María Cinta Cid Xutgla
Consultora Senior del Servicio de Enfermedades Autoinmunes en el Hospital Clinic. Responsable del grupo de investigación en Vasculitis Sistémica del IDIBAPS
¿Qué tipo de enfermedades raras se abordan desde un Servicio de Enfermedades Autoinmunes (SEA)?
MC: Dentro del amplio abanico de enfermedades raras, entran enfermedades de causas muy diversas. En un servicio de enfermedades autoinmunes se abordan enfermedades en cuya patofisiología intervienen mecanismos inmunomediados y, más específicamente, mecanismos autoinmunes, lo que significa que el organismo genera una respuesta inmunológica contra constituyentes propios por pérdida de tolerancia.
También se abordan enfermedades inmunomediadas, de base inmunológica, es decir, derivadas de una activación anómala o excesiva del sistema inmune. Dentro de las enfermedades autoinmunes, las hay de muchos tipos y, generalmente, en un SEA se abordan aquellas que tienen una afectación multisistémica, es decir, de múltiples órganos. Hay enfermedades que afectan a un solo órgano y las suelen llevar especialistas concretos, por ejemplo, las encefalitis inmunomediadas, que las suelen ver los neurólogos o las enfermedades autoinmunes endocrinas que las suelen controlar los endocrinólogos.
¿En qué tipo de investigaciones habéis estado trabajando desde el IDIBAPS?
MC: Desde hace años nos dedicamos a las vasculitis sistémicas, que son enfermedades que inflaman los vasos sanguíneos. Engloban enfermedades muy diversas que tienen en común la inflamación de los vasos, pero son muy heterogéneas.
Dentro de las vasculitis sistémicas, la más frecuente en nuestro entorno es la arteritis de células gigantes. Sobre esta enfermedad, hemos desarrollado tanto proyectos de investigación clínica como de investigación transnacional. Otras vasculitis muy interesantes son las vasculitis asociadas a ANCA (anticuerpos anti-citoplasma del neutrófilo), donde también tenemos una amplia trayectoria y hemos contribuido a la innovación terapéutica participando en ensayos clínicos. Actualmente, estamos desarrollando proyectos de investigación en busca de biomarcadores y también desarrollando modelos funcionales que nos ayuden a entender mejor estas enfermedades.
Respecto a la Vasculitis ANCA, ¿en qué situación se encuentra la investigación actual? ¿De qué trata el nuevo modelo funcional que habéis desarrollado?
MC: En estos momentos, a nivel general, existen varios puntos de interés. Uno de ellos, que ha dado lugar recientemente a varias publicaciones, es intentar desarrollar unos criterios de clasificación que nos permitan diferenciar unos tipos de vasculitis ANCA de otras, porque hay tres grandes fenotipos dentro de estas enfermedades: la granulomatosis con poliangitis, la poliangiitis microscópica y la granulomatosis eosinofílica con poliangiitis. Se ha tardado 12 años en desarrollar criterios clasificatorios en un proceso multicéntrico, basado en datos de pacientes aportados por muchos investigadores.
También ha habido innovación terapéutica en los últimos 10-12 años. Antes, el tratamiento solamente se basaba en corticoides e inmunodepresores o fármacos citotóxicos, y en los últimos años, la depleción de células B ha sido un gran avance terapéutico. También ha habido otro avance terapéutico con avacopan, un fármaco que realmente ha dado muy buenos resultados en un ensayo clínico fase III reciente y que ha motivado la aprobación por las agencias reguladoras. Todavía no hay mucha experiencia general en este fármaco fuera de los ensayos clínicos, pero esperamos que esto haya sido un avance considerable en el tratamiento de estas enfermedades.
En el tratamiento de la granulomatosis eosinofílica con poliangiitis también se ha producido un gran avance, ya que con los fármacos anti interleuquina 5(Il-5) que están en expansión porque se considera una citoquina muy importante en la patogénesis de algunos aspectos de la enfermedad. También se han producido ensayos clínicos de fase III y se ha aprobado el tratamiento mepolizumab (anti-IL-5). Es decir, la innovación terapéutica es un tema de interés amplio en estas enfermedades.
Otro tema de interés también ha sido encontrar causas genéticas para estas enfermedades. Se han hecho estudios de genotipado masivo que también han iluminado nuestro concepto sobre estas enfermedades.
Además, se está trabajando mucho en biomarcadores y en criterios de remisión y de respuesta a nivel multicéntrico, para que los ensayos clínicos sean más precisos e informativos. En las vasculitis asociadas a ANCA, particularmente la poliangiitis microscópica, existe un modelo de ratón desarrollado en la Universidad de Chapel Hill, donde precisamente se testó el avacopan y se demostró su eficacia en reducir las manifestaciones relacionadas con la vasculitis y, muy concretamente la afectación renal.
En nuestro laboratorio, el doctor Marco Alba ha estado intentando desarrollar un modelo de inflamación pulmonar mediada por ANCA. No podríamos decir que sea un modelo ni de granulomatosis con poliangiitis ni de poliangiitis microscópica, pero sí es un modelo funcional de inflamación mediada por ANCA. Consiste en exponer tejido pulmonar humano que obtenemos de donantes de cirugía torácica a neutrófilos y células mononucleares de otro donante. Esto, por sí solo, aunque sea una reacción alogénica no es suficiente para desarrollar inflamación relevante, pero cuando añadimos los ANCA, esta inflamación se amplifica mucho. Pensamos que puede ser un modelo para explorar algunos aspectos concretos de esta enfermedad, aunque todavía no está consolidado y seguimos trabajando en él.
Hemos leído sobre una nueva figura en los centros de investigación. ¿A qué se refiere con promover la figura de “clinician-scientist” en estos centros?
MC: Es un tema muy interesante en el cual tengo una experiencia personal muy importante. El clinician-scientist es una figura de un médico interesado por los mecanismos básicos de las enfermedades, por lo que se trataría de un médico que tiene formación en medicina y, en el caso de las enfermedades autoinmunes, formación en inmunología y también en biología vascular en el caso concreto de las vasculitis.
Esta figura existe desde hace años, pero en los últimos años se ha visto en peligro de extinción, debido al incremento en la demanda asistencial. En nuestro país faltan médicos y están muy sobrecargados de trabajo asistencial. Además, debido a una explosión burocrática, cualquier tipo de actividad se ha complicado y requiere de muchísimos procedimientos, a veces absurdos. El tema regulador también adquiere en nuestro país una exigencia que, comparado con otros países más desarrollados, conlleva un gran trabajo de papeleo que llega a ser disuasorio. Y esto precisamente pone a esta figura en peligro de extinción. Además, considero que la motivación del profesional en cuanto a los mecanismos biológicos de las enfermedades ha disminuido por razones sociodemográficas porque la gente actualmente valora mucho su tiempo personal y de ocio, y como es una profesión muy exigente, pocas personas se interesan en seguir la figura de un clinician-scientist que requiere mucha formación y dedicación. Además, el clinician scientist tiene que aceptar que quizás no será tan eficiente como un médico completamente asistencial resolviendo problemas clínicos generales y que tampoco tendrá el nivel tecnológico de un investigador básico. Por tanto, requiere una dosis de humildad, de saber que no eres tan fuerte en algunos aspectos como otros, pero al mismo tiempo puedes entender a básicos y a clínicos y establecer estos puentes que son tan importantes para que la investigación básica esté enfocada hacia resolver problemas clínicos.
El clinician-scientist es una figura muy interesante, pero en peligro de extinción, que se dedica en parte a la clínica y en parte a la investigación. Para su promoción, se necesita un sistema específico de promoción profesional
Yo estoy en el final de mi carrera profesional y he encontrado esta trayectoria muy dura y exigente, aunque al mismo tiempo altamente satisfactoria. No me arrepiento nada de haberla hecho. Yo tenía una motivación natural e intrínseca por la investigación, por los mecanismos básicos de las enfermedades. Creo que es una figura que hay que promover. A nivel de nuestro hospital, se han establecido estos tracks y existe un programa competitivo y evaluable. Es decir, la persona que entra en este track tiene el 50% de dedicación clínica y el 50% de dedicación a investigación. Se intenta que la parte asistencial esté muy relacionada con su tema de investigación. Al clinician-scientist le paga la mitad el hospital y la otra mitad el centro de investigación. La persona que haga este track tiene el mismo reconocimiento, el mismo sistema de promoción profesional que un especialista de 40 horas, pero su posición es evaluada cada cinco años, es decir, que es más exigente porque tiene menos carga asistencial, pero tiene la responsabilidad de ser más productiva científicamente, de conseguir fondos, de conseguir becas y de publicar resultados que realmente supongan un avance en la investigación. Quien quiera y sea productivo puede perpetuarla toda la vida e incluso, en fases más avanzadas, pasar a una posición como la que yo tengo actualmente, que es 80% investigación y 20% clínica.
EU4Health allanará el camino hacia una Unión Europea de la Salud invirtiendo en prioridades sanitarias urgentes y una de ellas son las enfermedades raras. ¿Alguno de los proyectos en los que trabaja ha sido financiado por fondos europeos? ¿Cómo espera que sea la evolución en el futuro?
MC: Considero que es una iniciativa muy importante porque en los últimos años hemos visto un incremento en el interés por las enfermedades raras, pero durante mucho tiempo eran enfermedades huérfanas porque no existía un interés específico por ellas. Es importante que las agencias tengan interés en estas enfermedades.
En cuanto a proyectos europeos, mi grupo es muy pequeño y hemos colaborado en algunos proyectos europeos que no llegaron a financiarse, pero nosotros no los hemos coordinado. También hay que remarcar que, hasta hace relativamente poco, para poder participar en un proyecto europeo y recibir financiación para una enfermedad minoritaria, debías formar parte de la red de enfermedades raras y nunca hemos sido admitidos en esta red, más enfocada a enfermedades genéticas metabólicas o neurológicas. Esto afortunadamente ha cambiado en la actualidad y no es necesario ser miembro de la red de enfermedades raras.
Lo que sí hemos conseguido de momento es participar en una Innovative Training Network, financiado por Marie Curie Actions de la UE, que es una red de training para formar doctores que obliga a una movilidad dentro de Europa y que llevan también un pan bajo el brazo para financiar su investigación. Esto quizás sea el primer paso para poder optar a otros proyectos europeos. La verdad es que estamos todos muy ocupados y ha sido principalmente la falta de tiempo lo que no nos ha permitido optar a este tipo de proyectos, pues es algo que debería entrar en nuestro horizonte.
Debemos tener en cuenta también que hay más de 7.000 EERR, pero que muy pocas personas padecen cada una de ellas, aunque globalmente afectan a muchísimas personas. En España se estima que afectan a 3 millones de personas. En Europa estimamos que hay 30 millones de personas afectadas por EERR y 300 millones a nivel mundial.
