Denis Horgan, Jasmina Koeva-Balabanova, Ettore Capoluongo, Beata Jagielska, Ivana Cattaneo Marta Kozaric, Birute Tumiene, Jean-Paul El Ahl, Jonathan A. Lal, Dipak Kalra y Núria Malats. Helthcare (2022) 10, 1600. doi.org/ 10.3390/healthcare10091600
Soledad Cabezón Ruiz. Cardióloga del Hospital Universitario Virgen del Rocío
Resumen
El artículo, firmado por diferentes instituciones dedicadas a la investigación oncológica y a la medicina personalizada y por determinadas multinacionales farmacéuticas, trata de justificar la necesidad de mantener el actual marco regulatorio sobre la investigación en Medicamentos Huérfanos (MMHH) en la Unión Europea (UE), establecido en el Reglamento 142/2000 de la Comisión Europea (CE) y sometido a revisión en la actualidad. En caso contrario, considera que peligra la investigación en el ámbito de las Enfermedades Raras (EERR) al dejar de interesar a la industria farmacéutica ante una posible falta de retorno de la inversión, al disminuirse los actuales incentivos. Considera que el Reglamento en cuestión ha supuesto un punto de inflexión en la aprobación de nuevos MMHH desde su aprobación en el año 2000, pasando de 8 en esa fecha a 190 en la actualidad. Señala que la falta de accesibilidad a los mismos puede deberse a las diferencias regulatorias y falta de disponibilidad de fondos específicos para su financiación en los diferentes Estados Miembros (EEMM), pues los altos costes de la investigación en este ámbito, los riesgos e incertidumbre para la industria serían compensados con los precios de los MMHH, lo que considera equilibrado.
A lo largo del artículo se trata de rebatir cada una de las principales críticas que se vienen vertiendo sobre el reglamento y su implementación, así como cuestionar las principales propuestas de modificación del mismo que se encuentran a debate. Así, se estima innecesario un cambio en la definición o umbral más allá de la prevalencia, como puede ser la incidencia o la determinación de subgrupos de enfermedades “ultrararas”. Se posiciona contrario a la modificación de la exclusividad de forma que sea entendida como variable y condicionada o a la limitación temporal de la Designación de Medicamento Huérfano (DMH), todo ello podría suponer una amenaza para que pueda continuar siendo atractivo para el sector de la investigación en MMHH. Incluso, apela a la Estrategia Farmacéutica Europea que recoge entre sus líneas la necesidad de establecer nuevos incentivos a la investigación de sectores como éste.
Comentario
En 2016, el Consejo instó a la CE a revisar el sistema de incentivos dirigidos a las EERR, así como el Parlamento Europeo en su Informe sobre Medidas para Mejorar el Acceso a los Medicamentos en la UE.
Las EERR se definen en la UE como aquellas cuya prevalencia es menor de 5 por 10.000 habitantes. Definidas en torno a 7000 (unas 250 nuevas al año), se espera un posible aumento por el impacto de las técnicas de diagnóstico genético. En España, afectarían a 3 millones de personas y entre 30 y 40 millones en la UE (> 6% de la población).
Por el escaso número de pacientes, la falta de atractivo económico para el sector privado fue considerada la principal causa de la insuficiente investigación en MMHH, lo que justificó en EEUU (1983), en Japón (1993), en Australia (1997) y en la UE (2000) el desarrollo de un sistema de incentivos a la investigación en MMHH. El Reglamento (CE) 141/2000, marco europeo sobre la investigación en MMHH, provee menores requerimientos en los estudios, excepción de tasas o diez años de exclusividad de mercado, entre otros incentivos.
El artículo 1 del Reglamento 142/2000 recoge que su finalidad es “… establecer un procedimiento comunitario para la designación de medicamentos huérfanos y proporcionar incentivos para la investigación, el desarrollo y la comercialización de medicamentos declarados huérfanos”. Para esta DMH se establecen dos vías en el artículo 3 (1) (a): la vía de la prevalencia de la enfermedad (“… que [el producto] esté destinado al diagnóstico, la prevención o el tratamiento de una afección potencialmente mortal o crónicamente debilitante que afecte a no más de cinco de cada 10 000 personas en la Comunidad cuando se hace la solicitud…”) y la vía del retorno de la inversión (ROI) ( “..y que, sin incentivos, es poco probable que la comercialización del medicamento en la comunidad generaría suficiente retorno para justificar la inversión necesaria”).
La Aplicación 847/2000 del Reglamento especificó una lista de toda la información necesaria para realizar la evaluación de la ‘rentabilidad suficiente’ (incluidos datos sobre costes de producción y comercialización, subvenciones e incentivos fiscales) y una comunicación de la CE (2016/C) indicó que la evaluación se haría “…sobre la base de todos los costes de desarrollo pasados y futuros y los ingresos esperados”, finalmente se optó por la inferencia de la posición de la FDA que sugirió que el umbral de prevalencia era suficiente para asumir que la investigación en las EERR no es rentable.
De las 2302 DMH otorgadas entre 2000 y 2015, la vía de prevalencia fue la utilizada en los 2301 casos (99,96%) y la vía ROI sólo en un caso (0,04%).
Habría que disponer de los costes reales de inversión en investigación por parte de la industria y lo pagado por los medicamentos, sobre lo que falta mucha transparencia
Lo primero que cabría preguntarse es si la eficacia del reglamento ha sido la esperada. Si bien, tras 22 años de la entrada en vigor del Reglamento 141/2000, la EMA ha aprobado más de 2400 DMH, sin embargo, el número de MMHH autorizados anualmente se ha mantenido relativamente estable en la última década, dando lugar a un total de 190 autorizaciones comerciales de MMHH, lo que representa en torno al 2,7% de las EERR definidas. De éstas, sólo una veintena son nuevas moléculas (con intención curativa sólo un 5%) y el 40% destinadas a oncología. En cuanto a la eficiencia, habría que disponer de los costes reales de inversión en investigación por parte de la industria y lo pagado por los medicamentos, sobre lo que falta mucha transparencia; aunque algunos estudios apuntan a menor coste debido a menores requisitos de los estudios. Precisamente, la calidad de los mismos se cuestiona en la medida en que la mayoría tienen como objetivo variables subrogadas, corto periodo de seguimiento, ausencia de comparaciones con terapias alternativas o sin evaluación posterior de los resultados, a pesar del rápido acceso al mercado, lo que genera una evidencia muy limitada y que condiciona, en parte, la entrada en los sistemas sanitarios nacionales. Por ejemplo, la algalsidasa, un medicamento aprobado para la Enfermedad de Fabry, tras una comparativa de los resultados entre 2000 y 2012, no evidenció mejoría.
Por otro lado, la falta de evidencia, en muchos casos, unida al alto precio de los MMHH ha condicionado la desigual autorización y financiación pública por parte de los diferentes EEMM. En España, que financia en torno al 50% de los 190 MMHH autorizados por la EMA y más del 88% de los autorizados en España, supone el 5% de la factura farmacológica, con un coste medio del tratamiento al año de 150.000 euros.
Y lo cierto es que, más allá de Alemania, en la mayoría de los países de la UE con mayor PIB, a pesar de las importantes variaciones en el porcentaje de medicamentos autorizados por sus agencias, el porcentaje de MMHH reembolsados públicamente difiere mucho de los 190 autorizados por la EMA: 58% en España e Italia, el 57% en Francia (con financiación del 100%), el 40% de UK o en torno al 30% de Suecia.
El que se haya convertido en un modelo de negocio rápido y altamente lucrativo es una de las principales críticas que se ha vertido sobre el Reglamento, con un desplazamiento del portfolio de la industria hacia la investigación en este sector. Un ejemplo de ello es el caso del ácido quenodexosicólico de ácido biliar primario (CDCA), utilizado desde 1976 para el tratamiento de los cálculos biliares a un precio de 0,28 euros la cápsula y que, tras ser autorizada en 2017 su comercialización como MMHH para la xantomatosis cerebrotendinosa, donde ya se usaba de forma no autorizada, pasó a costar 140 euros la cápsula, es decir, un aumento de 500 veces el precio. En el caso de lenalidomida (Revlimid®), fue autorizada en 2018 para una tercera indicación como medicamento huérfano para el mieloma múltiple tras ser autorizada, también como MMHH, para para ciertos tipos de síndromes mielodispláscios y linfomas, mientras que en 2015 lenalidomida fue el noveno medicamento de mayor venta en el mundo, con 5.800 millones de dólares. Por otro lado, cabe mencionar la denominada estrategia “salami” que, con los avances en genética y la tipificación del cáncer al subcategorizarlos (como es el caso de la definición de 12 tipos de linfomas según el tipo de célula), ha supuesto un incremento extraordinario del coste del tratamiento del cáncer, representando el 40% de las autorizaciones de MMHH.
Aún siendo cierto que el Reglamento ha aumentado el número de MMHH desde su entrada en vigor, lo que es una satisfacción para los pacientes que no disponen de otras opciones, no lo es menos que a lo largo de su implementación porque se han ido detectando determinadas disfunciones que la propia CE señala en su informe de revisión: la falta de disponibilidad y accesibilidad, la insuficiente investigación en áreas prioritarias o de mayor necesidad terapéutica, la aplicación artificialmente en enfermedades comunes e ineficiencias técnicas.
Numerosas organizaciones, los EEMM y la propia CE tienen abierto un debate sobre interesantes propuestas, donde es importante subrayar la postura a favor de Eurordis, la mayor asociación de pacientes con EERR, que representa a más de 960 organizaciones en 63 países diferentes (26 son EEMM de la UE), que señala como necesario y posible un nuevo ecosistema en el que se pueden cumplir las promesas de “precios justos”, “asequibilidad”, “sostenibilidad” y “previsibilidad”, mejorando la competitividad y fortaleciendo el ecosistema de investigación europeo.
Entre las propuestas figuran:
- No se detecta una demanda de nuevos incentivos, sino de enmarcar y limitar su uso. La exclusividad debería ser limitada y variable en cuanto al tiempo y condiciones.
- La evaluación del impacto debe tener en cuenta el impacto en la innovación y también en la accesibilidad y asequibilidad de los medicamentos, para lo que debe revisarse la política de precio y reembolso de los EEMM; el número de indicaciones de los MMHH debería considerarse.
- La innovación debe evaluarse adecuadamente en términos de calidad, nivel de evidencia, existencia o no de alternativas, gravedad de la enfermedad rara e impacto en la salud, y objetivo del medicamento huérfano.
- Revisión de la definición, incluyendo la incidencia al umbral de prevalencia. La noción de “rareza” debe ser evaluada para evitar la “orfanización” de los trastornos comunes.
- La identificación de las necesidades insatisfechas que permita establecer prioridades de inversión. Eurordis solicita una nueva definición de necesidad médica insatisfecha mediante una adecuada implementación del artículo 3 del Reglamento 141/2000, que se refiere a la naturaleza potencialmente mortal o crónicamente debilitante de la afección como requisito para la DMH.
- Medicines Law & Policy apunta la oportunidad de recuperar la «cláusula de desestimiento», centrada en la salud pública, pretendiendo evitar precios excesivamente altos o ganancias excesivas, que eliminaría la exclusividad en su caso.
- Extensión de la aplicación de las flexibilidades de los TRIPS, en concreto del uso de licencia obligatoria a los MMHH.
Quizás, de lo expuesto, lo más novedoso y lo que podría generar mayor discusión puede ser esta cláusula, para lo que habría que abrir la discusión sobre el significado de rentabilidad «suficiente» en el contexto de los MMHH, lo que resulta más que lógico que la justificación de los incentivos es la falta de retorno de la inversión.
ML&P propone implementar plenamente el Artículo 8 (2) del Reglamento 141/2000, definiendo la línea entre rentabilidad ‘suficiente’ y ‘excesiva’ y, por lo tanto, entre ‘suficiente’ e ‘insuficiente’. El enfoque de ROI, estipulado en la implementación del Reglamento 847/200081, la directriz de la Comisión 2008/C82 y la Comunicación de la Comisión 2016/C83, y no sólo el umbral de prevalencia para la DMH mediante una “cláusula de desistimiento”. Incluso, señala la posibilidad de proporcionar un mecanismo de «recuperación» del apoyo financiero si un medicamento huérfano resulta ser rentable.
Sin embargo, hecho un repaso de las principales propuestas de reforma del Reglamento 141/2000, no puedo dejar de señalar lo que parece una renuncia por parte del sector público, cuando su papel podría ser clave en términos de eficacia, eficiencia y equidad en este ámbito. Pues, a pesar del importante despliegue de recursos públicos, pagando en muchas ocasiones dos veces por el fármaco al financiar la propia investigación, se hace difícil entender que no se impulse una Red Europea de Investigación Pública en MMHH como modelo más eficaz, eficiente y equitativo.
Se estima que, sólo en España, el 60% de la investigación biomédica es de financiación pública. A nivel europeo, la Estrategia Europea de Enfermedades Raras impulsa y soporta la actual Red de Centros de Referencia, de interés estratégico para el registro e investigación de estas enfermedades. En 2019 se aprobó el Programa Europeo Conjunto sobre Enfermedades Raras para reunir los recursos a nivel nacional y europeo, las entidades públicas y aquellas sin ánimo de lucro para coordinar el acceso a la información sobre EERR y datos de la investigación. Nada se recoge sobre la explotación de resultados ni la regulación de la relación público-privada al respecto; pero lo cierto es que la creciente inversión pública en la investigación de nuevos fármacos y la transferencia de resultados al sector privado no se ha traducido en accesibilidad.
Por otro lado, la evaluación por Lamata del Estudio sobre el Impacto Económico del Certificado Complementario de Protección y los Incentivos y Recompensas farmacéuticas en Europa, realizado por la Consultora Copenhagen Economics por encargo de la CE, señala que la factura farmacéutica europea, o lo que paga de más, detraídos todos los costes de un nuevo medicamento, es de 92.386 millones de euros.
Conclusiones
En definitiva, compartiendo la misma preocupación manifestada por los autores del artículo en cuanto a la necesidad de encontrar respuesta para los pacientes con EERR, con investigación destinada a ello, sí que comparto absolutamente la necesidad de una revisión del Reglamento 141/2000 en un sentido amplio y abierto, de lo contrario sólo se generará mayor frustración para los pacientes. El actual modelo de incentivos al sector privado resulta ineficiente en términos de investigación, de coste económico para el sector público y en términos de equidad para los pacientes, lo que constituye la verdadera amenaza para el propio reglamento.
Las propuestas de revisión de la CE deben incluir condiciones y obligaciones para los beneficiarios de incentivos y recompensas de forma que se equilibre de forma justa y eficiente el sistema. No obstante, no puedo dejar de apelar al papel que debe y puede jugar el sector público en la búsqueda de respuestas a estas enfermedades mediante un mayor protagonismo en la investigación, atendiendo a la importante inversión de dinero público que ya transfiere directa e indirectamente al sector privado.
