en día, tenemos terapias dirigidas para menos de una cincuentena de alteraciones moleculares; es obvio que nos queda mucho para avanzar. A todas estas alteraciones moleculares que dirigen el crecimiento de los tumores les llamamos drivers. Es muy importante que el paradigma de la medicina personalizada y de las terapias tumor agnósticas se generalice a drivers cada vez más alejados de los que hemos podido atacar hasta ahora.

El porcentaje de pacientes que se pueden beneficiar de una terapia personalizada varía muchísimo. Por ejemplo, en el cáncer de pulmón, particularmente los adenocarcinomas de pulmón, el porcentaje de pacientes que pueden optar a una medicina personalizada en base a los estudios moleculares, es muy alto. Hay otros tumores, incluidos tumores frecuentes como pueden ser el cáncer de páncreas y el cáncer de próstata, en el que el porcentaje de pacientes que pueden optar a un tratamiento personalizado es mucho más bajo. No porque no conozcamos sus drivers, sino porque estos drivers, hoy en día, no tienen ningún tratamiento farmacológico validado. Es decir, es muy importante centrarnos en ir descubriendo tratamientos que puedan ir dando cobertura a cada vez a más alteraciones moleculares.

Dado que las fusiones NTRK son poco frecuentes, pero se encuentran en una amplia variedad de tumores, y la vía TRK juega un papel crucial en la enfermedad, ¿de qué manera las terapias dirigidas con inhibidores de TRK, pueden ser una opción de tratamiento viable para pacientes con tumores NTRK+, independientemente del tipo de tumor o la ubicación de este?

MV: Para aquellos tumores en los que el diagnóstico nos hace pensar que tendrán una fusión de NTRK, el futuro está claro; estos pacientes, una vez diagnosticados, se analizarán molecularmente y se tratarán con inhibidores de TRK y esto supondrá un aumento de su supervivencia, incluso podremos multiplicar varias veces la supervivencia de los pacientes. Esto es algo que ha cambiado radicalmente el pronóstico de tumores, como puede ser los fibrosarcomas y los tumores cerebrales de alto grado pediátricos, con lo cual ha sido un avance importantísimo.

Es muy importante seguir avanzando y aumentar la probabilidad de encontrar alguna alteración molecular que podamos atacar para hacer que se generalicen las técnicas de diagnóstico molecular que nos permitirán detectar poblaciones raras

Para otros tumores, donde la prevalencia de las alteraciones de NTRK es mucho más rara, creo que es muy importante que se generalicen las pruebas de diagnóstico molecular porque es la única manera de detectarlos. Es verdad que la probabilidad de detectar una alteración de NTRK en cáncer de pulmón o en cáncer de mama, por ejemplo, sería alrededor de un 0,1 % o menor en muchos tumores sólidos. Pero los pacientes con alteración de NTRK se benefician independientemente del diagnóstico, con un aumento de varias veces lo que vivirían si no recibirían estos fármacos.

¿Dónde los vamos a poder detectar? Pues en tumores en los cuales no solo se pueden dar fusiones de NTRK, sino que hay una probabilidad de detectar algún tipo de alteraciones moleculares driver en NTRK que podamos atacar. Esto justifica pagar lo que cuesta hacer un estudio molecular.

En el cáncer de pulmón, esto está pasando; le pregunta es: ¿justifica económicamente la probabilidad de encontrar una fusión de NTRK, hacer un análisis molecular a todos los pacientes que se diagnostican con un adenocarcinoma de pulmón en España? Pues no, pero como en el mismo panel de genes, en el que analizaremos otras alteraciones moleculares mucho más frecuentes y que es importante analizar como EFGR, ALK, ROS, ReT… ya va incluido en el NTRK y detectamos estas fusiones por el mismo precio, favorecemos que los pacientes se beneficien del tratamiento. En estos casos pacientes con cáncer de pulmón que tienen una fusión de NTRK se están detectando y en muchos casos se están pudiendo beneficiar de los inhibidores de TRK, mientras que los pacientes que tienen una probabilidad similar pero que tienen un tumor en los cuales no se suele realizar un estudio molecular, no pueden ser detectados y no pueden optar a este tipo de tratamientos. Por eso es tan importante seguir avanzando, seguir aumentando la probabilidad de encontrar alguna alteración molecular que podamos atacar, porque eso va a hacer que se generalicen las técnicas de diagnóstico molecular y que podamos detectar poblaciones raras.

El desarrollo de nuevos tratamientos para tumores raros presenta un desafío importante: la baja frecuencia de estos tipos de cáncer dificulta la realización de ensayos clínicos con un tamaño de muestra suficiente. En este contexto, ¿qué ventajas pueden presentar los diseños innovadores de ensayos clínicos, por ejemplo, los tipo basket, para la investigación de nuevos tratamientos en tumores raros?

MV: Los ensayos tipo basket son muy beneficiosos para los tumores raros porque, por definición, en este tipo de ensayo lo que importa es la alteración molecular. Por eso se llama basket, cestas, porque es una cesta donde tú vas metiendo distintos subtipos tumorales que lo que tienen en común es la misma alteración molecular y el mismo tratamiento. Para un paciente que tiene un tumor raro, es mucho más difícil poner en marcha un ensayo clínico específico porque es muy difícil encontrar un número de pacientes suficiente, y también es difícil encontrar financiación. Poder participar en un ensayo clínico que está dirigido para cualquier tipo tumoral resulta mucho más fácil, y, además, sabemos que, en algunos subtipos tumorales raros, la frecuencia de alteraciones moleculares que podemos atacar es mucho más habitual que en los tumores más frecuentes, por lo que en algunos casos puede ser incluso una ventaja tener un tumor raro, porque sabemos que ese tumor raro se caracteriza porque en muchas ocasiones tiene una alteración molecular en concreto. Esto, por ejemplo, ha pasado con el tumor secretor de las glándulas salivales; este tumor era un tumor huérfano hasta que se descubrió que prácticamente en el 100 % de los casos presenta alteraciones de NTRK. Hoy en día, eso ha permitido que los pacientes se incluyan en ensayos clínicos tipo basket basados en esta alteración y que su tratamiento haya cambiado radicalmente, al poder optar a inhibidores de TRK. Esto también está pasando en los gliomas de bajo grado de la edad pediátrica, que con mucha frecuencia presentan fusiones del gen BRAF; ya hay un ensayo clínico con un inhibidor específico donde se han priorizado esos pacientes que tenían un tumor raro para realizar una estrategia de medicina personalizada que va a evitar que estos pacientes tengan que recibir quimioterapia en el futuro.

La baja frecuencia de este tipo de tumores dificulta las comparaciones directas con un tratamiento de referencia en ensayos clínicos, ¿considera usted que el uso de comparaciones intrapaciente en el análisis de moléculas con indicación tumor agnóstico en tumores raros es una alternativa válida?

MV: Una comparación intrapaciente significa que vamos a comparar el beneficio obtenido por el tratamiento experimental (el tratamiento personalizado) con el tratamiento que el paciente ha recibido inmediatamente antes. Muchos pacientes con tumores raros reciben tratamientos de quimioterapia hasta que se hacen los estudios moleculares y se ve que tienen una alteración molecular. Estamos acostumbrados a que con la quimioterapia el beneficio más importante lo recibimos la primera vez que se administra al paciente quimioterapia porque el tumor tarda un tiempo en desarrollar resistencias. Por lo general, el beneficio mayor lo encontraremos en el primer tratamiento que recibe el paciente, en el segundo, encontraremos un beneficio menor y el tercero, aún más pequeño. En la comparación intrapaciente se comparar la progresión con el tratamiento experimental que el paciente recibe frente a la progresión de una, dos o tres líneas de quimioterapia previa. Lo normal, si el tratamiento experimental no fuera un tratamiento bueno, sería que el tratamiento experimental funcionara peor, porque los tumores, según van avanzando son más agresivos. Lo que vemos con los inhibidores de TRK, y con otros fármacos aprobados según estudios intraindividuales de este tipo, es que comparamos la duración del tratamiento con un inhibidor de TRK con la de este inmediatamente anterior, la duración del tratamiento con un inhibidor de TRK puede ser de años.

De hecho, la mediana de tiempo en que los pacientes permanecen en tratamiento con un inhibidor de TRK suele ser alrededor de un año, incluso más si el tratamiento reduce la enfermedad. Si el paciente alcanza lo que nosotros llamamos una respuesta parcial o completa, los pacientes permanecerán en tratamiento durante varios años, mientras que si miramos atrás y vemos qué es lo que ha conseguido la quimioterapia, muchas veces la quimioterapia ha conseguido frenar la enfermedad, tres meses, seis meses, nueve meses como mucho. Por ello, podemos demostrar que el tratamiento experimental ha conseguido varias veces más de lo que ha conseguido la quimioterapia que el paciente había recibido anteriormente, cuando lo normal hubiera sido todo lo contrario, que conforme va pasando el tiempo y los tumores se van volviendo más agresivos, los tratamientos que nosotros administramos consiguen frenar la enfermedad mucho menos.

Para mí es una manera de demostrar la eficacia del tratamiento experimental. No sería ético, sabiendo que los tratamientos actuales dejan mucho que desear, si hacemos lo que se hacía antes, que sería un ensayo aleatorizado en el que la mitad de los pacientes recibirían el tratamiento estándar y la otra mitad el experimental, pues eso pondría a la de los pacientes un tratamiento que no es el óptimo para su enfermedad.

Se ha producido un rápido crecimiento del desarrollo de fármacos con enfoque tumor agnóstico en el tratamiento del cáncer, con un número creciente de indicaciones aprobadas y compañías farmacéuticas involucradas, ¿cuáles son los principales desafíos y oportunidades que se presentan para la implementación exitosa de este tipo de terapias en el Sistema Nacional de Salud?

MV: Uno ya lo he mencionado, el sistema sanitario nos pone bastantes limitaciones a los oncólogos médicos al pedir un test molecular para detectar las alteraciones moleculares; podemos incluso llegar a la situación de tener fármacos aprobados, pero no poder detectar si nuestros pacientes se benefician de esos fármacos. Por ejemplo, si yo sé que hay un porcentaje de pacientes con cáncer de mama que pueden tener alteraciones de NTRK, pero mi hospital no me permite pedir un análisis, existe un porcentaje de pacientes, aunque es un porcentaje bajo, que no se van a poder beneficiar de tratamientos con alta eficacia. La situación en los pacientes con tumores raros es peor, sabemos que muchas veces tratamos con quimioterapias que no son específicas porque no se han hecho estudios específicos para demostrar eficacia en ese subtipo tumoral, sino que aproximamos al tumor que más se parece donde tenemos evidencia. Es importantísimo que los pacientes con tumores raros puedan optar a estudios moleculares y esto es algo que todavía no está garantizado, por lo menos no está garantizado en todos los hospitales, existen diferencias importantes entre comunidades autónomas que llevan a los pacientes a experimentar situaciones de injusticia.

Por ejemplo, un paciente con un tumor cerebral que se diagnostica en Cataluña va a poder optar a técnicas de diagnóstico molecular avanzado, mientras que, si se diagnostica en otras comunidades donde no se ha incluido en la cartera de servicios, pues no va a poder optar a estas estrategias, porque todavía no han sido incluidas en la cartera de servicios. Yo sé que se está avanzando para tener una Cartera Común de Servicios de Genética, pero es un documento de mínimos sobre el cual va a haber que avanzar. Y también es importante pensar que, hasta el momento, solo hemos encontrado tratamiento para algunas alteraciones moleculares, eso nos llevará a poder detectar las de muchos pacientes, pero nadie se ha preocupado de desarrollar fármacos contra esas alteraciones, por lo que, hasta hoy, esos estudios moleculares no tienen la utilidad que deberían.

Esto viene marcado por la importancia de ese tipo de tumor, por ejemplo, se han desarrollado fármacos para alteraciones moleculares prevalentes en los tumores más frecuentes, pero no tanto en alteraciones moleculares prevalentes en tumores más raros, personalmente creo que eso es un desafío; debemos avanzar, seguir generalizando las técnicas de diagnóstico y luego para los oncólogos será un desafío tener que adaptarnos a esos tratamientos, porque un oncólogo cada vez tiene que entender más tipos de tratamientos diferentes. De hecho, se está planteando que sería necesario centralizar, de alguna manera, a los pacientes que reciben estos tratamientos tan innovadores en centros de referencia o con oncólogos de referencia que conozcan la toxicidad del tratamiento, por ejemplo, ¿qué es mejor para un paciente con un cáncer de páncreas, pero que tiene una alteración molecular en NTRK: que lo vea el oncólogo especializado en tumores de páncreas o que lo vea un oncólogo que tiene experiencia utilizando los inhibidores de TRK y que sabe manejar su toxicidad?

Esto supone un desafío para los oncólogos porque en muy poco tiempo, estamos, afortunadamente, teniendo cada vez más opciones de tratamiento. Tenemos que aprender a manejar un armamentario de tratamientos que va aumentando de forma exponencial cada año.

Eduardo Tizzano Ferrari

Pediatra y director del Área de Genética Clínica y Molecular del Hospital Vall d’Hebron. Jefe del Grupo de Medicina Genética del Instituto de Investigación Vall d’Hebron 

¿Podría hablarnos brevemente sobre su trayectoria profesional y qué le motivó a especializarse en el Área de Genética Clínica y Molecular y, en particular, en la Unidad de Enfermedades Raras? ¿Qué le atrajo específicamente al campo de la atrofia muscular espinal (AME)?

ET: Yo soy pediatra y genetista, me formé y empecé a trabajar en Argentina, luego he trabajado aquí en Barcelona y en el Hospital for Sick Children en Toronto, Canadá. En todos estos años he desarrollado estudios y me he formado sobre la genética, que tiene básicamente tres ramas importantes: una es la genética clínica, la otra es el asesoramiento genético y la tercera es el laboratorio de genética.

En las tres ramas, he tenido experiencia y, como el 80 o el 90 % de las enfermedades raras (EERR) son de etiología genética, a medida que investigas en genética te estás interesando por estas. En mis primeros años en los que yo trabajaba como internista en pediatría, teníamos muchos casos de atrofia muscular espinal (AME) que ingresaban y se atendían. Siempre tuve un particular interés ya que todos los niños tenían un desarrollo intelectual normal, eran muy despiertos, pero tenían una debilidad muscular tan importante que los hacía muy vulnerables y fallecían en uno o dos años. Desde siempre fui sensible a esta evolución tórpida de la enfermedad en los niños que, potencialmente, podrían integrarse en la sociedad e interactuar con más personas de una manera casi de igual a igual si uno pudiera manejar su debilidad muscular.

Todo eso me motivó durante muchos años y en toda mi investigación. Desde el punto de vista de la genética y desde el punto de vista de la parte clínica, siempre he tenido a la AME como una de mis enfermedades predilectas, además he hecho una muy buena interacción con los pacientes afectados. Hemos sido pioneros en el desarrollo de esta relación entre las familias y los profesionales.

¿Podría describir qué es la AME y cuáles son sus características principales?

ET: La AME es una enfermedad que afecta a las neuronas motoras que cursa con debilidad muscular generalizada En algunos casos, la enfermedad es muy grave y los niños no pueden llegar a sentarse ni sostener la cabeza. Hay formas intermedias en las que los niños pueden sentarse, pero no logran caminar. También existen formas menos graves en las que los niños caminan, pero pueden perder esa deambulación autónoma a lo largo del tiempo.

Desde el punto de vista motor la AME es una enfermedad frustrante. Los padres realmente ven como su hijo interactúa con el medio; en general, son personas que tienen muy buena interacción social, pero su debilidad muscular no los deja desarrollarse como corresponde. Los problemas respiratorios son los más importantes, estos problemas pueden complicarse y causar el fallecimiento en los casos más graves.

En relación con la AME, ¿cuáles considera que han sido los avances más significativos en los últimos años en cuanto a su conocimiento, prevención y tratamiento? ¿Qué impacto han tenido estos avances en la vida de los pacientes con AME?

ET: En los últimos años, se ha producido una revolución copernicana en el campo de la AME. Esta enfermedad, que antes solo podía ser tratada con rehabilitación, operaciones de escoliosis, apoyo respiratorio y seguimiento de los pacientes, ha visto cómo gracias a los avances en el conocimiento genético se han desarrollado terapias muy específicas que actúan sobre la atrofia muscular espinal.

La AME ocurre porque falta un gen, un gen principal muy potente que ayuda a que las personas se puedan mover con facilidad. Existe un gen complementario presente en todos los pacientes, pero este gen complementario es incapaz de suplir exactamente la misma función.

Yo siempre digo que el gen principal, que se llama SMN1, el gen potente por así decirlo es como un “superdeportivo” y el gen complementario, que no es potente es como un “utilitario”.  En la autopista de la vida necesitas tener un motor o un coche potente para avanzar. Lo mismo ocurre en la AME, los “utilitarios”, que tienen todos los pacientes, son los que se utilizan inicialmente para estimularlos, es decir, para cambiarlos, darles medicaciones que puedan ayudar a que funcionen, no quizás como el «superdeportivo», pero mucho más potente de lo que serían naturalmente. Así que esos “utilitarios” tuneados permiten que estos pacientes puedan tener un mejor tratamiento y una evolución mejor de su debilidad muscular.

En cuanto a la prevención, se ha demostrado que cuanto antes se traten los pacientes en la evolución de la enfermedad, mejor va a ser la respuesta a los tratamientos. Por este motivo, el cribado neonatal ha sido una de las características principales que se ha puesto de manifiesto en la prevención de esta enfermedad.

Otro tratamiento importante, que de alguna manera también ha revolucionado no solo en la AME, sino también casi todas las EERR, es la posibilidad de hacer terapia génica, es decir, reemplazar el gen defectuoso. El “superdeportivo” que les falta a estos pacientes, reemplazarlo con uno nuevo. Esto también ha sido exitoso y los pacientes tienen una buena evolución.

La AME, desde todo punto de vista, es como una revolución en las EERR, porque gracias a los conocimientos de la genética se ha podido desarrollar, estudiar e investigar estas terapias y se ha visto que son eficaces en la mayoría de los pacientes y que tienen que ser administradas lo antes posible en la evolución de la enfermedad, apenas se haga el diagnóstico. Por eso un cribado neonatal donde con estudios genéticos se pueda determinar fácilmente que faltan estos “superdeportivos”, permite tener el diagnóstico del paciente y poder hacer la comunicación del diagnóstico a la familia y discutir con ella los distintos tratamientos que podían realizarse en la enfermedad.

¿En qué medida el conocimiento de las causas genéticas de las EERR, como la AME, y el desarrollo de terapias génicas específicas está cambiando la trayectoria de estas enfermedades?

ET: Uno está acostumbrado a ver la historia natural de la enfermedad y observar cómo, en estos pacientes, iba progresivamente apareciendo debilidad. Lo primero que han logrado estas terapias es detener el proceso de la muerte de motoneuronas y hacer que la enfermedad se estabilice. Cuanto más pequeño es el paciente, hay mayor margen de encontrar medidas terapéuticas o encontrar respuestas terapéuticas que sean más importantes, por ejemplo, un bebé que no se sienta y se pueda sentar; o un niño que no se pone de pie y no camina y luego se pone de pie y camina, son respuestas terapéuticas importantes. En los pacientes que ya llevan muchos años de evolución, esta respuesta terapéutica quizás no es tan categórica, pero esta terapia puede ayudar a que se mantenga la fuerza muscular y estos no sigan progresivamente perdiendo esta fuerza muscular, lo que implica que puedan estar también muy felices porque puede llegar a mejorar aspectos de su vida tan importantes como poder tener la autonomía de masticar bien la comida, poder llevarse la comida a la boca o poder peinarse, tener una cierta autonomía que no les haga dependientes de otras personas.

¿De qué manera el cribado neonatal podría contribuir a la mejora en el pronóstico y la esperanza de vida de las personas con AME?

ET: El cribado neonatal permite detectar la enfermedad en las primeras semanas de vida. Hay casos muy graves que ya manifiestan la enfermedad, pero la pérdida de neuronas motoras que va ocurriendo en la enfermedad es progresiva y, por lo tanto, si uno diagnostica el paciente en el día 3, 4 o 5 de vida e inicia el tratamiento, en pocos días perderán menos neuronas motoras que si un paciente lo iniciamos a los tres o cuatro meses de vida. Por lo tanto, el cribado neonatal ha supuesto también una revolución, porque implica que estos pacientes pueden ser tratados lo antes posible. Lamentablemente, no todos los pacientes son asintomáticos o presintomáticos al nacer, y tenemos que aprender todavía un poco más sobre la enfermedad para poder buscar específicamente cuáles son las medidas que deberíamos tener en esos pacientes.

Se ha creado una alianza europea para que, en el año 2025, todos los países europeos implementen el cribado neonatal de la AME. De esta forma, cada bebé que nazca en territorio europeo podrá ser cribado y tendrá una mejor evolución de la enfermedad

Los avances terapéuticos han significado que nos lancemos a tratar a los pacientes, pero cada vez somos más conscientes de que la respuesta de los pacientes no siempre es la misma. Hay un aspecto personalizado que debemos tener en cuenta, y esto hace que la aproximación a la enfermedad tenga que ser lo más específica posible para cada paciente. Es decir, podemos generalizar el tratamiento, pero la indicación, el seguimiento y la respuesta al tratamiento dependerán en gran medida de las características personales de cada uno de los pacientes. Todavía tenemos mucho que aprender en el campo de la genética, la genómica y los biomarcadores de estos pacientes. Estos últimos pueden ayudarnos a determinar qué pacientes van a tener una mejor evolución y cuáles van a tener una evolución menos eficaz.

Existe un aspecto importante que es el número de estos “utilitarios” que están en todos los pacientes, si hay una o dos copias de “utilitarios”, el paciente va a tener una enfermedad muy grave, pero si tiene tres o cuatro copias, la enfermedad va a ser menos grave. Así que lo que se está haciendo es suplantar estos “utilitarios” o hacer que trabajen un poquito mejor y que el gen sea capaz de producir mayor cantidad de proteína SMN, que es la proteína que necesitan las neuronas motoras. Tanto el pronóstico como la esperanza de vida mejoran considerablemente si se trata a un niño con AME grave de forma presintomática. Logrará caminar, algo que nunca antes se había visto en la evolución natural de la enfermedad. Por lo tanto, cuanto antes se trate a los pacientes, mejor.

En este momento, la mejor herramienta para un diagnóstico temprano es el cribado neonatal. De hecho, se ha creado una alianza europea para que, en el año 2025, que está muy cerca, todos los países europeos implementen el cribado neonatal de la AME. De esta forma, cada bebé que nazca en territorio europeo podrá ser cribado y recibir tratamiento para tener una mejor evolución y desarrollo de la enfermedad. Aunque continuarán siendo afectados desde el punto de vista genético, la debilidad muscular será mucho menor. Esto minimizará al máximo el impacto de la enfermedad en los sistemas de salud, las familias y los propios pacientes.

En 2007 usted recibió el Premio Reina Sofía por su trabajo sobre las contribuciones para el conocimiento, prevención y tratamiento de la AME y para la organización de familias. ¿Qué papel juega la colaboración entre pacientes, familias e investigadores en la lucha contra estas enfermedades?

ET: Cuando en 2007 presentamos nuestra candidatura, habíamos desarrollado en los años anteriores una iniciativa innovadora: establecer contacto con los pacientes de manera activa e incluirlos en los estudios y en el diseño de las diferentes alternativas terapéuticas. Si bien en ese momento aún no se habían desarrollado las terapias modificadoras de la enfermedad, sí se investigaban las posibilidades terapéuticas. Entendíamos que era fundamental involucrar a las familias en todo el proceso, evitando el paternalismo y fomentando su participación activa.

Así pudimos colaborar en el desarrollo de la Fundación de Atrofia Muscular Espinal FundAME, que aglutina a todos los pacientes y familias con esta enfermedad en España. También impulsamos la creación de SMA Europe, una red que conecta a pacientes y asociaciones de países europeos y de otros continentes como Estados Unidos y Latinoamérica.

El movimiento asociativo de pacientes cobró en la AME un valor especial. Este activismo fue reconocido con el premio Reina Sofía a la prevención de la discapacidad y a la mejora de la calidad de vida de los pacientes con atrofia muscular espinal. En aquel momento no existían las terapias actuales, pero se estaba preparando el terreno: capacitando a familias y asociaciones, y creando un núcleo logístico para que, cuando las terapias estuvieran disponibles, se pudiera elaborar un registro, realizar un seguimiento y, sobre todo, conocer el número de personas afectadas en España y su potencial elegibilidad para el tratamiento.

Desde ese punto de vista, ha sido fundamental acercar las familias a los médicos, a los investigadores y al trabajo multidisciplinar que siempre debe tenerse en cuenta en este tipo de enfermedades y en otras enfermedades de tipo genético, consideradas como EERR. La AME siempre va en avance, hay otras pocas enfermedades, como por ejemplo la fibrosis quística que también tiene un tratamiento específico. Estas EERR son de las más frecuentes y de las que más se estudian, además, van un poco por delante, dando el ejemplo a otras EERR que son menos frecuentes y dando esperanzas a las familias que están afectadas con estas enfermedades de que, realmente, invertir en el conocimiento y en la investigación es lo que más sirve para poder llegar a terapias específicas que mejorarán la calidad de vida de todos los pacientes con EERR.

Para finalizar, ¿qué mensaje le gustaría transmitir sobre la importancia de la investigación en enfermedades raras?

ET: El mensaje fundamental es que realmente hay que colaborar entre todos los grupos y hay que colaborar con las familias. En el tema de las EERR, lo primero que hay que hacer es ponerse de acuerdo con las familias, hacer un grupo fuerte que realmente interactúe con los profesionales, que interactúe con los investigadores; poner sensibilidad al tipo de estudios que se están realizando y desde luego con los clínicos tratando de facilitar todas las tareas necesarias. Pero también necesitamos el apoyo de la administración, de los ministerios, en concreto del Ministerio de Sanidad, para que podamos tener ese contacto entre todos.

Esto no se trata de un esfuerzo personal, sino de un esfuerzo concomitante de varios grupos (lo que ahora se llaman advocacy groups en la jerga del asociacionismo de las distintas enfermedades) y que tengan el apoyo de distintas entidades para poder seguir trabajando, investigando, asociándose y comunicándose. El ejemplo de la AME puede servir como ejemplo, como aliciente para poder seguir avanzando y lograr, el día de mañana, algún tipo de terapéutica que puedan ser aplicables a todos estos pacientes.

Las EERR son muchísimas, pero afortunadamente el campo está expandiéndose de manera muy importante. Sin embargo, estas terapias presentan un problema: a veces los costes son muy elevados, lo que impacta significativamente en la salud pública. Los recursos son limitados y es muy difícil que todos los pacientes tengan acceso a los tratamientos de manera igualitaria. Creo que esto es un desafío, una asignatura pendiente, en la que todos los colectivos deben colaborar: los profesionales que siguen la enfermedad, las familias, las compañías farmacéuticas, el Ministerio de Sanidad, etc. Es necesario un esfuerzo conjunto para que este progreso continúe y las terapias puedan llegar a un mayor número de personas.

Por último, me gustaría comentar que es importante saber que la comunicación es muy importante entre todas las personas que estamos involucradas en el seguimiento y cuidado de los pacientes con EERR. Es también importante que se empodere a los pacientes y que los profesionales se formen adecuadamente para poder tener un mejor conocimiento de estas EERR. Finalmente, a pesar de hablarse mucho de tratamientos y de genética, España es el único país europeo, en estos momentos, que no tiene reconocida la especialidad de genética clínica, de genética médica. Esto representa un problema a la hora de formar profesionales y contar con un equipo médico capacitado para enfrentar la avalancha de EERR de origen genético que se están investigando y diagnosticando cada vez más gracias a los avances en las técnicas de secuenciación masiva como la exómica y la genómica. Estas técnicas, en un futuro, podrán aplicarse de manera general a toda la población.

Javier Ventosa Rial

Subdirector Xeral de Atención Sociosanitaria e innovación Asistencial, Direccion Xeral de Maiores e Atención Sociosanitaria. Conselleria de Política Social e Xuventude, Xunta de Galicia

¿Qué papel juegan los servicios sociales en la atención integral de las personas con enfermedades raras (EERR)?

JV: En todo proceso que genera una importante morbilidad, hay una parte de los cuidados y del desarrollo personal y social que no puede abarcarse solo desde una perspectiva sanitaria y ahí es donde intervienen los servicios sociales.

El objetivo de los servicios sociales es dar una atención sociosanitaria conforme a las necesidades de las personas afectadas, de acuerdo con los servicios de  apoyo que estén en el entorno más próximo al paciente y a los que puedan acceder tanto las personas afectadas como sus familias en todos los ámbitos de su vida, como pueden ser el social, educativo y laboral. Todo esto integrado y coordinado con el sistema sanitario y el sistema educativo es lo que define una atención integral.

¿Cuáles son las principales necesidades no clínicas de las personas con EERR y sus familias?

JV: Hay que tener en cuenta, en primer lugar, que las EERR, en su mayoría, son enfermedades crónicas y complejas. Crónicas porque se alargan en el tiempo y complejas porque su impacto no es solo sanitario, sino también social y psicológico.

Como enfermedades crónicas, muchas de sus necesidades básicas son comunes con el resto de las enfermedades crónicas. Sin embargo, el impacto en las personas y en su entorno es diferente.

De forma general, lo que este colectivo demanda es tener información sobre la enfermedad y conocer  qué evolución va a tener en el futuro y el impacto esperable sobre el paciente y sobre su entorno. También es necesaria una asistencia integral, no solo en los aspectos sanitarios, sino que abarque también el apoyo psicológico y apoyo en los cuidados junto con un apoyo económico para afrontar los gastos derivados de aspectos específicos relacionados con la enfermedad, como es el acondicionamiento del hogar, disponer de dispositivos de confort y seguridad, etc. Asimismo, se necesita el acceso a otros recursos, como la atención temprana y apoyo para una educación plena y ajustada a sus necesidades específicas, y en temas laborales, tanto para favorecer la conciliación familiar como para el acceso al mercado laboral de estas personas afectadas por EERR.

Usted ha participado como experto en el documento “Estado de situación y oportunidades de transformación en el nuevo contexto digital”, en este informe el objetivo fue ofrecer un análisis de situación del contexto de las EERR a nivel europeo, nacional y autonómico. ¿Qué medidas está tomando la Conselleria de Política Social de Galicia para cubrir las necesidades no clínicas de las personas con EERR?

JV: Resulta difícil establecer un marco específico que englobe a la totalidad de las EERR, pero más allá de un abordaje específico y concreto de cada caso, desde la Conselleria de política social de la Xunta de Galicia, estamos desarrollando distintas líneas de actuación que tendrán una repercusión importante en el ámbito de la atención sociosanitaria, tanto en lo concerniente a EERR como otras enfermedades crónicas. De forma resumida, estas líneas son las siguientes:

Por un lado, estamos optimizando la coordinación entre las actuaciones sanitarias y las sociales. El objetivo es identificar y desarrollar sinergias. En la actualidad en Galicia, la historia clínica electrónica es compartida por los profesionales sanitarios de ambos ámbitos, es decir, hospitales, atención primaria y los servicios sociales comparten una historia clínica única. Creo que en España y en Europa somos una excepción. Esto tiene algunas ventajas, pues nos ha permitido agilizar los tiempos y los trámites tanto para la valoración de la dependencia y de la discapacidad, mantener el continuo asistencial de los cuidados al pasar de un entorno sanitario a un entorno social y favorecer el seguimiento compartido de los casos complejos fuera del entorno sanitario (es decir en el domicilio del paciente).

En la actualidad, en Galicia la historia clínica electrónica es única y compartida por los profesionales sanitarios de atención primaria, atención hospitalaria y servicios sociales, lo que es único en España y en Europa

Otra línea que hemos desarrollado es mejorar los tiempos en los procesos de reconocimiento del grado de discapacidad y de dependencia. Para ello hemos unificado los criterios en la valoración de la dependencia y discapacidad; hemos desburocratizado y agilizado los trámites: implantación del acto único y hemos establecido un plan de refuerzo de los equipos de valoración de la dependencia y de la discapacidad.

Una tercera línea es establecer un catálogo de recursos y prestaciones. Estamos desarrollando normativamente la atención temprana que garantice el acceso en condiciones de equidad a los servicios asistenciales, tales como la rehabilitación, logopedia y atención psicológica. Estamos desarrollando los servicios de atención postemprana y su puesta en marcha. Flexibilizar y facilitar el acceso a las ayudas de inclusión social introduciendo nuevas tipologías que permitan responder a problemáticas concretas como afrontar gastos derivados de las necesidades de los cuidados. Somos pioneros en esclerosis lateral amiotrófica (ELA).

Una cuarta línea está en los temas de la inclusión social para garantizar una educación plena y ajustada a sus necesidades específicas llevando a cabo políticas de inclusión laboral para las personas con EERR y sus familias y reforzando los programas de respiro familiar.

También se están reforzando los modelos de atención no presencial. Mediante el uso de las nuevas tecnologías hemos desarrollado un nuevo modelo de cuidados sociosanitarios con cuatro finalidades: mejorar la seguridad de las personas, su confort, la calidad de la asistencia prestada y facilitar el trabajo de los profesionales sociosanitarios.

Por último, apoyar al movimiento asociativo en el desarrollo de actividades y programas, así como colaborar con asociaciones que ofrecen servicios complementarios a los que ofrece la administración.

El documento anterior recoge en un decálogo 10 líneas de actuación para la mejora de la atención sanitaria de personas con EERR ¿Qué 3-4 considera bajo su punto de vista que son las más importantes?

JV: Yo creo que todas son importantes, pero puestos a escoger, me quedaría con la elaboración y validación de un herramienta estructurada para la recogida de datos, que se traduzca en una base de datos compartida e interconectada a nivel nacional y europeo, que será la piedra angular necesaria tanto para la investigación como para la toma de decisiones clínicas en estos pacientes. La segunda línea que yo resaltaría sería la necesidad de una estrategia nacional que armonice los diferentes planes autonómicos y garantice la equidad en el acceso a la mejor asistencia posible a los ciudadanos con independencia de dónde vivan, de forma que esta no dependa del código postal.

La elaboración y validación de una herramienta estructurada para la recogida de datos, que se traduzca en una base de datos compartida e interconectada a nivel nacional y europeo, será la piedra angular necesaria tanto para la investigación como para la toma de decisiones clínicas

También destacaría trabajar en la autorización condicional de medicamentos huérfanos, para un acceso temprano que incluya el valor social y no solo económico en los análisis de coste-beneficio. Por último, mejorar los servicios de atención, tanto sociales como sanitarios, para ofrecer mejores servicios y más próximos al domicilio del paciente.

¿Qué innovaciones se están implementando o se podrían implementar para mejorar la calidad de vida de los pacientes con EERR, especialmente a través de la atención domiciliaria y la digitalización, por ejemplo, en un caso de la miastenia gravis?

JV: Actualmente, como ya he mencionado, estamos desarrollando un nuevo modelo de cuidados sociosanitarios que se apoya en el uso de las nuevas tecnologías para el seguimiento y el cuidado de las personas.

Estamos rematando lo que llamamos “La residencia digital inteligente” que supone la sensorización de habitaciones y espacios comunes de 22 residencias públicas, para mejorar el confort y seguridad de los usuarios. Se trata de dotarlas de dispositivos que mejoran y facilitan el trabajo de los profesionales: como tablets en las habitaciones que permiten el registro a pie de cama de los cuidados programados y la toma de las constantes más habituales de forma inalámbrica trasladando, de forma automática, toda la información al historial clínico. También nos facilita consultar, en cualquier momento, la ficha del paciente.

Pues bien, hemos empezado a trasladar todo esto a los domicilios de los pacientes, junto con un sistemas de geolocalización y un sistema de alarmas que son recepcionadas y gestionadas en una central. Esto permitiría, por ejemplo, que nuestro paciente con miastenia gravis  pueda establecer una videollamada para su seguimiento, disponer del registro automático de sus constantes, tener un registro su actividad en el domicilio (si se levanta, si se acuesta, si se mueve o no, si abre la nevera, etc.) y ver su evolución (en estos pacientes sus capacidades suelen empeorar de forma progresiva a lo largo del día). Nos permite detectar caídas y nos puede activar alarmas en caso de existir humo o gases. Por último, podemos tener su geolocalización fuera del domicilio a través de un reloj que puede recibir llamadas y mensajes y dispone de un botón de alarma que puede pulsar por si necesita asistencia.

Lo más importante es que todos los datos que vamos obteniendo se van a ir procesando y nos permitirán obtener perfiles que nos puedan ayudar a tomar decisiones de forma preventiva, de cara al futuro, en casos similares. Evidentemente todo este sistema está coordinado con la teleasistencia sanitaria, en aquellos casos donde se precise, de forma que se eviten duplicidades y se mejore la eficacia.

En diciembre de 2023 se ha aprobado un nuevo decreto en Galicia que amplía de forma significativa el cribado neonatal al aumentar el número de EERR ¿podría explicar en qué consiste esta ampliación del cribado neonatal en Galicia? ¿qué EERR se incluyen y cómo se ha posicionado Galicia como líder en este ámbito?

JV: Actualmente en Galicia se hacen un cribado neonatal que incluye 37 enfermedades genéticas y endocrino-metabólicas (solo nos supera Italia en el conjunto de la Unión europea). Pero, más allá de las tres últimas que se han aprobado (la adrenoleucodistrofia ligada  al cromosoma X, la mucopolisacaridosis adrenoleucodistrofia ligada  al cromosoma X tipo I y la enfermedad de Pompe), la importancia de este decreto (el Decreto148/2023) es que regula la creación del Comité asesor del programa de cribado neonatal. Este Comité tiene, entre otras atribuciones, la capacidad para incorporar nuevas enfermedades a ser cribadas en la cartera de servicios, siempre basado en la evidencia científica y va a ser quien defina las líneas de investigación prioritarias en este campo. El Comité estará conformado por una presidencia, siete vocalías (procedentes mayoritariamente del ámbito clínico) y una secretaría. La existencia de este Comité junto con la Estrategia Gallega en Enfermedades Raras (que establece el modelo asistencial para las mismas, optimizando los recursos y estableciendo criterios homogéneos para todas las áreas sanitarias a fin de garantizar el diagnóstico en el plazo lo más reducido posible) nos colocan en una situación, no me gusta usar la palabra líder, pero sí avanzada dentro del conjunto nacional.

¿Cuáles son los retos y desafíos que enfrenta la Conselleria de Política Social de Galicia para mejorar la atención a las personas con EERR y sus familias?

JV: La respuesta a esta pregunta es muy fácil: todos. Cómo avanzar desde una gestión macro en la atención sociosanitaria para atender la demanda de multitud de colectivos con problemas y necesidades muy dispares, hacia una microgestión de casos con necesidades particulares y especiales, respetando los derechos de uno y otros y actuando con equidad en la toma de decisiones, no es nada fácil, pero se intenta.

Necesitamos avanzar desde una gestión macro en la atención sociosanitaria para atender la demanda de multitud de colectivos con problemas y necesidades muy dispares, hacia una microgestión de casos con necesidades particulares y especiales, respetando los derechos de uno y otros y actuando con equidad en la toma de decisiones

¿Qué necesitamos? Pues concretando un poco más, necesitamos desarrollar sistemas que nos permitan detectar estos casos de forma precoz; necesitamos formar al personal evaluador de la dependencia y la discapacidad, no solo para atender el caso que se le presenta en un momento determinado, sino con una perspectiva futura de su evolución para adecuar el acceso a las diferentes prestaciones en función de esta y también necesitamos formar al personal de atención directa en los cuidados ante requerimientos de cuidados complejos. Sobre todo, poner empeño en transmitir a los afectados y a su familiares que no están solos.