D^a Silvia Manrique

Servicio de Farmacia. Hospital General Universitario Gregorio Marañón

P: El reglamento 141/2000 de enfermedades raras aglutina un conjunto de incentivos para estimular el desarrollo de medicamentos huérfanos, tales como un procedimiento centralizado de autorización, el derecho de exclusividad comercial de 10 años (12 si son de uso pediátrico), el asesoramiento técnico-científico en la elaboración de protocolos y la reducción de costes a lo largo del proceso de aprobación. ¿Qué opina de todo esto?

SM: La problemática que rodea a las EE.RR es muy compleja y de distinta índole. Un aspecto que merece la pena destacar es la falta de conocimiento científico que hay en torno a estas patologías. Se estima que los mecanismos fisiopatológicos subyacentes están descritos en menos de 1.000 patologías de estas características. Además, para la inmensa mayoría de EE.RR no existe un tratamiento farmacológico específico dirigido, y es precisamente este punto el que aborda directamente el reglamento europeo del que estamos hablando. La propia definición de lo que se entiende como medicamento huérfano, explica el motivo por el que no se dispone de tratamientos para la mayor parte de EE.RR. En este sentido, la UE, a través del reglamento 141/2000, ha pretendido facilitar la entrada de más MM.HH. en los Estados miembros, por una parte mediante el procedimiento de registro centralizado y por otra ofreciendo incentivos económicos a los laboratorios promotores, que son los que investigan y ponen en el mercado nuevas alternativas farmacológicas. Creo que ésta ha sido una medida necesaria en Europa, que ha seguido la estela de otros países, como EE.UU, Japón o Australia, que tienen legislación específica en materia de EE.RR y MM.HH, y que ha supuesto en Europa una primera aproximación para mejorar la gestión clínica de estas enfermedades.

P: ¿Cuál considera que es la medida más importante que incorpora el reglamento?

SM: Creo que la medida que puede resultar más atractiva para la industria farmacéutica es la del período de exclusividad comercial, que se define como un período de tiempo de 10 años, desde que el medicamento huérfano se comercializa, durante el cual ningún otro medicamento similar puede ser introducido en el mercado para la misma indicación, salvo que ese nuevo medicamento demuestre algún beneficio clínico significativo frente al que ya hay comercializado. Conviene distinguir este concepto de lo que supone la protección de patente. Para recibir protección de patente solo se necesita demostrar que el medicamento es nuevo, mientras que para obtener la exclusividad de mercado, se exige obtener la designación de medicamento huérfano. De este modo, medicamentos huérfanos no candidatos a recibir protección de patente pueden optar a tener exclusividad comercial para una indicación determinada. La autorización de una indicación diferente, abre un nuevo período de exclusividad comercial. En la UE este período es revisable cada 5 años, de manera que si se demuestra que durante los primeros años de comercialización un medicamento huérfano ha sido suficientemente rentable, el período de exclusividad comercial puede reducirse a 6 años.

P: ¿Considera que el reglamento europeo ha sido lo suficientemente ambicioso o cree que debería haber incluido algún incentivo adicional?

SM: Es importante tener en cuenta que el Reglamento no ha hecho extensivo los incentivos a los productos sanitarios. Sabemos que las EE.RR son extremadamente complejas, y su abordaje terapéutico no solo incluye tratamiento farmacológico, sino también medidas no farmacológicas entre las que se encuentra el uso de productos sanitarios. Este es otro mundo muy complejo también, donde nos encontramos productos sanitarios de distintas clases, por ejemplo, medios diagnósticos, prótesis, dispositivos de asistencia respiratoria, nutricional, productos de dietética, las fórmulas magistrales en algún caso, y nada de esto está contemplado en el reglamento europeo.

Creo que podría ser interesante establecer convenios o incentivos para laboratorios de diagnóstico, que, por ejemplo, puedan desarrollar tests de calidad para aumentar la precisión de las determinaciones que se hacen y que de alguna manera repercuten en el diagnóstico precoz de muchas EE.RR.

Otro tipo de incentivos que podrían ser interesantes son las becas de investigación o las desgravaciones fiscales. Son ideas, ejemplos de medidas que se podrían tener en cuenta y en las que se está trabajando, aunque todavía no son una realidad.

P: ¿Cree que las medidas contempladas en el reglamento han fomentado la aprobación de nuevos medicamentos huérfanos en Europa?

SM: La entrada en vigor de este reglamento ha supuesto un éxito absoluto en cuanto al número de MM.HH que tenemos disponibles en Europa. En un informe publicado en enero de 2015 se señala que en los 14 años que lleva implantado este reglamento, se han evaluado más de 2.100 solicitudes de designación de MM.HH. En los tres primeros años tras la entrada en vigor de este Reglamento, el número de solicitudes no superaba las 100, y sin embargo, a partir de 2004 se ha ido elevando hasta casi duplicarse en 2012 y triplicarse ya en 2014. Lo que hay que tener en cuenta es que, a pesar de haber obtenido, en los últimos 14 años, 1.400 designaciones de MM.HH, no todos llegan a obtener autorización de comercialización concretamente, en este tiempo solo 100 medicamentos huérfanos han obtenido la autorización de comercialización. Independientemente de este dato, si echamos la mirada hacia atrás, vemos que la evolución ha sido importante en este campo, algo que demuestra el éxito de esta política.

P: ¿Cree que el reglamento europeo incentiva la aprobación de nuevos medicamentos huérfanos en la misma medida que otros países occidentales, como Estados Unidos?

SM: En mi opinión, las legislaciones existentes en los diferentes países son comparables. En EE.UU al igual que en la UE, el incentivo estrella es el período de exclusividad comercial, que comentábamos antes. La duración, sin embargo, puede ser variable, así en la UE ese período es de 10 años, y en EE.UU es de 7 años. Las principales diferencias a destacar, en términos de incentivos, son, por una parte, que los incentivos en EE.UU aplican tanto a medicamentos como a productos sanitarios, y por otra parte que en EE.UU se ofrecen incentivos en forma de becas de investigación, cosa que no ocurre en la UE. Incluso en EE.UU se concede un crédito federal del 50% del presupuesto en I+D de un medicamento huérfano.

P: En definitiva, y desde la perspectiva de la Farmacia Hospitalaria, ¿qué barreras considera más relevantes para la mejora asistencial de los pacientes con EE.RR en España?

SM: Toda la problemática que rodea a las EE.RR se vive diariamente en los servicios de farmacia de hospital. En ocasiones, nos solicitan un determinado medicamento para una EE.RR, que no tenemos disponible en el hospital, porque no forma parte de nuestro arsenal farmacoterapéutico. Esto implica que tenemos que realizar una evaluación de la eficacia y seguridad de ese fármaco y de los costes que conllevaría su inclusión en la guía del hospital. La cuestión es que cuando tenemos superada la primera barrera, que es tener un diagnóstico certero para una ER, y tenemos además un tratamiento específico, nos encontramos con que no disponemos de este medicamento, lo que nos obliga a poner en marcha una serie de evaluaciones y gestiones que muchas veces retrasan demasiado el acceso de los pacientes al tratamiento. Al ponernos a realizar la evaluación de eficacia y seguridad, nos encontramos que la evidencia publicada en las revistas científicas muchas veces no es de suficiente calidad, debido a las propias características de las EE.RR. Con lo cual tenemos una falta de información, que desde los servicios de farmacia hospitalaria sufrimos de cerca, pero a mucho mayor escala la sufren también las entidades reguladoras, que tienen que hacer frente a estos problemas, autorizando comercializaciones y fijando precios.

A todos estos problemas se les une el elevado impacto presupuestario para el hospital que suelen tener estos medicamentos, que hace que dependiendo de los recursos de cada hospital, el acceso a ese fármaco sea más o menos ágil. De manera que es evidente que algo hay que hacer. Desde el servicio de farmacia podemos aportar nuestro granito de arena para mejorar la asistencia sanitaria de estos pacientes e intentar facilitar el acceso más temprano a estos medicamentos. Para ello, podemos fomentar la formación e información en este campo, intentar generar evidencia de mayor calidad, colaborando con los registros de pacientes y aportando datos clínicos que nos permitan evaluar mejor la evolución de los mismos y su respuesta a los tratamientos.

En cuanto al tema del impacto presupuestario, no se trata de racionar recursos, sino de racionalizar lo que tenemos. Por ello, podemos apoyar nuevas formas de gestión clínica y económica en el abordaje de pacientes con EE.RR, es decir, elegir la terapia más eficiente en función de las características del paciente. También podemos fomentar la firma de contratos de riesgo compartido con la industria, que se basan en pagar por los resultados que obtengamos en nuestros pacientes. Es una idea que cada vez está adquiriendo más protagonismo en nuestro medio, ya que es una buena forma de minimizar incertidumbres, que además ayuda a monitorizar de una manera mucho más exhaustiva a los pacientes, y que sin duda es el futuro.

P: ¿Hay alguna otra cuestión que quiera comentar o sobre la que quiera opinar?

SM: En el HGU Gregorio Marañón existe un grupo de trabajo integrado por diferentes especialidades médicas que aborda el tema de las EE.RR. Se trata de un grupo que depende de la Comisión de Farmacia y Terapéutica del hospital y que actúa como asesor de la gerencia en la toma de decisiones en materia de EE.RR y MM.HH. Está articulado y coordinado por un farmacéutico, que en este caso soy yo, que es el nexo de unión entre los diferentes profesionales que lo integran. Es un grupo dinámico, de manera que dependiendo de la patología que se trate intervienen diferentes profesionales sanitarios, para así poder estudiar el caso y hacer el mejor abordaje clínico y farmacológico que se pueda. Creo que es una buena medida, para ser incorporada en todos los hospitales, porque muchas veces la problemática que rodea a las EE.RR cae en terreno de nadie, en el sentido de que, a veces, nadie sabe muy bien qué hay que hacer para agilizar determinadas gestiones. Por lo tanto, contar con un grupo específico, que sabe cómo funciona este tema, puede ayudar a mejorar el flujo de trabajo y en definitiva beneficiar a los pacientes, que es para lo que todos trabajamos.

Dr. Francisco Sierra

Jefe de Servicio de Farmacia. Hospital de Torrecárdenas

P: ¿Cree que la investigación que se está realizando en España es suficiente para atender a las necesidades de los pacientes con EE.RR?

FS: La investigación en EE.RR ha mejorado mucho en los últimos años, si bien partimos del hándicap de que enfermedad rara es un término muy heterogéneo que mezcla enfermedades de un pronóstico bueno, con tratamientos efectivos, seguros y eficaces, con otras muy incapacitantes y sin este tipo de arsenal terapéutico. Gracias a organizaciones como el ISCIII, que junto con el Instituto de Investigación en Enfermedades Raras (IIER) y CIBERER, ayudan para que la investigación progrese, y que cualquiera pueda encontrar información sobre los listados actualizados de enfermedades, asociaciones de pacientes, etc. Otra página que ofrece abundante información, en este campo, es la de Orphanet. Con lo cual la investigación ha mejorado mucho, sin duda.

P: Actualmente, ¿en qué áreas se está centrando la investigación básica en Andalucía en el campo de las enfermedades raras?

FS: La investigación en nuestro ámbito, con un elevado número de casos en EE.RR, más que en investigación básica se centra sobre todo en investigación clínica y epidemiológica. Hay una demanda irrenunciable por conseguir registros de calidad para este tipo de enfermedades. Quizás no para todas, volvemos a lo de antes, que el concepto de EE.RR es muy dispar, y no todas las enfermedades que afectan a 5 de cada 10.000 personas son iguales, pero al menos un subgrupo de ellas, consideradas muy incapacitantes, y que generan alto consumo de recursos y cuya efectividad no está del todo contrastada, debería exigirse al personal sanitario que pudiéramos tener unas cohortes históricas muy sólidas y muy bien validadas y que permitieran comparar las alternativas terapéuticas.

P: En su opinión, ¿hay una buena traslación de las investigaciones científicas al ámbito de la práctica clínica?

FS: Hoy en día pasar de la investigación clínica a la práctica real es bastante asequible. Legislativamente hablando, tenemos el RD 1015/2009 de disponibilidad de medicamentos en situaciones especiales, que permite el acceso de los pacientes a los medicamentos a través del formato de uso compasivo, que se resume en usar un medicamento antes de su autorización en España. Así, un paciente que padece una enfermedad crónica y discapacitante, y sin tratamiento alternativo, puede acceder a un medicamento, antes de su comercialización, firmando previamente el consentimiento informado. De hecho, tanto es así, que a nosotros se nos ha dado el caso de algún paciente que ha solicitado un medicamento por uso compasivo, rechazando incluso el tratamiento estándar que tiene autorización. Detrás de este caso está precisamente el hándicap que comentaba al principio, el de las enfermedades raras en cuanto a los tratamientos poco eficaces, y que a veces los pacientes prefieren agarrarse a la esperanza de algo nuevo y que no tiene un gran aval científico todavía, antes que un tratamiento que, poco o mal, algo ha demostrado, pero no suficiente. Y esto cada vez se nos va a dar más en la práctica clínica.

P: ¿Cómo cree que podría acelerarse el acceso de los pacientes con enfermedades raras a los resultados de la investigación?

FS: El acceso de los pacientes a los resultados de la investigación clínica hoy en día es muy fácil, de hecho, en mi opinión, el punto de inflexión es el momento del diagnóstico. Si a ti te diagnostican una diabetes, no tienes necesidad de buscar información más allá de tu equipo asistencial, pero en el caso de las EE.RR es diferente. Hoy en día, gracias a los grupos asociativos, junto con FEDER, un paciente con ER suele ser él mismo el que demanda lo último. Aquí tenemos algún caso de un paciente que nos solicitó un tratamiento que solo se había probado en ratas, y había solo un caso en EE.UU, con lo cual tiene sus ventajas, de

que el acceso es cada vez más fácil, pero también tiene el inconveniente, como dice el Ministerio, de que el “acceso al uso compasivo debería de ser juicioso” y que no compita con los propios ensayos clínicos. Este paciente se ha comunicado ya con otros dos pacientes que están recibiendo el mismo tratamiento, fuera de un ensayo clínico, y tenemos el problema de que quizás nunca sepamos exactamente la efectividad de dicho tratamiento al no realizar buenos ensayos con éste.

P: ¿Cuáles son las principales barreras que encuentra la investigación y desarrollo (I+D) en el campo de las enfermedades raras?

FS: Las principales barreras para hacer ensayos clínicos de calidad en EE.RR son desde el difícil diagnóstico, la “n” pequeña que obliga a reclutar pacientes en numerosos centros. Esto a su vez implica un nivel de coordinación muy alto. Las medidas del resultado, que muchas veces se basan en variables subrogadas cuya trascendencia luego a variables robustas sobre morbimortalidad no están del todo claras o requieren de un tiempo muy largo, que entraría en conflicto ético con los pacientes que no están siendo tratados. Y por último, mencionar el desconocimiento de la propia fisiopatología de la enfermedad que hace que sea difícil asegurar que los dos grupos del ensayo sean iguales. Es decir, si un paciente tiene un infarto agudo de miocardio y queremos hacer un ensayo, tratando a 1000 pacientes, en un ensayo doble ciego, aleatorizado, conseguimos que los dos grupos sean iguales y minimizamos los sesgos de tal manera que la intervención sea la única diferencia entre uno y otro. Aquí es mucho más difícil porque los mismos pacientes no estás seguro de que sean iguales, porque no sabes exactamente cuál es el motivo de la enfermedad.

P: ¿Qué soluciones cree usted que podrían ayudar a superar estas barreras?

FS: Para mejorar y superar las barreras que nos encontramos en investigación hay que remarcar la necesidad de crear registros únicos, buenos y fiables, sobre todo para las EE.RR incapacitantes que implican un alto consumo de recursos, con variables clínicas de dudosa eficacia, en las que incluso se debería quizás haber pactado previamente cuándo iniciar, cuándo escalar e incluso cuándo parar el tratamiento. Circunstancias que creo se deberían de haber hablado de antemano con el paciente, porque si no luego genera una frustración muy difícil de superar. Lo veo comparado al ejemplo del Alzheimer, que sin duda es un drama social, que todos tenemos algún conocido, o familiar, incluso muy cercano, que lo ha padecido, pero llega un momento que dar ciertas medicaciones no aporta nada, ya que estos medicamentos han demostrado enlentecer la progresión de la enfermedad, pero cuando ya haya progresado hasta cierto punto, en el que lo único que hacen es generar efectos adversos y costes, sin ningún tipo de beneficio clínico, plantearse la “desprescripción” es una decisión más que ética y creo que esto es algo que se debe plantear desde el principio para no generar frustraciones o tensiones en los familiares.

Dra. Gloria González Aseguinolaza

Directora del Programa de Terapia Génica y Regulación de la Expresión Génica, Centro de Investigación Médica Aplicada, Universidad de Navarra

P: ¿Qué es la terapia génica?

GG: La terapia génica (TG), desde el punto de vista conceptual, se explica de forma muy sencilla: consiste en utilizar material genético ADN o ARN para curar una enfermedad.

P: ¿Cómo se realiza?

GG: La parte más compleja de la TG es introducir el material genético (ADN o ARN) en la célula. Es esencial, para que la TG funcione, que el material genético entre en célula diana en la cual se origina la enfermedad. Para ello es necesario el uso de “vectores” o vehículos, capaces de atravesar las barreras físicas y biológicas que tienen las células, como las membranas celulares o enzimas, cuya función es degradar el DNA ó RNA, y que no permiten de forma fácil la entrada del material genético (MG).

Los vehículos que utilizamos para introducir el MG en la célula pueden tener un origen viral o no viral. Los más utilizados, y los que tienen una mayor eficiencia, son los vehículos de origen viral, ya que los virus son las máquinas perfectas para introducir material genético en la célula puesto que es lo que hacen de forma natural para poder propagarse. Los virus utilizados en terapia génica son modificados con el objetivo de eliminar su patogenidad y su capacidad de replicación y propagación.

P: ¿Qué aplicaciones tiene la terapia génica, puede aplicarse al diagnóstico precoz?

GG: La TG no tiene como objetivo el diagnóstico precoz (DP). El DP es poder determinar qué enfermedad tiene el paciente lo antes posible, la TG lo que trata es de curarlo. Sí que es cierto que cuando se desarrolle una terapia para una determinada enfermedad, para la cual no se aplica un DP, muy probablemente el hecho de que exista dicha terapia hará que se avance en el desarrollo de un DP. O dicho de otra manera, un diagnóstico precoz tiene sentido cuando se puede ofrecer algo al paciente que modifique la evolución de la enfermedad aplicado en estadios tempranos, el hecho de contar con una terapia incentivará su desarrollo.

P: ¿Qué tipo de paciente se puede beneficiar más de la terapia génica?

GG: Actualmente la TG se puede aplicar tanto en enfermedades hereditarias como en adquiridas, como pueden ser el cáncer o las enfermedades infecciosas. La mayoría de los ensayos clínicos que se han hecho hasta el momento, se aplican a pacientes con cáncer, ya que son más numerosos en cuanto a población total. Sin embargo, los resultados no eran especialmente buenos, hasta hace poco.

Pero en los últimos años, con el uso de los linfocitos T, modificados genéticamente, capaces de reconocer las células tumorales y eliminarlas, esto está cambiando de forma sustancial. La población más beneficiada van a ser los pacientes con tumores respondedores a tratamientos de inmunoterapia.

Pero lo que es más obvio, y quizás es lo que vamos a ver en el futuro de forma más evidente, es el tratamiento de pacientes con EE.RR monogénicas, es decir, que son deficitarios en un único gen, donde el objetivo de la terapia génica es introducir una versión correcta del gen en las células del paciente y en un futuro, esperemos no muy lejano, corregir el problema en el propio genoma del paciente.

P: ¿Existen diferencias entre países/regiones en la aplicación de la misma?

GG: Realmente existen las mismas diferencias que nos encontramos para casi todos los desarrollos médicos. Las diferencias se deben al desarrollo y al potencial económico de esos países. Cualquier tratamiento actual, que no tiene por qué ser excesivamente caro, sabemos que se utiliza más en países desarrollados que en países en desarrollo. En el caso de la TG esto es todavía mucho más acusado, ya que son terapias cuyo desarrollo es muy costoso y por tanto el medicamento que se genera es muy caro, de forma que fundamentalmente se aplica en países altamente desarrollados como UE, EE.UU y Japón.

P: ¿Cuáles son las barreras a las que se enfrenta su desarrollo?

GG: Actualmente la principal barrera es la producción de los sistemas de vehiculización de material genético. Producir los vectores a gran escala y en grado clínico continua siendo un reto y muy pocos centros consiguen hacerlo. Obtener la prueba de concepto de la eficacia de un determinado producto se ha logrado para muchísimas enfermedades. Sabemos que en un modelo animal funciona bien, pero cuando vamos a un paciente hay que multiplicar por mil la cantidad de vehículos que necesitamos y los necesitamos en unas condiciones muy puras. El principal desafío es técnico, que consiste en desarrollar sistemas de producción a gran escala y en condiciones de grado clínico, para que el vector sea capaz de beneficiar clínicamente a un número significativo de pacientes.

P: ¿Qué papel tiene actualmente la terapia génica en el tratamiento de las enfermedades raras?

GG: De forma intuitiva podemos pensar que el uso de la TG se puede dirigir a enfermedades donde el origen está en la deficiencia de un gen o varios genes. En las EE.RR una gran mayoría se deben a deficiencias en el material genético, como consecuencia de la ausencia o el mal funcionamiento de un gen. Si podemos identificar cuál es el gen que falta, o que funciona mal, y podemos transportarlo hasta las células, podremos tratar de curar la enfermedad. Así la TG sería el tratamiento obvio de muchas EE.RR donde el origen es una deficiencia genética.

P: ¿Cómo considera usted que será el futuro de la terapia génica en el tratamiento de las enfermedades raras?

GG: Como siempre, en cuanto empezamos a probar un nuevo tratamiento vemos las limitaciones de la terapia. Creo que habrá EERR que no se van a poder curar con TG, pero sí va a ser el tratamiento convencional para muchas enfermedades monogénicas. Por ejemplo, los datos obtenidos en pacientes con hemofilia o inmunodeficiencias severas señalan un beneficio clínico muy significativo, curación o una atenuación de la patología. Creo que se van a convertir en tratamientos que en el futuro se aplicarán de forma regular, para algunas enfermedades, de tal manera que cuando un paciente con una EE.RR acuda al médico le prescribirá como tratamiento un vector de terapia génica.