miércoles, febrero 11, 2026
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    Begoña Compañón Reyero – Enfrentando a lo desconocido: La voz del paciente

    Por
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    Begoña Compañón Reyero

    Paciente oncológica

    ¿Podría contarnos su experiencia como paciente con un tumor raro? ¿En qué momento recibió este diagnóstico y cómo ha sido el proceso desde entonces?

    BC: Hace 12 años, en 2012, observé la presencia de un pequeño bulto ubicado en la parte delantera de mi oreja. Aunque inicialmente desapareció por un tiempo, su persistencia me llevó a consultar a un cirujano maxilofacial en la Clínica del Pilar. Allí, el doctor Manuel Sáez me informó sobre las diversas posibilidades que podrían explicar su origen, realizando una serie de pruebas diagnósticas que finalmente condujeron a una intervención quirúrgica el 4 de julio de 2012.

    En un principio, me explicó que este tipo de tumor en la glándula parótida, de la cual aprendí durante el proceso, suele ser benigno en más del 90 % de los casos. Por consiguiente, procedí a la cirugía con la expectativa de eliminar el bulto y continuar con una vida normal. Sin embargo, fue solo quince días después, al obtener los resultados de la biopsia durante la consulta para retirar los puntos, cuando me comunicó la desafortunada noticia de que se trataba de un carcinoma de grado uno. A pesar de que inicialmente el tumor se consideró dentro de los límites normales, era necesario considerar tratamientos adicionales, como la radioterapia.

    La situación me recordó a la experiencia del entrenador del F. C. Barcelona en aquel momento, Tito Vilanova, quien también había sido intervenido por un problema similar. Su rápida recuperación y reincorporación al trabajo transmitían una sensación de normalidad y optimismo. Sin embargo, cinco años después, aproximadamente, volví a notar la presencia de un pequeño bulto en la misma área. Consciente del proceso y su posible evolución, decidí buscar nuevamente la opinión del cirujano.

    Había seguido rigurosamente todas las revisiones médicas recomendadas, incluida la anual. En esta ocasión, al regresar al cirujano, se realizaron nuevamente todas las pruebas diagnósticas pertinentes. Sin embargo, durante el proceso de preparación para la intervención quirúrgica, se identificó una complicación inesperada mediante una radiografía para la evaluación anestésica: la presencia de una lesión en el pulmón.

    La alteración molecular presente en mi tumor lo clasificó como fusión NTRK, una variante poco común, por ello se me ofreció la oportunidad de recibir un tratamiento innovador

    Ante esta situación, tras consultar tanto con el oncólogo que me había tratado hacia cuatro años y medio como con el cirujano, se determinó que era necesario reconsiderar el enfoque del tratamiento médico. Dado el momento oportuno, en enero, se decidió cambiar de centro médico, optando por el Hospital Universitario Vall d’Hebron. Como resultado, se pospuso la intervención quirúrgica inicialmente programada.

    A partir de este punto, se iniciaron una serie de evaluaciones médicas exhaustivas, incluyendo estudios de oncología molecular. Fue durante este proceso que adquirí conciencia sobre la complejidad de mi caso. Se me explicó que la fusión molecular presente en mi tumor la había clasificado como una variante extremadamente poco común, alteración molecular driver en NTRK, siendo identificado como el primer paciente en España en enfrentarse a este tipo particular de tumor, por ello se me ofreció la oportunidad de recibir un tratamiento innovador con un medicamento recientemente desarrollado por laboratorios en San Diego, Estados Unidos, en ensayo clínico, y actualmente ya está comercializado. Este descubrimiento marcó el inicio de mi comprensión de la singularidad de mi situación médica.

    ¿Qué información le ha sido más útil para comprender su enfermedad y las opciones de tratamiento disponibles? ¿Qué tipo de tratamiento ha recibido hasta ahora?

    BC: La información me fue proporcionada por la segunda médica que me atendió. Tras realizar una serie de pruebas con la primera médica, fui derivada al servicio de oncología molecular. En mi primera consulta en dicho servicio, fui atendida por la doctora quien detalló el plan de tratamiento que seguiría. Este tratamiento, se me explicó, sería de naturaleza crónica, lo cual inicialmente generó cierta aprensión en mí. A pesar de que, en ese momento, contaba con 59 años y no tenía historial de medicación ni problemas de salud significativos, pronto relativicé la situación al equipararla al seguimiento de un régimen médico común, como el tratamiento para el colesterol o la presión arterial.

    Desde entonces, he seguido el tratamiento de manera regular, una vez se determinó mi idoneidad para recibirlo tras una serie de pruebas. Se me ha instado constantemente a mantener una vida normal. Hace unos años, había comenzado a aprender a tocar el saxofón, además de ser acordeonista y pianista. Aunque inicialmente tuve preocupaciones sobre mi capacidad para soplar debido a la presencia del tumor en el pulmón, se me aseguró que debía continuar con mis actividades habituales.

    Me jubilé a los 60 años, coincidiendo con la regularidad de mis consultas médicas cada ocho semanas. Durante estas visitas, se me realiza una serie de pruebas, incluyendo un TAC, resonancia magnética y análisis de sangre. Se monitorean parámetros como la presión arterial y la temperatura y se lleva a cabo un análisis de orina. Una vez confirmado que todo está dentro de los parámetros esperados, se me proporciona la medicación para las siguientes ocho semanas.

    La investigación desempeña un papel fundamental en la medicina y es indispensable para avanzar en el conocimiento y tratamiento de diversas enfermedades

    Para mantener un seguimiento riguroso, escribo un diario en el que registro la hora de la toma de la medicación y organizo mis citas médicas con anticipación. A pesar del tratamiento, he continuado llevando una vida activa y jubilada, participando en actividades como clases de baile country, cursos de idiomas, y presentaciones con mi instrumento en diversas ocasiones. En general, los efectos secundarios han sido mínimos. A pesar de ello, mi condición física se ha mantenido estable y he logrado mantener una calidad de vida satisfactoria, me siento bien y continúo con mis actividades diarias con normalidad.

    ¿Cuáles son sus principales expectativas y preocupaciones con respecto al futuro? ¿Qué mensaje le gustaría transmitir a otros pacientes que se enfrentan a un diagnóstico similar?

    BC: A partir del momento en que se recibe un diagnóstico de cáncer, independientemente de su gravedad, las perspectivas futuras y la expectativa de alcanzar ciertas metas cambian significativamente. En mi caso, contaba con 55 años y ya empezaba a considerar planes de jubilación y proyectos futuros junto a mi esposo. Después de someterme a cirugía y radioterapia, me reincorporé al trabajo con normalidad. Sin embargo, el impacto más duro llegó cuando la enfermedad volvió a manifestarse. En ese momento, comencé a cuestionar si los planes y sueños que había imaginado podrían hacerse realidad, y si tendría la oportunidad de disfrutar de una vida plena y saludable más allá de los 70 años. Ahora, a punto de cumplir 67 años, planifico mi futuro con optimismo, aunque siempre consciente de la necesidad de mantener un seguimiento médico constante.

    Mi personalidad optimista y la ausencia de dolor físico derivado de mi tumor han contribuido a que pueda llevar una vida relativamente normal. Además, siempre he confiado en la sabiduría y el juicio de los profesionales médicos que me han atendido. La primera médica que me diagnosticó me aseguró que teníamos los medios necesarios para combatir la enfermedad, lo cual me infundió confianza y optimismo.

    Sin embargo, es importante reconocer que una actitud positiva por sí sola no garantiza la curación. Entiendo que, aunque una mentalidad positiva puede mejorar la calidad de vida durante la enfermedad, no todos los pacientes pueden mantenerla debido a las dificultades inherentes a la enfermedad. A pesar de ello, considero que mantener una actitud positiva puede contribuir a enfrentar la situación de manera más serena y a hacer más llevadero el tiempo que dura la enfermedad, especialmente en casos como el mío, que se prevé crónico. En última instancia, la actitud positiva no solo beneficia al paciente, sino que también tiene un impacto positivo en el bienestar emocional de quienes lo rodean.

    Desde su perspectiva, ¿qué aspectos considera que se podrían mejorar en la atención y el apoyo a los pacientes con tumores raros?

    BC: Desde luego, esta observación abarca no solo los casos de tumores raros, sino que se extiende a toda la población en general. En términos médicos, la calidad de atención es ejemplar. Personalmente, he tenido la oportunidad de presenciar el compromiso y la dedicación de numerosos equipos médicos, no solo en el Vall d’Hebron, sino en diversos centros de salud. Es evidente que existe un enfoque diligente y orientado hacia la curación, la mejora de la calidad de vida y la salvaguarda del paciente en el centro de todas las intervenciones.

    Existe un enfoque diligente y orientado hacia la curación, la mejora de la calidad de vida y la salvaguarda del paciente en el centro de todas las intervenciones

    No obstante, reconozco la importancia del apoyo psicológico, especialmente al recibir un diagnóstico de cualquier tipo de tumor. Es comprensible que este tipo de noticias puedan provocar un profundo impacto emocional y un cambio significativo en la perspectiva de vida del individuo afectado. Aunque personalmente, como paciente de carcinoma grado uno, no sentí la necesidad de buscar apoyo psicológico adicional, entiendo que para otras personas podría ser beneficioso contar con este tipo de asistencia para lidiar con los desafíos emocionales y ajustarse a los cambios en su vida.

    Es cierto que la experiencia del diagnóstico inicial puede generar una oleada de preocupación y ansiedad, y que el proceso de aceptación y adaptación puede ser complejo. Afortunadamente, mi experiencia positiva con la radioterapia y el seguimiento regular de revisiones posteriores cada tres o seis meses me han brindado un sentido de estabilidad y seguridad en mi tratamiento. Sin embargo, reconozco que algunas personas pueden encontrar más difícil manejar los aspectos psicológicos de vivir con un diagnóstico de cáncer y que el apoyo profesional en este ámbito podría ser beneficioso para mejorar su bienestar emocional y su calidad de vida.

    María Vieito Villar- Abordaje del tumor agnóstico: Nuevo horizonte en oncología

    Por
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    María Vieito Villar

    Oncóloga e investigadora clínica en la Unidad de Investigación de Terapia Molecular del Cáncer-CaixaResearch, en el Hospital Vall d’Hebron de Barcelona

    El abordaje del tumor agnóstico representa un cambio de paradigma en el tratamiento del cáncer. ¿Podría usted explicar en qué consiste este nuevo enfoque y cuáles son sus principales ventajas e implicaciones clínicas en el ámbito actual de la oncología?

    MV: Los oncólogos estamos muy acostumbrados a subespecializarnos en un tipo de tumor concreto, basándonos en criterios anatómicos, hay especialistas en cáncer de pulmón, especialistas en cáncer de mama, en tumores digestivos, etc. Sin embargo, los tumores no funcionan así; existen tumores que tienen orígenes anatómicos muy diferentes y presentaciones distintas, pero que comparten características a nivel molecular. Hemos visto que los pacientes con tumores que se parecen a nivel molecular se pueden beneficiar de realizar tratamientos similares. Y eso es lo que llamamos una terapia tumor agnóstica. Es una terapia que se basa no en el origen anatómico del tumor sino en alguna característica molecular, como, por ejemplo, una alteración molecular. Esto lo tendríamos que enmarcar en un concepto más amplio, como es el concepto de medicina personalizada.

    La medicina personalizada consiste en intentar adaptar el tratamiento a cada paciente. Una de las aplicaciones que tiene la medicina personalizada es la terapia tumoral agnóstica, una terapia que tiene en cuenta las alteraciones moleculares del paciente. Este tipo de terapia supone un beneficio muy importante a la hora del desarrollo de fármacos, porque estamos muy acostumbrados a que para poder aprobar un fármaco es necesario realizar un ensayo clínico en cáncer de pulmón, un ensayo clínico en cáncer de mama, un ensayo clínico en tumores digestivos y ginecológicos, etc. Las terapias tumor agnósticas, a veces, están llegando a ser aprobadas en base a grandes estudios en los cuales se incluyen pacientes con distintos tipos de tumores y eso facilita mucho la aprobación de los fármacos, porque evita la necesidad de realizar estudios específicos en cada subtipo tumoral y permite que las terapias puedan llegar antes a los pacientes, beneficiando especialmente a los que tienen un tumor raro porque a veces sería imposible realizar un ensayo clínico con un número suficiente de pacientes como para poder demostrar estadísticamente la eficacia de un fármaco, cuando estamos hablando de alteraciones moleculares que se pueden producir en menos del 1 % de la población. Estamos hablando de que, hoy en día, tenemos más de 200 subtipos tumorales, encontrar pacientes de cada uno de esos subtipos tumorales, para demostrar la eficacia de un tratamiento, sería imposible y, sin embargo, los enfoques tumor agnósticos nos han permitido llevar avances terapéuticos a subgrupos moleculares muy raros, independientemente del tumor de origen.

    Considerando que las terapias tumor agnósticas se basan en las características genéticas y moleculares del tumor, independientemente de su ubicación o histología, ¿cómo puede este enfoque revolucionar el tratamiento del cáncer en el futuro?

    MV: Es muy importante saber que de todos los genes que tenemos, que son alrededor de unos 5.000, existen al menos entre 500 y 800 que pueden estar implicados en el cáncer. Desgraciadamente, de ellos, hoy en día, tenemos terapias dirigidas para menos de una cincuentena de alteraciones moleculares; es obvio que nos queda mucho para avanzar. A todas estas alteraciones moleculares que dirigen el crecimiento de los tumores les llamamos drivers. Es muy importante que el paradigma de la medicina personalizada y de las terapias tumor agnósticas se generalice a drivers cada vez más alejados de los que hemos podido atacar hasta ahora.

    El porcentaje de pacientes que se pueden beneficiar de una terapia personalizada varía muchísimo. Por ejemplo, en el cáncer de pulmón, particularmente los adenocarcinomas de pulmón, el porcentaje de pacientes que pueden optar a una medicina personalizada en base a los estudios moleculares, es muy alto. Hay otros tumores, incluidos tumores frecuentes como pueden ser el cáncer de páncreas y el cáncer de próstata, en el que el porcentaje de pacientes que pueden optar a un tratamiento personalizado es mucho más bajo. No porque no conozcamos sus drivers, sino porque estos drivers, hoy en día, no tienen ningún tratamiento farmacológico validado. Es decir, es muy importante centrarnos en ir descubriendo tratamientos que puedan ir dando cobertura a cada vez a más alteraciones moleculares.

    Dado que las fusiones NTRK son poco frecuentes, pero se encuentran en una amplia variedad de tumores, y la vía TRK juega un papel crucial en la enfermedad, ¿de qué manera las terapias dirigidas con inhibidores de TRK, pueden ser una opción de tratamiento viable para pacientes con tumores NTRK+, independientemente del tipo de tumor o la ubicación de este?

    MV: Para aquellos tumores en los que el diagnóstico nos hace pensar que tendrán una fusión de NTRK, el futuro está claro; estos pacientes, una vez diagnosticados, se analizarán molecularmente y se tratarán con inhibidores de TRK y esto supondrá un aumento de su supervivencia, incluso podremos multiplicar varias veces la supervivencia de los pacientes. Esto es algo que ha cambiado radicalmente el pronóstico de tumores, como puede ser los fibrosarcomas y los tumores cerebrales de alto grado pediátricos, con lo cual ha sido un avance importantísimo.

    Es muy importante seguir avanzando y aumentar la probabilidad de encontrar alguna alteración molecular que podamos atacar para hacer que se generalicen las técnicas de diagnóstico molecular que nos permitirán detectar poblaciones raras

    Para otros tumores, donde la prevalencia de las alteraciones de NTRK es mucho más rara, creo que es muy importante que se generalicen las pruebas de diagnóstico molecular porque es la única manera de detectarlos. Es verdad que la probabilidad de detectar una alteración de NTRK en cáncer de pulmón o en cáncer de mama, por ejemplo, sería alrededor de un 0,1 % o menor en muchos tumores sólidos. Pero los pacientes con alteración de NTRK se benefician independientemente del diagnóstico, con un aumento de varias veces lo que vivirían si no recibirían estos fármacos.

    ¿Dónde los vamos a poder detectar? Pues en tumores en los cuales no solo se pueden dar fusiones de NTRK, sino que hay una probabilidad de detectar algún tipo de alteraciones moleculares driver en NTRK que podamos atacar. Esto justifica pagar lo que cuesta hacer un estudio molecular.

    En el cáncer de pulmón, esto está pasando; le pregunta es: ¿justifica económicamente la probabilidad de encontrar una fusión de NTRK, hacer un análisis molecular a todos los pacientes que se diagnostican con un adenocarcinoma de pulmón en España? Pues no, pero como en el mismo panel de genes, en el que analizaremos otras alteraciones moleculares mucho más frecuentes y que es importante analizar como EFGR, ALK, ROS, ReT… ya va incluido en el NTRK y detectamos estas fusiones por el mismo precio, favorecemos que los pacientes se beneficien del tratamiento. En estos casos pacientes con cáncer de pulmón que tienen una fusión de NTRK se están detectando y en muchos casos se están pudiendo beneficiar de los inhibidores de TRK, mientras que los pacientes que tienen una probabilidad similar pero que tienen un tumor en los cuales no se suele realizar un estudio molecular, no pueden ser detectados y no pueden optar a este tipo de tratamientos. Por eso es tan importante seguir avanzando, seguir aumentando la probabilidad de encontrar alguna alteración molecular que podamos atacar, porque eso va a hacer que se generalicen las técnicas de diagnóstico molecular y que podamos detectar poblaciones raras.

    El desarrollo de nuevos tratamientos para tumores raros presenta un desafío importante: la baja frecuencia de estos tipos de cáncer dificulta la realización de ensayos clínicos con un tamaño de muestra suficiente. En este contexto, ¿qué ventajas pueden presentar los diseños innovadores de ensayos clínicos, por ejemplo, los tipo basket, para la investigación de nuevos tratamientos en tumores raros?

    MV: Los ensayos tipo basket son muy beneficiosos para los tumores raros porque, por definición, en este tipo de ensayo lo que importa es la alteración molecular. Por eso se llama basket, cestas, porque es una cesta donde tú vas metiendo distintos subtipos tumorales que lo que tienen en común es la misma alteración molecular y el mismo tratamiento. Para un paciente que tiene un tumor raro, es mucho más difícil poner en marcha un ensayo clínico específico porque es muy difícil encontrar un número de pacientes suficiente, y también es difícil encontrar financiación. Poder participar en un ensayo clínico que está dirigido para cualquier tipo tumoral resulta mucho más fácil, y, además, sabemos que, en algunos subtipos tumorales raros, la frecuencia de alteraciones moleculares que podemos atacar es mucho más habitual que en los tumores más frecuentes, por lo que en algunos casos puede ser incluso una ventaja tener un tumor raro, porque sabemos que ese tumor raro se caracteriza porque en muchas ocasiones tiene una alteración molecular en concreto. Esto, por ejemplo, ha pasado con el tumor secretor de las glándulas salivales; este tumor era un tumor huérfano hasta que se descubrió que prácticamente en el 100 % de los casos presenta alteraciones de NTRK. Hoy en día, eso ha permitido que los pacientes se incluyan en ensayos clínicos tipo basket basados en esta alteración y que su tratamiento haya cambiado radicalmente, al poder optar a inhibidores de TRK. Esto también está pasando en los gliomas de bajo grado de la edad pediátrica, que con mucha frecuencia presentan fusiones del gen BRAF; ya hay un ensayo clínico con un inhibidor específico donde se han priorizado esos pacientes que tenían un tumor raro para realizar una estrategia de medicina personalizada que va a evitar que estos pacientes tengan que recibir quimioterapia en el futuro.

    La baja frecuencia de este tipo de tumores dificulta las comparaciones directas con un tratamiento de referencia en ensayos clínicos, ¿considera usted que el uso de comparaciones intrapaciente en el análisis de moléculas con indicación tumor agnóstico en tumores raros es una alternativa válida?

    MV: Una comparación intrapaciente significa que vamos a comparar el beneficio obtenido por el tratamiento experimental (el tratamiento personalizado) con el tratamiento que el paciente ha recibido inmediatamente antes. Muchos pacientes con tumores raros reciben tratamientos de quimioterapia hasta que se hacen los estudios moleculares y se ve que tienen una alteración molecular. Estamos acostumbrados a que con la quimioterapia el beneficio más importante lo recibimos la primera vez que se administra al paciente quimioterapia porque el tumor tarda un tiempo en desarrollar resistencias. Por lo general, el beneficio mayor lo encontraremos en el primer tratamiento que recibe el paciente, en el segundo, encontraremos un beneficio menor y el tercero, aún más pequeño. En la comparación intrapaciente se comparar la progresión con el tratamiento experimental que el paciente recibe frente a la progresión de una, dos o tres líneas de quimioterapia previa. Lo normal, si el tratamiento experimental no fuera un tratamiento bueno, sería que el tratamiento experimental funcionara peor, porque los tumores, según van avanzando son más agresivos. Lo que vemos con los inhibidores de TRK, y con otros fármacos aprobados según estudios intraindividuales de este tipo, es que comparamos la duración del tratamiento con un inhibidor de TRK con la de este inmediatamente anterior, la duración del tratamiento con un inhibidor de TRK puede ser de años.

    De hecho, la mediana de tiempo en que los pacientes permanecen en tratamiento con un inhibidor de TRK suele ser alrededor de un año, incluso más si el tratamiento reduce la enfermedad. Si el paciente alcanza lo que nosotros llamamos una respuesta parcial o completa, los pacientes permanecerán en tratamiento durante varios años, mientras que si miramos atrás y vemos qué es lo que ha conseguido la quimioterapia, muchas veces la quimioterapia ha conseguido frenar la enfermedad, tres meses, seis meses, nueve meses como mucho. Por ello, podemos demostrar que el tratamiento experimental ha conseguido varias veces más de lo que ha conseguido la quimioterapia que el paciente había recibido anteriormente, cuando lo normal hubiera sido todo lo contrario, que conforme va pasando el tiempo y los tumores se van volviendo más agresivos, los tratamientos que nosotros administramos consiguen frenar la enfermedad mucho menos.

    Para mí es una manera de demostrar la eficacia del tratamiento experimental. No sería ético, sabiendo que los tratamientos actuales dejan mucho que desear, si hacemos lo que se hacía antes, que sería un ensayo aleatorizado en el que la mitad de los pacientes recibirían el tratamiento estándar y la otra mitad el experimental, pues eso pondría a la de los pacientes un tratamiento que no es el óptimo para su enfermedad.

    Se ha producido un rápido crecimiento del desarrollo de fármacos con enfoque tumor agnóstico en el tratamiento del cáncer, con un número creciente de indicaciones aprobadas y compañías farmacéuticas involucradas, ¿cuáles son los principales desafíos y oportunidades que se presentan para la implementación exitosa de este tipo de terapias en el Sistema Nacional de Salud?

    MV: Uno ya lo he mencionado, el sistema sanitario nos pone bastantes limitaciones a los oncólogos médicos al pedir un test molecular para detectar las alteraciones moleculares; podemos incluso llegar a la situación de tener fármacos aprobados, pero no poder detectar si nuestros pacientes se benefician de esos fármacos. Por ejemplo, si yo sé que hay un porcentaje de pacientes con cáncer de mama que pueden tener alteraciones de NTRK, pero mi hospital no me permite pedir un análisis, existe un porcentaje de pacientes, aunque es un porcentaje bajo, que no se van a poder beneficiar de tratamientos con alta eficacia. La situación en los pacientes con tumores raros es peor, sabemos que muchas veces tratamos con quimioterapias que no son específicas porque no se han hecho estudios específicos para demostrar eficacia en ese subtipo tumoral, sino que aproximamos al tumor que más se parece donde tenemos evidencia. Es importantísimo que los pacientes con tumores raros puedan optar a estudios moleculares y esto es algo que todavía no está garantizado, por lo menos no está garantizado en todos los hospitales, existen diferencias importantes entre comunidades autónomas que llevan a los pacientes a experimentar situaciones de injusticia.

    Por ejemplo, un paciente con un tumor cerebral que se diagnostica en Cataluña va a poder optar a técnicas de diagnóstico molecular avanzado, mientras que, si se diagnostica en otras comunidades donde no se ha incluido en la cartera de servicios, pues no va a poder optar a estas estrategias, porque todavía no han sido incluidas en la cartera de servicios. Yo sé que se está avanzando para tener una Cartera Común de Servicios de Genética, pero es un documento de mínimos sobre el cual va a haber que avanzar. Y también es importante pensar que, hasta el momento, solo hemos encontrado tratamiento para algunas alteraciones moleculares, eso nos llevará a poder detectar las de muchos pacientes, pero nadie se ha preocupado de desarrollar fármacos contra esas alteraciones, por lo que, hasta hoy, esos estudios moleculares no tienen la utilidad que deberían.

    Esto viene marcado por la importancia de ese tipo de tumor, por ejemplo, se han desarrollado fármacos para alteraciones moleculares prevalentes en los tumores más frecuentes, pero no tanto en alteraciones moleculares prevalentes en tumores más raros, personalmente creo que eso es un desafío; debemos avanzar, seguir generalizando las técnicas de diagnóstico y luego para los oncólogos será un desafío tener que adaptarnos a esos tratamientos, porque un oncólogo cada vez tiene que entender más tipos de tratamientos diferentes. De hecho, se está planteando que sería necesario centralizar, de alguna manera, a los pacientes que reciben estos tratamientos tan innovadores en centros de referencia o con oncólogos de referencia que conozcan la toxicidad del tratamiento, por ejemplo, ¿qué es mejor para un paciente con un cáncer de páncreas, pero que tiene una alteración molecular en NTRK: que lo vea el oncólogo especializado en tumores de páncreas o que lo vea un oncólogo que tiene experiencia utilizando los inhibidores de TRK y que sabe manejar su toxicidad?

    Esto supone un desafío para los oncólogos porque en muy poco tiempo, estamos, afortunadamente, teniendo cada vez más opciones de tratamiento. Tenemos que aprender a manejar un armamentario de tratamientos que va aumentando de forma exponencial cada año.

    Eduardo Tizzano Ferrari – La Atrofia Muscular Espinal y la revolución de las terapias avanzadas

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    Eduardo Tizzano Ferrari

    Pediatra y director del Área de Genética Clínica y Molecular del Hospital Vall d’Hebron. Jefe del Grupo de Medicina Genética del Instituto de Investigación Vall d’Hebron 

    ¿Podría hablarnos brevemente sobre su trayectoria profesional y qué le motivó a especializarse en el Área de Genética Clínica y Molecular y, en particular, en la Unidad de Enfermedades Raras? ¿Qué le atrajo específicamente al campo de la atrofia muscular espinal (AME)?

    ET: Yo soy pediatra y genetista, me formé y empecé a trabajar en Argentina, luego he trabajado aquí en Barcelona y en el Hospital for Sick Children en Toronto, Canadá. En todos estos años he desarrollado estudios y me he formado sobre la genética, que tiene básicamente tres ramas importantes: una es la genética clínica, la otra es el asesoramiento genético y la tercera es el laboratorio de genética.

    En las tres ramas, he tenido experiencia y, como el 80 o el 90 % de las enfermedades raras (EERR) son de etiología genética, a medida que investigas en genética te estás interesando por estas. En mis primeros años en los que yo trabajaba como internista en pediatría, teníamos muchos casos de atrofia muscular espinal (AME) que ingresaban y se atendían. Siempre tuve un particular interés ya que todos los niños tenían un desarrollo intelectual normal, eran muy despiertos, pero tenían una debilidad muscular tan importante que los hacía muy vulnerables y fallecían en uno o dos años. Desde siempre fui sensible a esta evolución tórpida de la enfermedad en los niños que, potencialmente, podrían integrarse en la sociedad e interactuar con más personas de una manera casi de igual a igual si uno pudiera manejar su debilidad muscular.

    Todo eso me motivó durante muchos años y en toda mi investigación. Desde el punto de vista de la genética y desde el punto de vista de la parte clínica, siempre he tenido a la AME como una de mis enfermedades predilectas, además he hecho una muy buena interacción con los pacientes afectados. Hemos sido pioneros en el desarrollo de esta relación entre las familias y los profesionales.

    ¿Podría describir qué es la AME y cuáles son sus características principales?

    ET: La AME es una enfermedad que afecta a las neuronas motoras que cursa con debilidad muscular generalizada En algunos casos, la enfermedad es muy grave y los niños no pueden llegar a sentarse ni sostener la cabeza. Hay formas intermedias en las que los niños pueden sentarse, pero no logran caminar. También existen formas menos graves en las que los niños caminan, pero pueden perder esa deambulación autónoma a lo largo del tiempo.

    Desde el punto de vista motor la AME es una enfermedad frustrante. Los padres realmente ven como su hijo interactúa con el medio; en general, son personas que tienen muy buena interacción social, pero su debilidad muscular no los deja desarrollarse como corresponde. Los problemas respiratorios son los más importantes, estos problemas pueden complicarse y causar el fallecimiento en los casos más graves.

    En relación con la AME, ¿cuáles considera que han sido los avances más significativos en los últimos años en cuanto a su conocimiento, prevención y tratamiento? ¿Qué impacto han tenido estos avances en la vida de los pacientes con AME?

    ET: En los últimos años, se ha producido una revolución copernicana en el campo de la AME. Esta enfermedad, que antes solo podía ser tratada con rehabilitación, operaciones de escoliosis, apoyo respiratorio y seguimiento de los pacientes, ha visto cómo gracias a los avances en el conocimiento genético se han desarrollado terapias muy específicas que actúan sobre la atrofia muscular espinal.

    La AME ocurre porque falta un gen, un gen principal muy potente que ayuda a que las personas se puedan mover con facilidad. Existe un gen complementario presente en todos los pacientes, pero este gen complementario es incapaz de suplir exactamente la misma función.

    Yo siempre digo que el gen principal, que se llama SMN1, el gen potente por así decirlo es como un “superdeportivo” y el gen complementario, que no es potente es como un “utilitario”.  En la autopista de la vida necesitas tener un motor o un coche potente para avanzar. Lo mismo ocurre en la AME, los “utilitarios”, que tienen todos los pacientes, son los que se utilizan inicialmente para estimularlos, es decir, para cambiarlos, darles medicaciones que puedan ayudar a que funcionen, no quizás como el «superdeportivo», pero mucho más potente de lo que serían naturalmente. Así que esos “utilitarios” tuneados permiten que estos pacientes puedan tener un mejor tratamiento y una evolución mejor de su debilidad muscular.

    En cuanto a la prevención, se ha demostrado que cuanto antes se traten los pacientes en la evolución de la enfermedad, mejor va a ser la respuesta a los tratamientos. Por este motivo, el cribado neonatal ha sido una de las características principales que se ha puesto de manifiesto en la prevención de esta enfermedad.

    Otro tratamiento importante, que de alguna manera también ha revolucionado no solo en la AME, sino también casi todas las EERR, es la posibilidad de hacer terapia génica, es decir, reemplazar el gen defectuoso. El “superdeportivo” que les falta a estos pacientes, reemplazarlo con uno nuevo. Esto también ha sido exitoso y los pacientes tienen una buena evolución.

    La AME, desde todo punto de vista, es como una revolución en las EERR, porque gracias a los conocimientos de la genética se ha podido desarrollar, estudiar e investigar estas terapias y se ha visto que son eficaces en la mayoría de los pacientes y que tienen que ser administradas lo antes posible en la evolución de la enfermedad, apenas se haga el diagnóstico. Por eso un cribado neonatal donde con estudios genéticos se pueda determinar fácilmente que faltan estos “superdeportivos”, permite tener el diagnóstico del paciente y poder hacer la comunicación del diagnóstico a la familia y discutir con ella los distintos tratamientos que podían realizarse en la enfermedad.

    ¿En qué medida el conocimiento de las causas genéticas de las EERR, como la AME, y el desarrollo de terapias génicas específicas está cambiando la trayectoria de estas enfermedades?

    ET: Uno está acostumbrado a ver la historia natural de la enfermedad y observar cómo, en estos pacientes, iba progresivamente apareciendo debilidad. Lo primero que han logrado estas terapias es detener el proceso de la muerte de motoneuronas y hacer que la enfermedad se estabilice. Cuanto más pequeño es el paciente, hay mayor margen de encontrar medidas terapéuticas o encontrar respuestas terapéuticas que sean más importantes, por ejemplo, un bebé que no se sienta y se pueda sentar; o un niño que no se pone de pie y no camina y luego se pone de pie y camina, son respuestas terapéuticas importantes. En los pacientes que ya llevan muchos años de evolución, esta respuesta terapéutica quizás no es tan categórica, pero esta terapia puede ayudar a que se mantenga la fuerza muscular y estos no sigan progresivamente perdiendo esta fuerza muscular, lo que implica que puedan estar también muy felices porque puede llegar a mejorar aspectos de su vida tan importantes como poder tener la autonomía de masticar bien la comida, poder llevarse la comida a la boca o poder peinarse, tener una cierta autonomía que no les haga dependientes de otras personas.

    ¿De qué manera el cribado neonatal podría contribuir a la mejora en el pronóstico y la esperanza de vida de las personas con AME?

    ET: El cribado neonatal permite detectar la enfermedad en las primeras semanas de vida. Hay casos muy graves que ya manifiestan la enfermedad, pero la pérdida de neuronas motoras que va ocurriendo en la enfermedad es progresiva y, por lo tanto, si uno diagnostica el paciente en el día 3, 4 o 5 de vida e inicia el tratamiento, en pocos días perderán menos neuronas motoras que si un paciente lo iniciamos a los tres o cuatro meses de vida. Por lo tanto, el cribado neonatal ha supuesto también una revolución, porque implica que estos pacientes pueden ser tratados lo antes posible. Lamentablemente, no todos los pacientes son asintomáticos o presintomáticos al nacer, y tenemos que aprender todavía un poco más sobre la enfermedad para poder buscar específicamente cuáles son las medidas que deberíamos tener en esos pacientes.

    Se ha creado una alianza europea para que, en el año 2025, todos los países europeos implementen el cribado neonatal de la AME. De esta forma, cada bebé que nazca en territorio europeo podrá ser cribado y tendrá una mejor evolución de la enfermedad

    Los avances terapéuticos han significado que nos lancemos a tratar a los pacientes, pero cada vez somos más conscientes de que la respuesta de los pacientes no siempre es la misma. Hay un aspecto personalizado que debemos tener en cuenta, y esto hace que la aproximación a la enfermedad tenga que ser lo más específica posible para cada paciente. Es decir, podemos generalizar el tratamiento, pero la indicación, el seguimiento y la respuesta al tratamiento dependerán en gran medida de las características personales de cada uno de los pacientes. Todavía tenemos mucho que aprender en el campo de la genética, la genómica y los biomarcadores de estos pacientes. Estos últimos pueden ayudarnos a determinar qué pacientes van a tener una mejor evolución y cuáles van a tener una evolución menos eficaz.

    Existe un aspecto importante que es el número de estos “utilitarios” que están en todos los pacientes, si hay una o dos copias de “utilitarios”, el paciente va a tener una enfermedad muy grave, pero si tiene tres o cuatro copias, la enfermedad va a ser menos grave. Así que lo que se está haciendo es suplantar estos “utilitarios” o hacer que trabajen un poquito mejor y que el gen sea capaz de producir mayor cantidad de proteína SMN, que es la proteína que necesitan las neuronas motoras. Tanto el pronóstico como la esperanza de vida mejoran considerablemente si se trata a un niño con AME grave de forma presintomática. Logrará caminar, algo que nunca antes se había visto en la evolución natural de la enfermedad. Por lo tanto, cuanto antes se trate a los pacientes, mejor.

    En este momento, la mejor herramienta para un diagnóstico temprano es el cribado neonatal. De hecho, se ha creado una alianza europea para que, en el año 2025, que está muy cerca, todos los países europeos implementen el cribado neonatal de la AME. De esta forma, cada bebé que nazca en territorio europeo podrá ser cribado y recibir tratamiento para tener una mejor evolución y desarrollo de la enfermedad. Aunque continuarán siendo afectados desde el punto de vista genético, la debilidad muscular será mucho menor. Esto minimizará al máximo el impacto de la enfermedad en los sistemas de salud, las familias y los propios pacientes.

    En 2007 usted recibió el Premio Reina Sofía por su trabajo sobre las contribuciones para el conocimiento, prevención y tratamiento de la AME y para la organización de familias. ¿Qué papel juega la colaboración entre pacientes, familias e investigadores en la lucha contra estas enfermedades?

    ET: Cuando en 2007 presentamos nuestra candidatura, habíamos desarrollado en los años anteriores una iniciativa innovadora: establecer contacto con los pacientes de manera activa e incluirlos en los estudios y en el diseño de las diferentes alternativas terapéuticas. Si bien en ese momento aún no se habían desarrollado las terapias modificadoras de la enfermedad, sí se investigaban las posibilidades terapéuticas. Entendíamos que era fundamental involucrar a las familias en todo el proceso, evitando el paternalismo y fomentando su participación activa.

    Así pudimos colaborar en el desarrollo de la Fundación de Atrofia Muscular Espinal FundAME, que aglutina a todos los pacientes y familias con esta enfermedad en España. También impulsamos la creación de SMA Europe, una red que conecta a pacientes y asociaciones de países europeos y de otros continentes como Estados Unidos y Latinoamérica.

    El movimiento asociativo de pacientes cobró en la AME un valor especial. Este activismo fue reconocido con el premio Reina Sofía a la prevención de la discapacidad y a la mejora de la calidad de vida de los pacientes con atrofia muscular espinal. En aquel momento no existían las terapias actuales, pero se estaba preparando el terreno: capacitando a familias y asociaciones, y creando un núcleo logístico para que, cuando las terapias estuvieran disponibles, se pudiera elaborar un registro, realizar un seguimiento y, sobre todo, conocer el número de personas afectadas en España y su potencial elegibilidad para el tratamiento.

    Desde ese punto de vista, ha sido fundamental acercar las familias a los médicos, a los investigadores y al trabajo multidisciplinar que siempre debe tenerse en cuenta en este tipo de enfermedades y en otras enfermedades de tipo genético, consideradas como EERR. La AME siempre va en avance, hay otras pocas enfermedades, como por ejemplo la fibrosis quística que también tiene un tratamiento específico. Estas EERR son de las más frecuentes y de las que más se estudian, además, van un poco por delante, dando el ejemplo a otras EERR que son menos frecuentes y dando esperanzas a las familias que están afectadas con estas enfermedades de que, realmente, invertir en el conocimiento y en la investigación es lo que más sirve para poder llegar a terapias específicas que mejorarán la calidad de vida de todos los pacientes con EERR.

    Para finalizar, ¿qué mensaje le gustaría transmitir sobre la importancia de la investigación en enfermedades raras?

    ET: El mensaje fundamental es que realmente hay que colaborar entre todos los grupos y hay que colaborar con las familias. En el tema de las EERR, lo primero que hay que hacer es ponerse de acuerdo con las familias, hacer un grupo fuerte que realmente interactúe con los profesionales, que interactúe con los investigadores; poner sensibilidad al tipo de estudios que se están realizando y desde luego con los clínicos tratando de facilitar todas las tareas necesarias. Pero también necesitamos el apoyo de la administración, de los ministerios, en concreto del Ministerio de Sanidad, para que podamos tener ese contacto entre todos.

    Esto no se trata de un esfuerzo personal, sino de un esfuerzo concomitante de varios grupos (lo que ahora se llaman advocacy groups en la jerga del asociacionismo de las distintas enfermedades) y que tengan el apoyo de distintas entidades para poder seguir trabajando, investigando, asociándose y comunicándose. El ejemplo de la AME puede servir como ejemplo, como aliciente para poder seguir avanzando y lograr, el día de mañana, algún tipo de terapéutica que puedan ser aplicables a todos estos pacientes.

    Las EERR son muchísimas, pero afortunadamente el campo está expandiéndose de manera muy importante. Sin embargo, estas terapias presentan un problema: a veces los costes son muy elevados, lo que impacta significativamente en la salud pública. Los recursos son limitados y es muy difícil que todos los pacientes tengan acceso a los tratamientos de manera igualitaria. Creo que esto es un desafío, una asignatura pendiente, en la que todos los colectivos deben colaborar: los profesionales que siguen la enfermedad, las familias, las compañías farmacéuticas, el Ministerio de Sanidad, etc. Es necesario un esfuerzo conjunto para que este progreso continúe y las terapias puedan llegar a un mayor número de personas.

    Por último, me gustaría comentar que es importante saber que la comunicación es muy importante entre todas las personas que estamos involucradas en el seguimiento y cuidado de los pacientes con EERR. Es también importante que se empodere a los pacientes y que los profesionales se formen adecuadamente para poder tener un mejor conocimiento de estas EERR. Finalmente, a pesar de hablarse mucho de tratamientos y de genética, España es el único país europeo, en estos momentos, que no tiene reconocida la especialidad de genética clínica, de genética médica. Esto representa un problema a la hora de formar profesionales y contar con un equipo médico capacitado para enfrentar la avalancha de EERR de origen genético que se están investigando y diagnosticando cada vez más gracias a los avances en las técnicas de secuenciación masiva como la exómica y la genómica. Estas técnicas, en un futuro, podrán aplicarse de manera general a toda la población.

    Javier Ventosa Rial – Innovación en los cuidados sociosanitarios

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    -

    Javier Ventosa Rial

    Subdirector Xeral de Atención Sociosanitaria e innovación Asistencial, Direccion Xeral de Maiores e Atención Sociosanitaria. Conselleria de Política Social e Xuventude, Xunta de Galicia

    ¿Qué papel juegan los servicios sociales en la atención integral de las personas con enfermedades raras (EERR)?

    JV: En todo proceso que genera una importante morbilidad, hay una parte de los cuidados y del desarrollo personal y social que no puede abarcarse solo desde una perspectiva sanitaria y ahí es donde intervienen los servicios sociales.

    El objetivo de los servicios sociales es dar una atención sociosanitaria conforme a las necesidades de las personas afectadas, de acuerdo con los servicios de  apoyo que estén en el entorno más próximo al paciente y a los que puedan acceder tanto las personas afectadas como sus familias en todos los ámbitos de su vida, como pueden ser el social, educativo y laboral. Todo esto integrado y coordinado con el sistema sanitario y el sistema educativo es lo que define una atención integral.

    ¿Cuáles son las principales necesidades no clínicas de las personas con EERR y sus familias?

    JV: Hay que tener en cuenta, en primer lugar, que las EERR, en su mayoría, son enfermedades crónicas y complejas. Crónicas porque se alargan en el tiempo y complejas porque su impacto no es solo sanitario, sino también social y psicológico.

    Como enfermedades crónicas, muchas de sus necesidades básicas son comunes con el resto de las enfermedades crónicas. Sin embargo, el impacto en las personas y en su entorno es diferente.

    De forma general, lo que este colectivo demanda es tener información sobre la enfermedad y conocer  qué evolución va a tener en el futuro y el impacto esperable sobre el paciente y sobre su entorno. También es necesaria una asistencia integral, no solo en los aspectos sanitarios, sino que abarque también el apoyo psicológico y apoyo en los cuidados junto con un apoyo económico para afrontar los gastos derivados de aspectos específicos relacionados con la enfermedad, como es el acondicionamiento del hogar, disponer de dispositivos de confort y seguridad, etc. Asimismo, se necesita el acceso a otros recursos, como la atención temprana y apoyo para una educación plena y ajustada a sus necesidades específicas, y en temas laborales, tanto para favorecer la conciliación familiar como para el acceso al mercado laboral de estas personas afectadas por EERR.

    Usted ha participado como experto en el documento “Estado de situación y oportunidades de transformación en el nuevo contexto digital”, en este informe el objetivo fue ofrecer un análisis de situación del contexto de las EERR a nivel europeo, nacional y autonómico. ¿Qué medidas está tomando la Conselleria de Política Social de Galicia para cubrir las necesidades no clínicas de las personas con EERR?

    JV: Resulta difícil establecer un marco específico que englobe a la totalidad de las EERR, pero más allá de un abordaje específico y concreto de cada caso, desde la Conselleria de política social de la Xunta de Galicia, estamos desarrollando distintas líneas de actuación que tendrán una repercusión importante en el ámbito de la atención sociosanitaria, tanto en lo concerniente a EERR como otras enfermedades crónicas. De forma resumida, estas líneas son las siguientes:

    Por un lado, estamos optimizando la coordinación entre las actuaciones sanitarias y las sociales. El objetivo es identificar y desarrollar sinergias. En la actualidad en Galicia, la historia clínica electrónica es compartida por los profesionales sanitarios de ambos ámbitos, es decir, hospitales, atención primaria y los servicios sociales comparten una historia clínica única. Creo que en España y en Europa somos una excepción. Esto tiene algunas ventajas, pues nos ha permitido agilizar los tiempos y los trámites tanto para la valoración de la dependencia y de la discapacidad, mantener el continuo asistencial de los cuidados al pasar de un entorno sanitario a un entorno social y favorecer el seguimiento compartido de los casos complejos fuera del entorno sanitario (es decir en el domicilio del paciente).

    En la actualidad, en Galicia la historia clínica electrónica es única y compartida por los profesionales sanitarios de atención primaria, atención hospitalaria y servicios sociales, lo que es único en España y en Europa

    Otra línea que hemos desarrollado es mejorar los tiempos en los procesos de reconocimiento del grado de discapacidad y de dependencia. Para ello hemos unificado los criterios en la valoración de la dependencia y discapacidad; hemos desburocratizado y agilizado los trámites: implantación del acto único y hemos establecido un plan de refuerzo de los equipos de valoración de la dependencia y de la discapacidad.

    Una tercera línea es establecer un catálogo de recursos y prestaciones. Estamos desarrollando normativamente la atención temprana que garantice el acceso en condiciones de equidad a los servicios asistenciales, tales como la rehabilitación, logopedia y atención psicológica. Estamos desarrollando los servicios de atención postemprana y su puesta en marcha. Flexibilizar y facilitar el acceso a las ayudas de inclusión social introduciendo nuevas tipologías que permitan responder a problemáticas concretas como afrontar gastos derivados de las necesidades de los cuidados. Somos pioneros en esclerosis lateral amiotrófica (ELA).

    Una cuarta línea está en los temas de la inclusión social para garantizar una educación plena y ajustada a sus necesidades específicas llevando a cabo políticas de inclusión laboral para las personas con EERR y sus familias y reforzando los programas de respiro familiar.

    También se están reforzando los modelos de atención no presencial. Mediante el uso de las nuevas tecnologías hemos desarrollado un nuevo modelo de cuidados sociosanitarios con cuatro finalidades: mejorar la seguridad de las personas, su confort, la calidad de la asistencia prestada y facilitar el trabajo de los profesionales sociosanitarios.

    Por último, apoyar al movimiento asociativo en el desarrollo de actividades y programas, así como colaborar con asociaciones que ofrecen servicios complementarios a los que ofrece la administración.

    El documento anterior recoge en un decálogo 10 líneas de actuación para la mejora de la atención sanitaria de personas con EERR ¿Qué 3-4 considera bajo su punto de vista que son las más importantes?

    JV: Yo creo que todas son importantes, pero puestos a escoger, me quedaría con la elaboración y validación de un herramienta estructurada para la recogida de datos, que se traduzca en una base de datos compartida e interconectada a nivel nacional y europeo, que será la piedra angular necesaria tanto para la investigación como para la toma de decisiones clínicas en estos pacientes. La segunda línea que yo resaltaría sería la necesidad de una estrategia nacional que armonice los diferentes planes autonómicos y garantice la equidad en el acceso a la mejor asistencia posible a los ciudadanos con independencia de dónde vivan, de forma que esta no dependa del código postal.

    La elaboración y validación de una herramienta estructurada para la recogida de datos, que se traduzca en una base de datos compartida e interconectada a nivel nacional y europeo, será la piedra angular necesaria tanto para la investigación como para la toma de decisiones clínicas

    También destacaría trabajar en la autorización condicional de medicamentos huérfanos, para un acceso temprano que incluya el valor social y no solo económico en los análisis de coste-beneficio. Por último, mejorar los servicios de atención, tanto sociales como sanitarios, para ofrecer mejores servicios y más próximos al domicilio del paciente.

    ¿Qué innovaciones se están implementando o se podrían implementar para mejorar la calidad de vida de los pacientes con EERR, especialmente a través de la atención domiciliaria y la digitalización, por ejemplo, en un caso de la miastenia gravis?

    JV: Actualmente, como ya he mencionado, estamos desarrollando un nuevo modelo de cuidados sociosanitarios que se apoya en el uso de las nuevas tecnologías para el seguimiento y el cuidado de las personas.

    Estamos rematando lo que llamamos “La residencia digital inteligente” que supone la sensorización de habitaciones y espacios comunes de 22 residencias públicas, para mejorar el confort y seguridad de los usuarios. Se trata de dotarlas de dispositivos que mejoran y facilitan el trabajo de los profesionales: como tablets en las habitaciones que permiten el registro a pie de cama de los cuidados programados y la toma de las constantes más habituales de forma inalámbrica trasladando, de forma automática, toda la información al historial clínico. También nos facilita consultar, en cualquier momento, la ficha del paciente.

    Pues bien, hemos empezado a trasladar todo esto a los domicilios de los pacientes, junto con un sistemas de geolocalización y un sistema de alarmas que son recepcionadas y gestionadas en una central. Esto permitiría, por ejemplo, que nuestro paciente con miastenia gravis  pueda establecer una videollamada para su seguimiento, disponer del registro automático de sus constantes, tener un registro su actividad en el domicilio (si se levanta, si se acuesta, si se mueve o no, si abre la nevera, etc.) y ver su evolución (en estos pacientes sus capacidades suelen empeorar de forma progresiva a lo largo del día). Nos permite detectar caídas y nos puede activar alarmas en caso de existir humo o gases. Por último, podemos tener su geolocalización fuera del domicilio a través de un reloj que puede recibir llamadas y mensajes y dispone de un botón de alarma que puede pulsar por si necesita asistencia.

    Lo más importante es que todos los datos que vamos obteniendo se van a ir procesando y nos permitirán obtener perfiles que nos puedan ayudar a tomar decisiones de forma preventiva, de cara al futuro, en casos similares. Evidentemente todo este sistema está coordinado con la teleasistencia sanitaria, en aquellos casos donde se precise, de forma que se eviten duplicidades y se mejore la eficacia.

    En diciembre de 2023 se ha aprobado un nuevo decreto en Galicia que amplía de forma significativa el cribado neonatal al aumentar el número de EERR ¿podría explicar en qué consiste esta ampliación del cribado neonatal en Galicia? ¿qué EERR se incluyen y cómo se ha posicionado Galicia como líder en este ámbito?

    JV: Actualmente en Galicia se hacen un cribado neonatal que incluye 37 enfermedades genéticas y endocrino-metabólicas (solo nos supera Italia en el conjunto de la Unión europea). Pero, más allá de las tres últimas que se han aprobado (la adrenoleucodistrofia ligada  al cromosoma X, la mucopolisacaridosis adrenoleucodistrofia ligada  al cromosoma X tipo I y la enfermedad de Pompe), la importancia de este decreto (el Decreto148/2023) es que regula la creación del Comité asesor del programa de cribado neonatal. Este Comité tiene, entre otras atribuciones, la capacidad para incorporar nuevas enfermedades a ser cribadas en la cartera de servicios, siempre basado en la evidencia científica y va a ser quien defina las líneas de investigación prioritarias en este campo. El Comité estará conformado por una presidencia, siete vocalías (procedentes mayoritariamente del ámbito clínico) y una secretaría. La existencia de este Comité junto con la Estrategia Gallega en Enfermedades Raras (que establece el modelo asistencial para las mismas, optimizando los recursos y estableciendo criterios homogéneos para todas las áreas sanitarias a fin de garantizar el diagnóstico en el plazo lo más reducido posible) nos colocan en una situación, no me gusta usar la palabra líder, pero sí avanzada dentro del conjunto nacional.

    ¿Cuáles son los retos y desafíos que enfrenta la Conselleria de Política Social de Galicia para mejorar la atención a las personas con EERR y sus familias?

    JV: La respuesta a esta pregunta es muy fácil: todos. Cómo avanzar desde una gestión macro en la atención sociosanitaria para atender la demanda de multitud de colectivos con problemas y necesidades muy dispares, hacia una microgestión de casos con necesidades particulares y especiales, respetando los derechos de uno y otros y actuando con equidad en la toma de decisiones, no es nada fácil, pero se intenta.

    Necesitamos avanzar desde una gestión macro en la atención sociosanitaria para atender la demanda de multitud de colectivos con problemas y necesidades muy dispares, hacia una microgestión de casos con necesidades particulares y especiales, respetando los derechos de uno y otros y actuando con equidad en la toma de decisiones

    ¿Qué necesitamos? Pues concretando un poco más, necesitamos desarrollar sistemas que nos permitan detectar estos casos de forma precoz; necesitamos formar al personal evaluador de la dependencia y la discapacidad, no solo para atender el caso que se le presenta en un momento determinado, sino con una perspectiva futura de su evolución para adecuar el acceso a las diferentes prestaciones en función de esta y también necesitamos formar al personal de atención directa en los cuidados ante requerimientos de cuidados complejos. Sobre todo, poner empeño en transmitir a los afectados y a su familiares que no están solos.

    Alberto Jiménez Morales – 2017-2023: State Of The Art Of Gene Therapies In Rare Diseases In Europe: The Dynamics Of Clinical R&D, New Approved Treatments And Expected Therapies In The Pipelines

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    Gicquel T, Cortial L, Lutsyk K, Forget S, Braun S, Boyer PO, Laugel V, Blin O. 2017-2023: state of the art of gene therapies in rare diseases in Europe: the dynamics of clinical R&D, new approved treatments and expected therapies in the pipelines. Rare Dis Orphan Drugs J. 2023;2(4):23. http://dx.doi.org/10.20517/rdodj.2023.29

    Álberto Jiménez Morales. Jefe de Servicio de Farmacia. Hospital Virgen de las Nieves. Granada

    Introducción

    La innovación en el ámbito del medicamento continúa imparable. Tal es así, que ha surgido un nuevo concepto de medicamentos denominados “terapias avanzadas”. Los medicamentos de terapia avanzada son medicamentos de uso humano basados en genes (terapia génica), células (terapia celular) o tejidos (ingeniería tisular) que incluyen productos de origen autólogo, alogénico o xenogénico. Dentro de las terapias avanzadas, la terapia génica es la esperanza para muchas enfermedades raras (EERR) para las que no hay un tratamiento o bien hay un tratamiento sintomático de esa patología. Hasta la irrupción de estas nuevas terapias, tradicionalmente se comercializaban fármacos de molécula pequeña que en el contexto de las enfermedades raras tienden a actuar más sobre el tratamiento de los síntomas que sobre la curación de estas patologías.

    La terapia génica engloba factores de transcripción y compensación de proteínas intracelulares disfuncionales relacionadas con alteraciones del ADN e incluso suministrando a las células o tejidos una copia funcional del gen mutado. Por ello, las terapias génicas tienen el potencial de corregir los defectos genéticos subyacentes, ofreciendo una cura en lugar de simplemente controlar los síntomas.

    El número de nuevos medicamentos comercializados destinados a EERR hay ido en progresión desde el año 2000, pasando de ocho medicamentos para enfermedades raras autorizados por EMA ese año a 169 los medicamentos disponibles para casi un centenar de patologías diferentes, junto a más de 2.100 designaciones huérfanas en 2019.  En el año 2022, el último informe anual de aprobaciones de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA), correspondiente refleja que de los 41 medicamentos innovadores (con principio activo nuevo) autorizados el año pasado, el 39 % (16) están destinados a tratar enfermedades raras.

    Comentario

    Pese al incremento de nuevos medicamentos destinados a enfermedades raras, sigue habiendo muchas patologías sin un tratamiento o bien sin un tratamiento curativo. ¿Es la terapia génica la esperanza para estos pacientes? ¿Se están haciendo ensayos clínicos de terapia génica para enfermedades raras o se seguirán destinando a enfermedades más prevalentes como ha sucedido con la mayoría de los medicamentos aprobados hasta ahora? Esta es la pregunta que se han hecho los autores de este artículo. Para ello han usado las bases de datos de EudraCT, GENOTRIAL y ClinicalTrials.gov, siendo esta última la que más se usa en el ámbito de la farmacia hospitalaria para conocer los últimos ensayos clínicos que están realizándose por lo que la selección ha sido la correcta. En las tres bases de datos se buscó usando como criterios de búsqueda “enfermedades raras” y “terapia génica”.  Es posible que haya algún sesgo en la búsqueda porque no todos los ensayos puede que estén bien etiquetados como terapia génica o bien la patología esté clasificada como enfermedad rara. Pese a este sesgo, entiendo que la mayoría de los ensayos clínicos deben estar bien clasificados al menos desde la perspectiva de que están destinados a una EERR.

    Una vez extraídos los ensayos, los autores han clasificado según la fase en la que está dicho ensayo y para qué patologías están destinadas. El artículo refleja por un lado los tratamientos que con éxito se ensayaron y ya están comercializados, pero también hace una estimación de los nuevos tratamientos que están por venir y qué patologías serán las que se beneficien en breve, una vez aprobado el medicamento por las agencias.

    Innovación terapéutica en el ámbito de las EERR

    Por
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    Consejo de redacción de newsRARE

    El propósito de este barómetro fue evaluar el conocimiento, la percepción y las expectativas relacionadas con los avances terapéuticos en el campo de las EERR. Se abordan preguntas clave sobre estrategias terapéuticas innovadoras, la importancia de la innovación o la posición de España en investigación, así como ejemplos de enfoques terapéuticos innovadores. A través de esta encuesta, se busca comprender mejor cómo se percibe y se valora la innovación terapéutica en el tratamiento de EERR, así como identificar tendencias y áreas prioritarias para futuras investigaciones y desarrollos terapéuticos. El cuestionario estuvo disponible para su respuesta desde el 2 hasta el 25 de marzo de 2024.

    En total, se obtuvieron 61 respuestas completas. De este grupo, el 33 % (n = 20) eran pacientes o representantes de asociaciones de pacientes, el 20 % (n = 12) pertenecían a una especialidad médica o enfermería, el 15 % (n = 9) eran profesionales involucrados en actividades de gestión, administración pública y/o farmacia hospitalaria, el 10 % (n = 6) provenían de la industria farmacéutica, el 8 % (n = 5) eran académicos y consultores y el 15 % (n = 9) pertenecían a otros ámbitos.

    Conocimiento y percepción de la innovación terapéutica en EERR

    En la primera parte de este barómetro, nos proponemos analizar el nivel de conocimiento de los encuestados sobre los avances producidos en innovación terapéutica, así como su percepción sobre estas estrategias y su importancia.

    Sobre el grado de conocimiento de los encuestados acerca de los avances en innovación terapéutica en el ámbito de las EERR, la mayoría de los encuestados (n = 38; 62 %), tanto pacientes/ representantes de asociaciones de pacientes como el resto de los participantes, indicaron tener un nivel medio/alto de conocimiento. Solo un 8 % reportaron niveles muy bajos o muy altos de conocimiento (Figura 1).

    Las estrategias terapéuticas innovadoras en EERR más conocidas por los encuestados son las terapias avanzadas (44 %), seguidas de la medicina de precisión (21 %) y los enfoques basados en inteligencia artificial (Figura 2).

    FIGURA 2. Estrategias terapéuticas innovadoras mas conocidas en el tratamiento de EERR

    Nota: en la pregunta abierta se mencionó: 1) células madre, nanomedicina, genética, epigenética, psiconeuroinmunidad, microbiota, déficit de DAO y alta histamina en enfermedades autoinmunes; 2) todas las opciones y 3) medicina de precisión y terapias avanzadas.

    Por su parte, la mayoría de los participantes están de acuerdo en que la innovación terapéutica constituye la vía más importante para abordar las necesidades no cubiertas de los pacientes con EERR. El 62 % (38 encuestados) están «muy de acuerdo» con esta afirmación, mientras que el 30 % están «algo de acuerdo» (n = 18). Solo una minoría expresó estar en desacuerdo (2 % algo en desacuerdo y 2 % muy en desacuerdo, 2 encuestados en total de los 61) (Figura 3).

    Impacto y futuro de la innovación terapéutica

    En la segunda sección del barómetro, investigamos los beneficios de las nuevas terapias, la posición española en investigación con respecto a la UE y preguntamos por ejemplos de enfoques terapéuticos innovadores.

    La mayoría de los participantes (41 %, n = 25), tanto pacientes y asociaciones de pacientes como el resto, consideran que la calidad de vida del paciente será el aspecto más beneficiado ante el desarrollo de nuevas terapias innovadoras en EERR. Le siguen los resultados clínicos del paciente en términos de mejora funcional (23 % de los participantes) y la información y el conocimiento que se tiene de la enfermedad (15 %). Cabe destacar que la opción más votada por aquellos participantes que no son pacientes ni representantes de asociaciones fue la de resultados clínicos del paciente en términos de mejora funcional (Figura 4).

    FIGURA 4. Beneficios Previstos del Desarrollo de Nuevas Terapias Innovadoras en EERR

    La mayoría de los participantes opina que España ocupará una posición inferior a la de otros países del entorno europeo ante el desarrollo de nuevas terapias innovadoras en EERR (48 %, n = 29), en comparación a un 43 % que considera que tendrá una posición similar a la de otros países, mientras que solo un 2 % cree que estará a la vanguardia en este tipo de proyectos (Figura 5).

    FIGURA 5. Liderazgo de España en investigación para la innovación terapéutica en el ámbito de las EERR

    Para una mayor riqueza de información, la encuesta incluyó una pregunta solicitando a los encuestados que proporcionaran ejemplos de enfoques terapéuticos innovadores que consideraran de especial interés en el ámbito de las EERR. De los 61 encuestados, un total de 33 (54 %) mencionaron conocer algún ejemplo de enfoque terapéutico innovador de especial relevancia en este campo. Estas 33 personas destacaron la diversidad de enfoques terapéuticos avanzados, que abarcan desde la terapia génica hasta la nanomedicina y su aplicación en una amplia gama de enfermedades, incluidas las raras.

    Terapia génica y edición génica:

    • Se menciona la importancia y el avance de la terapia génica, incluyendo tecnologías como CRISPR-Cas9.
    • También se destaca el uso de terapia génica en diversas enfermedades hereditarias, como la atrofia muscular espinal y la cistinosis.

    RNA de interferencia:

    • Se señala el uso de oligonucleótidos y RNA de interferencia en condiciones como la quilomicronemia familiar.

    Avances en tecnología médica:

    • Se mencionan tecnologías emergentes como la nanomedicina, para reeducar al sistema inmune o bien reducir los fallos de reconocimiento de las células propias.
    • Se menciona el uso de células madre en enfermedades autoinmunes.

    Terapias específicas para EERR:

    • Se alude al desarrollo de terapias específicas para EERR, como la epidermólisis bullosa y la enfermedad de Huntington.
    • Se mencionan terapias dirigidas a proteínas tóxicas utilizando tecnologías innovadoras como editores de bases y ARN circulares.

    Evaluación de medicamentos:

    • Se habla de nuevas metodologías de evaluación de medicamentos, como el análisis multicriterio, que ofrece una visión más holística de la eficacia de los fármacos.

    Otros enfoques terapéuticos:

    • Se mencionan otras terapias innovadoras, como las terapias CAR-T en linfomas y terapias biológicas, como moduladores de CFTR para fibrosis quística.
    • Se menciona la importancia del reposicionamiento de fármacos en EERR.

    Evaluación del progreso actual y perspectivas futuras

    Esta última sección valora el progreso producido desde la pandemia causada por la COVID-19 y las perspectivas futuras en terapias innovadoras.

    La valoración global acerca del desarrollo de nuevas terapias innovadoras en el ámbito de las EERR desde la pandemia oscila principalmente entre 5 y 7 en una escala de 1 a 10, con un promedio de 5,43 (4,50 en pacientes/asociaciones y 5,88 en el resto). El mayor número de respuestas se encuentra en la puntuación de 5, seguido de cerca por las puntuaciones 6 y 7. Menos participantes otorgaron calificaciones más bajas (1 al 4) o más altas (8 al 10), con solo una respuesta asignada al nivel 10 (Figura 6).

    FIGURA 6. Valoración del Desarrollo de Nuevas Terapias Innovadoras en Enfermedades Raras desde la Pandemia de la COVID-19

    Finalmente, la mayoría de los participantes (56 %, n = 34) cree el enfoque terapéutico innovador que tendrá un mayor impacto en el campo de las EERR en los próximos años será el de las “terapias avanzadas y otras terapias biológicas innovadoras”. Le siguen «la medicina de precisión», con un 18 %, y «la inteligencia artificial», con un 15 % (Figura 7).

    FIGURA 7. Perspectivas sobre el Impacto Futuro de Enfoques Terapéuticos Innovadores en EERR

     

    Mensajes clave

    Conocimiento y percepción de la innovación terapéutica en ERRR

    • La mayoría de los encuestados (62 %) afirma tener un conocimiento medio-alto sobre la innovación terapéutica en EERR.
    • Las estrategias terapéuticas innovadoras para el tratamiento de EERR más conocidas por los encuestados son las terapias avanzadas (44 %), la medicina de precisión (21 %) y los enfoques terapéuticos basados en inteligencia artificial (13 %).
    • La gran mayoría de participantes (92 %) está de acuerdo en que la innovación terapéutica constituye la vía más importante para abordar las necesidades no cubiertas de los pacientes con EERR.

    Impacto y futuro de la innovación terapéutica

    • La mayoría de participantes (41 %) considera que la calidad de vida del paciente será el aspecto más beneficiado ante el desarrollo de terapias innovadoras en EERR, seguido por los resultados clínicos del paciente en términos de mejora funcional (23 %), y la información y el conocimiento que se tiene de la enfermedad (15 %).
    • Según casi la mitad de los encuestados, España ocupará una posición inferior a la de otros países del entorno europeo ante el desarrollo de nuevas terapias innovadoras en EERR, mientras que el resto considera que tendrá una posición similar.
    • Más de la mitad (54 %) de los encuestados conoce algún ejemplo de enfoque terapéutico innovador de especial interés en EERR; destacan la diversidad de enfoques terapéuticos avanzados, desde la terapia génica hasta la nanomedicina, y su aplicación en una amplia gama de enfermedades, incluidas las raras.

    Evaluación del progreso actual y perspectivas futuras

    • Los encuestados otorgan una valoración intermedia (promedio de 5,4 sobre 10) al desarrollo de nuevas terapias innovadoras en el ámbito de las EERR producido desde la pandemia de la COVID-19.
    • El 56 % de los participantes es optimista respecto al futuro de las terapias avanzadas y otras terapias biológicas innovadoras, afirmando que tendrán un mayor impacto en el campo de las EERR en los próximos años.

    Innovación terapéutica en las enfermedades raras

    Por
    newsRARE
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    Irene Fernández y Carlos Dévora

    Departamentos de Health Affairs & Policy Research
    y Health Economics & Market Access    , Vivactis Weber

    Estamos en una era de oportunidades sin precedentes para transformar los descubrimientos científicos en tratamientos más efectivos para los pacientes con enfermedades raras (EERR). Aunque el panorama científico está evolucionando rápidamente, gracias a los enfoques terapéuticos innovadores, en la actualidad menos del 5 % de las más de 7.000 EERR conocidas cuentan con un tratamiento eficaz, lo que destaca la necesidad urgente de seguir avanzando en este campo1.

    El acceso a nuevos tratamientos eficaces ha logrado avances terapéuticos revolucionarios en el ámbito de las EERR, especialmente en los casos de dolencias crónicas y degenerativas que comprometen la vida de los pacientes sin otras opciones terapéuticas. En estos casos, disponer de un tratamiento puede marcar una diferencia significativa en la trayectoria de la enfermedad, reduciendo tanto la morbilidad como la mortalidad asociada y mejorando sustancialmente la calidad de vida del paciente2–4.

    La innovación terapéutica en EERR abarca distintos enfoques, entre los que destaca el uso de la inteligencia artificial (IA) para avanzar en el diseño del tratamiento centrado en el paciente; la aplicación de la medicina de precisión para obtener un mayor entendimiento de las causas de la enfermedad y un objetivo terapéutico más personalizado y eficaz y el reposicionamiento de fármacos, que implica la búsqueda de nuevas indicaciones y dianas terapéuticas para fármacos ya conocidos que puedan tener el potencial de abordar necesidades médicas no cubiertas en EERR5–7.

    A lo largo de este artículo, exploraremos el panorama actual de los medicamentos aprobados para EERR, destacando los avances terapéuticos que han tenido un impacto significativo en el tratamiento de estas enfermedades y se abordarán diferentes enfoques terapéuticos innovadores, enfatizando en el crucial papel de la medicina de precisión, la IA y los medicamentos innovadores como las terapias avanzadas. Además, se analizarán estrategias de reposicionamiento de fármacos; todo ello, incluyendo ejemplos de cada uno de estos enfoques en la práctica clínica, con el fin de facilitar una mayor comprensión.

    Panorama de los medicamentos aprobados para las EERR

    El número anual de medicamentos huérfanos (MMHH) aprobados ha seguido una tendencia claramente creciente a lo largo de las últimas décadas, que se ha acelerado en los últimos años, especialmente en Estados Unidos (Figura 1).

    Figura 1. Histórico de las aprobaciones anuales de MMHH por parte de la FDA (periodo 1987-2023) y la EMA (periodo 2001-2023)

    Abreviaturas: EMA: European Medicines Agency; FDA: Food and Drug Administration; MMHH: medicamentos huérfanos.

    Fuente: elaboración propia a partir de Tambuyzer et. al (2021)8; EMA (2019-2023)9–13 y FDA (2023)14.

    En general, el camino hacia la aprobación de tratamientos es el mismo tanto para las EERR como para otras enfermedades más frecuentes y consiste en desvelar los mecanismos de la patología de cara a encontrar dianas biológicas oportunas y desarrollar fármacos. Sin embargo, el primer paso hacia el desarrollo de medicamentos, es decir, el conocimiento de los mecanismos patológicos, solo se ha dado en unas 1.000 de todas las EERR identificadas hasta la fecha (más de 7.000)15.

    Las terapias aprobadas para EERR comprenden distintas modalidades terapéuticas que difieren en su capacidad para dirigirse a los mecanismos moleculares de la enfermedad, abarcando diversas dianas biológicas y mecanismos de acción. Entre ellas, se han aprobado principalmente moléculas químicas, seguido de terapias génicas y celulares y, en menor medida, anticuerpos8.

    Dentro de los MMHH disponibles, la aprobación de medicamentos first in class o primeros de clase, es decir, que cuenten con mecanismos de acción diferentes a los de las terapias existentes, lo que supone una innovación terapéutica para los pacientes con EERR. Durante la última década, los MMHH han pasado a representar la mitad o más de los medicamentos primeros de clase totales en Estados Unidos (Figura 2).

    Figura 2. Proporción de medicamentos primeros de clase aprobados por la FDA (periodo 2010-2023)

    Fuente: elaboración propia a partir de Jo Lee (2023)16 y FDA (2023)17.

    Además, existen determinadas áreas terapéuticas donde se ha registrado un mayor aumento del número de MMHH autorizados, como es el caso de la oncología, que supone más de un tercio del total de dichas autorizaciones en los últimos años (Figura 3). En Europa, también se observa esta tendencia, con más de la mitad de los MMHH aprobados hasta agosto 2021 en la categoría de agentes antineoplásicos e inmunomoduladores18.

    Figura 3. Aprobaciones de MMHH por la FDA (periodo 1983-2022), por área terapéutica

    Nota: «Otros» incluye ortopedia, obstetricia y ginecología, otorrinolaringología y nutrición.

    Fuente: adaptado de Fermaglich y Miller (2023)19.

    Enfoques terapéuticos innovadores en EERR

    En este apartado, exploraremos diversos enfoques terapéuticos innovadores y su impacto en el abordaje de las EERR. Cada uno de estos enfoques representa una prometedora vía para abordar las necesidades médicas no cubiertas de los pacientes con EERR.

    Inteligencia artificial

    Los avances en la aplicación de la IA como herramienta analítica estándar para el descubrimiento científico tienen un gran potencial en el ámbito de las EERR, contribuyendo en todas las fases de desarrollo de los medicamentos, desde las fases de descubrimiento, hasta las fases preclínica y clínica (Figura 4).

    Figura 4. Aplicaciones de la IA en el proceso de desarrollo de los medicamentos

    Abreviaturas: ECA: ensayos clínicos aleatorizados.

    Fuente: Wojtara et al. (2023)20.

    La IA de primera generación se centra en sugerir decisiones clínicas mediante el análisis de grandes conjuntos de datos con los que desarrolla algoritmos para facilitar a los profesionales sanitarios el diagnóstico y el tratamiento de los pacientes con EERR. No obstante, un desafío principal en el contexto de este conjunto de enfermedades es la escasez de datos iniciales, lo que limita su utilidad20.

    La llegada de la IA de segunda generación ha marcado un avance significativo, al superar las limitaciones de las herramientas de IA de primera generación, ofreciendo una solución integradora a los principales problemas que se plantean durante la gestión de pacientes con EERR, con el objetivo de superar las barreras actuales en el diagnóstico, tratamiento y seguimiento de estos pacientes (Tabla 1).

    Tabla 1. Contribución de los sistemas de IA de segunda generación a la superación de las principales barreras en el diagnóstico, tratamiento y seguimiento de pacientes con EERR

    Principales barreras en el manejo de EERR Soluciones con sistema IA de segunda generación
    Diagnóstico • Diagnóstico tardío

    • Diagnóstico erróneo

    •Falta de herramientas válidas para el diagnóstico

    		 • Un sistema que identifica parámetros clínicos que ayudan al diagnóstico precoz.

    • Identificación de pacientes basada en la presentación inicial, los síntomas registrados, el tratamiento prescrito y las complicaciones desarrolladas.

    • Identifica a los pacientes que no responden a la terapia (pacientes que probablemente incurran en elevados costes sanitarios).
    Tratamiento • Pérdida de la eficacia  con el tratamiento a largo plazo• Baja adherencia terapéutica • Un sistema de tres niveles que ayuda a prevenir la pérdida de respuesta a las terapias y aumenta la adherencia de pacientes y cuidadores.
    Seguimiento • Falta de parámetros válidos para el seguimiento

    • El bajo número de pacientes impide el diseño de parámetros de resultados estadísticamente significativos

    		 • Algoritmo diseñado para validar resultados clínicamente significativos por parte de los profesionales y pacientes.

    • Un algoritmo basado en concepto n = 1 que adapta la terapia y el seguimiento a cada paciente.

    • Un sistema dinámico que se actualiza continuamente en función de los comentarios de los pacientes y sus cuidadores, lo que conduce a ajustes/modificaciones de los regímenes terapéuticos.

    Abreviaturas: IA: inteligencia artificial.

    Fuente: Hurvitz et al. (2021)5.

    Cuando existe una sospecha de enfermedad rara, se incorporan al sistema los datos clínicos del paciente y se analizan “indicios clínicos”, que suelen pasar desapercibidos cuando los pacientes se encuentran en un estadio precoz de la enfermedad, donde las manifestaciones clínicas son más leves; ello permite una intervención temprana y la prevención del deterioro clínico, reduciendo los costes a largo plazo asociados a estos pacientes. El algoritmo ajusta el tratamiento inicial y realiza modificaciones basadas en los resultados de cada paciente, adaptándose a los distintos grados evolutivos de la enfermedad y a la respuesta al tratamiento de forma individualizada, lo que ayuda a mejorar los resultados. Además, el sistema aprende continuamente de otros pacientes (Figura 5).

    Figura 5. sistema de IA de segunda generación para mejorar la gestión de pacientes con EERR

    Abreviatura: IA: inteligencia artificial.

    Fuente: Hurvitz et al. (2021)5.

    Medicina de precisión

    La medicina de precisión ha emergido como un enfoque prometedor para abordar las EERR, permitiendo diagnósticos más precisos y tratamientos más específicos, teniendo en cuenta la variabilidad individual en los genes, el ambiente y estilo de vida de cada paciente2. Los avances en secuenciación genómica han simplificado el diagnóstico de EERR, lo que resulta crucial para el avance de la terapéutica de precisión en estos pacientes y guiar el desarrollo de tratamientos innovadores2. Además, las tecnologías emergentes, como CRISPR (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats), han agilizado la producción de organismos modificados genéticamente que permiten crear modelos de enfermedades específicas o, incluso pacientes individuales, a una velocidad y coste considerablemente reducidos6.

    Las EERR y, muy especialmente los trastornos genéticos poco frecuentes, tienen una ventaja notable en la medicina de precisión, pues conociendo la patogenia de la enfermedad es posible llegar a un diagnóstico inmediato, facilitando así el desarrollo de terapias dirigidas en base a esa información. En este sentido, los dos principales enfoques en medicina de precisión en el ámbito de las EERR son el enfoque empírico y el enfoque racional, que se emplean de manera complementaria, aprovechando un mayor entendimiento de las causas de las enfermedades, para identificar así posibles objetivos terapéuticos (Figura 6)6.

    Figura 6. Enfoques en medicina de precisión para encontrar tratamientos para EERR

    Fuente: Might y Crouse (2022)6.

    Un ejemplo de enfoque empírico en una enfermedad rara es el desarrollo terapéutico para el síndrome PMM2-CDG. En este caso, se utilizó un “modelo de enfermedad de precisión” para estudiar la enfermedad y probar una variedad de medicamentos en busca de uno que pudiera ser efectivo. Se identificó epalrestat y, después de ensayos clínicos exitosos, se ha aprobado un ensayo mucho más amplio para otras personas con la misma afección21.

    Un ejemplo del uso del enfoque racional aplicado a las EERR es el Biomedical Data Translator del Centro Nacional para el Avance de las Ciencias Traslacionales (NCATS) de los Institutos Nacionales de Salud (NIH) de los Estados Unidos22. Este programa utiliza sistemas de IA para estructurar datos biomédicos como conocimiento computable y acelerar la traducción de la investigación en tratamientos clínicos. Un resultado notable de este enfoque es el ensayo clínico exitoso de una terapia -baja dosis de ketamina- para el síndrome ADNP, un trastorno del espectro autista, que fue predicho por Biomedical Data Translator22.

    Más allá de la identificación de moléculas pequeñas, el enfoque racional también puede sugerir el diseño de terapias biológicas dirigidas al genoma, como las terapias basadas en oligonucleótidos, las técnicas de edición genética y las terapias génicas. Por ejemplo, el desarrollo impulsado por el enfoque racional de una terapia personalizada basada en un oligonucleótido para un niño con lipofuscinosis ceroide neuronal 7 (CLN7, una forma de la enfermedad de Batten), una enfermedad neurodegenerativa rara y mortal, demuestra que, aunque todavía no se pueden aplicar a todos los pacientes, las terapias individualizadas dirigidas al genoma ya son posibles23.

    Reposicionamiento de fármacos

    Durante los últimos años, se ha observado un creciente interés en el reposicionamiento de fármacos para EERR. En su sentido más amplio, el reposicionamiento de fármacos es una estrategia que permite la reutilización de fármacos, ya estén autorizados o en fase de estudio, para unos fines terapéuticos distintos a los iniciales, aprovechando así el conocimiento existente sobre sus propiedades farmacológicas, su mecanismo de acción y/o sus perfiles de seguridad, entre otros. Se trata, por tanto, de una opción innovadora y alternativa al desarrollo “convencional” de MMHH, que disminuye los costes de producción y ahorra tiempo, resultando en mayores tasas de éxito (Figura 7). Por lo tanto, también contribuye a reducir drásticamente los riesgos que supone el desarrollo de fármacos para las EERR24–26.

    Figura 7. Ventajas del reposicionamiento de medicamentos frente a la vía tradicional de desarrollo de MMHH 

    Fuente: adaptado de Roessler et al. (2021)7.

    Durante el proceso de identificación de una molécula candidata, se pueden utilizar varias estrategias que han demostrado ser útiles en cuanto a la reutilización de fármacos. Estas incluyen enfoques experimentales y computaciones, así como la colaboración de diversas partes interesadas involucradas en el campo de las EERR, como los profesionales sanitarios y los propios pacientes (Figura 8)7,25.

    Figura 8. Estrategias útiles en el reposicionamiento de fármacos

    Fuente: adaptado de Roessler et. al (2021)7.

    Recientemente, un estudio llevado a cabo por investigadores españoles, ha propuesto una serie de hipótesis de reposicionamiento de fármacos para un conjunto de 13 EERR, incluyendo trastornos neuromusculares y metabólicos, entre otras27. Gracias al desarrollo de métodos computaciones que consideran características biológicas relacionadas con dichas enfermedades, obtuvieron una serie de fármacos muy rutinarios (corticoides, antibióticos y antiparasitarios, antiepilépticos, etc.) que, en un 75 % de los casos, resultaron útiles para el abordaje de tales EERR, lo cual se traduce en grandes beneficios para el paciente.

    Quizás uno de los enfoques más innovadores en este campo es el de un estudio conjunto entre investigadores de Países Bajos y Austria28, que abordaron el reposicionamiento del antidiabético empagliflozina en individuos con enfermedad por almacenamiento de glucógeno tipo Ib (GSDIb) desde la perspectiva del value-based healthcare. Los investigadores demostraron que el reposicionamiento de empagliflozina no solo muestra efectos positivos a nivel clínico (valor técnico), sino que también reduce los costes (valor de asignación) y mejora la calidad de vida de los pacientes con GSDIb (valor personal)  y sus cuidadores (valor social), dando muestras, una vez más, de la utilidad del resposicionamiento de fármacos como estrategia terapéutica innovadora en el ámbito de las EERR, a la vez que genera valor.

    Sin embargo, y a pesar de las claras ventajas que supone, la reutilización de fármacos también se enfrenta a una serie de limitaciones que hacen que su uso no esté tan extendido como se pensaba. En este sentido, el riesgo es análogo al de cualquier terapia, pudiendo darse problemas en las últimas fases del desarrollo clínico, no llegar a alcanzarse una relación beneficio-riesgo para la indicación/forma de administración que se pretende o plantearse determinadas barreras legales o regulatorias que puedan mermar su desarrollo26.

    Innovación en distintas modalidades terapéuticas para EERR

    En el ámbito de las EERR, existen distintas modalidades terapéuticas que se pueden emplear como plataformas para el desarrollo de terapias y que permiten una amplia cobertura de dianas y mecanismos de acción para abordar estas enfermedades8. Las terapias que se desarrollen pueden basarse en sustancias químicas u otras terapias biológicas innovadoras que tienen características específicas como plataformas para el desarrollo de medicamentos innovadores (Figura 9).

    Figura 9. Características de distintas modalidades terapéuticas como plataformas para el desarrollo de medicamentos innovadores

    Modalidad Causa de la enfermedad a nivel proteico Diana molecular Administración
    Reducción o pérdida de función Función excesiva o perjudicial ADN ARN Proteína Oral IV Inhalada
    Moléculas pequeñas X X X X X X X X
    Reemplazo proteico X X X
    Anticuerpos X X X
    Oligonucleótidos X X X X
    Terapias celulares y génicas* X X X

    Abreviaturas: ADN: ácido desoxirribonucleico; ARN: ácido ribonucleico; IV: intravenosa.

    Nota: *las características de las terapias celulares y génicas no se aplican a todas las terapias celulares, que son muy diversas.

    Fuente: elaboración propia adaptado de Tambuyzer et al. (2020)8.

    A continuación, se resumen las fortalezas y limitaciones de las distintas modalidades terapéuticas innovadoras y casos concretos de su aplicación en el ámbito de las EERR.

    Moléculas pequeñas

    El éxito de las moléculas pequeñas en el campo de las EERR ha venido impulsado, principalmente, por el desarrollo de programas de cribado específicos y una mejor caracterización de las enfermedades a través de distintos tipos de modelos experimentales. Existe un gran potencial en expandir el conocimiento de genes y sus productos como dianas terapéuticas, teniendo en cuenta que menos de 700, de las aproximadamente 3.000 proteínas codificadas en el genoma humano y asociadas a enfermedades, son la diana de fármacos actualmente aprobados8.

    Las moléculas pequeñas destacan por su gran versatilidad en posibilidad de dianas terapéuticas y vías de administración (oral, intravenosa, inhalada). La principal barrera para su aplicación es que requieren un extenso proceso de optimización para que sean seguras, eficaces y bien toleradas (Figura 10).

    Figura 10. Fortalezas y limitaciones de las moléculas pequeñas como plataforma para el desarrollo de terapias de EERR

    Fortalezas
    • Pueden dirigirse a distintos órganos/tejidos y dianas moleculares (ADN, ARN, proteínas).

    • Permiten distintas vías de administración (oral, IV e inhalada).

    • Fabricación a gran escala y producción a coste razonable.

    • Amplia experiencia científica, clínica y reguladora con esta plataforma.

    • Permiten realizar un cribado fenotípico para encontrar medicamentos con efectos terapéuticos deseados, especialmente útil para EERR con causas moleculares desconocidas o complejas.

    • Útil cuando la causa de la enfermedad es una reducción o pérdida del funcionamiento proteico o cuando este es excesivo o perjudicial.
    Limitaciones
    • Generar una molécula con el efecto farmacológico deseado, buena farmacocinética y pocos efectos adversos requiere un largo proceso de optimización.

    • Dificultad para acceder a colecciones de compuestos químicos (fuera de empresas. biofarmacéuticas)

    • Requieren desarrollar programas de cribado para identificar compuestos que sean relevantes para la enfermedad in vivo.

    Abreviaturas: ADN: ácido desoxirribonucleico; ARN: ácido ribonucleico;
    EERR: enfermedades raras; IV: intravenosa.

    Fuente: elaboración propia adaptado de Tambuyzer et al. (2020)8.

    Por ejemplo, para el tratamiento de la fibrosis quística, se han identificado moléculas como el ivacaftor a partir de cribados celulares que simulan las causas subyacentes de la enfermedad. Estos descubrimientos llevaron a la aprobación, en 2019, de la terapia conjunta de las moléculas químicas elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor, la primera terapia combinada para esta enfermedad. Aunque este tratamiento innovador no supone un tratamiento definitivo para la enfermedad, al abordar diversos resultados fenotípicos de una mutación específica, permite alcanzar un beneficio clínico considerable en estos pacientes8.

    Más recientemente, la aprobación en 2022 de la molécula lonafarnib marcó un hito, al convertirse en el primer tratamiento para niños con síndromes progeroides, un conjunto de enfermedades genéticas ultra-raras que causan envejecimiento prematuro y muerte. Los ensayos clínicos han evidenciado que, al inhibir una reacción química implicada en la formación de proteínas anormales, lonafarnib extiende la vida de los pacientes afectados por el síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford, una condición devastadora que conduce a una muerte prematura debido a complicaciones cardiovasculares29.

    Terapias avanzadas

    Las terapias avanzadas para el tratamiento de las EERR se encuentran en un momento de expansión, siendo uno de los enfoques terapéuticos más innovadores para el tratamiento de este conjunto de enfermedades, ofreciendo, en algunos casos, potencial curativo con una administración única. Sin embargo, su desarrollo supone mayor complejidad y costes y se encuentran en una fase temprana de desarrollo en comparación con otras modalidades terapéuticas (Figura 11).

    Figura 11. Fortalezas y limitaciones de las terapias avanzadas como plataforma para terapias de EERR

    Fortalezas
    • Potencial para ofrecer un tratamiento único o incluso una cura para EERR.

    • Plataforma excelente para EERR de origen monogénico.

    • Terapias génicas han demostrado eficacia clínica en múltiples EERR.

    • Eficacia a largo plazo con una única administración.

    • Útil para cuando la causa de la enfermedad es una reducción o pérdida del funcionamiento proteico.
    Limitaciones
    • Solo permiten administración IV.

    • Fase temprana de desarrollo en comparación con otras plataformas terapéuticas.

    • Falta de caracterización completa y conocimiento del mecanismo de acción de las terapias celulares.

    • Mayor complejidad y costes de fabricación en comparación con moléculas pequeñas.

    Abreviaturas: EERR: enfermedades raras; IV: intravenosa.

    Fuente: elaboración propia adaptado de Tambuyzer et al. (2020)8.

    Las terapias avanzadas más relevantes para las EERR incluyen terapias génicas, celulares y de ingeniería tisular  y sus combinaciones, como las terapias de células T con receptores quiméricos de antígenos (CAR-T) que combinan la terapia génica con la terapia celular. Actualmente, todas las terapias avanzadas aprobadas son MMHH que se dirigen a tratar EERR u otro tipo de enfermedades graves de baja prevalencia (Figura 12). Desde 2020, se han aprobado nuevas terapias CAR-T para indicaciones oncológicas de baja prevalencia con opciones de tratamiento limitadas. Por ejemplo, la terapia con brexucabtagén autoleucel fue la primera terapia CAR-T disponible para el linfoma de células del manto (LCM)30. También destacan los beneficios de otras  terapias CAR-T como idecabtagén vicleucel31 y ciltacabtagén autoleucel32 para el mieloma múltiple refractario con limitadas opciones de tratamiento disponibles.

    Figura 12. Evolución de las terapias avanzadas aprobadas por la FDA y/o la EMA

    Nota: la cronología muestra las principales terapias avanzadas por año de su primera aprobación en el mercado estadounidense y/o de la Unión Europea.

    Abreviaturas: AADCD: deficiencia de la descarboxilasa de aminoácidos aromáticos; ACF: anemia de células falciformes; ADA-SCID: síndrome de inmunodeficiencia combinada grave por deficiencia de adenosina-desaminasa; ELPT EBV+: enfermedad linfoproliferativa postrasplante positiva asociada al virus de Epstein-Barr; HGBL: lnfoma de células B de alto grado; LCM: linfoma de células del manto; LF: linfoma folicular; LF3B: linfoma folicular de grado 3B; LBDCG: linfoma difuso de células B grandes; LLA: leucemia linfoblástica aguda; PMBCL: linfoma primario de células B del mediastino; TCMH: trasplante de células madre hematopoyéticas; ß-TDT: ß-talasemia dependiente de transfusiones.

    Fuente: elaboración propia adaptado de FDA (2023)33 y EMA (2019-2023)9–13.

    Aunque destacan, principalmente, por sus usos en oncología, las terapias avanzadas también han proporcionado nuevos tratamientos más eficaces en el ámbito de las EERR no oncológicas. Entre las aprobaciones más recientes, destaca especialmente exagamglogén autotemcel, por ser la primera terapia génica en utilizar la tecnología CRISPR/Cas9, una innovadora herramienta de edición genética, para el tratamiento de la anemia de células falciformes (ACF) y la ß-talasemia dependiente de transfusiones (TDT)34. Para esta última, se ha autorizado, además, otra terapia génica potencialmente curativa denominada betibeglogén autotemcel. Esto es importante, pues hasta la llegada de estas terapias génicas, la única estrategia terapéutica curativa disponible para la ß-talasemia TDT era el trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas, que se limitaba a aquellos pacientes con un donante que tuviese antígenos leucocitarios humanos compatibles35.

    Por otro lado, hay que destacar la aprobación en 2022 en la Unión Europea de tabelecleucel para la enfermedad linfoproliferativa postrasplante positiva asociada al virus de Epstein-Barr (ELPT VEB+). Esta innovadora terapia celular marca un hito significativo en el tratamiento de esta enfermedad ultra-rara y ofrece esperanza para pacientes con enfermedad recidivante o refractaria, junto a un perfil de seguridad aceptable, donde las opciones terapéuticas son limitadas36.

    Las últimas aprobaciones se han producido en 2023 en Estados Unidos. Se trata de dos terapias génicas para EERR: beremagén geperpavec para la epidermólisis ampollosa distrófica (EAD), una enfermedad cutánea genética extremadamente rara que causa la formación de ampollas y lesiones en la piel, facilitando así la cicatrización de heridas de estos pacientes37; y delandistrogén moxeparvovec para tratar la distrofia muscular de Duchenne, habiendo logrado alcanzar el mantenimiento de la función motora de estos pacientes durante los dos años posteriores al tratamiento38.

    Otras terapias biológicas innovadoras

    Dentro de este grupo se incluyen las terapias de sustitución enzimática o reemplazo proteico, las terapias basadas en oligonucleóticos y las terapias basadas en anticuerpos, que se describen a continuación.

    El uso de terapias de sustitución enzimática (TSE) tiene una amplia experiencia en las EERR, donde han probado su seguridad y capacidad para retrasar la progresión de la patología cuando se administra en etapas iniciales. Sin embargo, su uso sigue planteando limitaciones, como el alto coste para su fabricación y purificación. Además, se debe considerar la cantidad a fabricar para obtener una dosis adecuada (Figura 13).

    Figura 13. Fortalezas y limitaciones de las terapias de sustitución enzimática como plataforma para terapias de EERR

    Fortalezas
    • Alta eficacia si hay una administración temprana con dosis oportuna en el órgano/tejido diana.

    • Perfil de seguridad aceptable.

    • Amplia experiencia en el tratamiento de EERR con esta plataforma•Útil cuando la causa de la enfermedad es una reducción o pérdida del funcionamiento proteico.
    Limitaciones
    • Solo permiten administración IV.

    • Limitaciones de uso para trastornos neurológicos (no pueden cruzar la barrera hematoencefálica).

    • Alto coste de fabricación y de purificación de las enzimas recombinantes.

    • Distintos tamaños de fabricación en función de cada terapia para alcanzar una dosis adecuada*.

    Nota: ≈1 mg por kilogramo de peso corporal para las enfermedades de Fabry, mucopolisacaridosis y enfermedad de Gaucher, frente a 20-40 mg/kg en el tratamiento de la enfermedad de Pompe.

    Abreviaturas: EERR: enfermedades raras; IV: intravenosa.

    Fuente: elaboración propia adaptado de Tambuyzer et al. (2020)8.

    La llegada de las TSE ha permitido resolver las necesidades médicas no cubiertas en diversas EERR para las que no había tratamientos previos (Figura 14). Destacan las autorizaciones para diversos trastornos por almacenamiento lisosómico, que son enfermedades genéticas causadas por la ausencia, insuficiencia o mal funcionamiento de enzimas en los lisosomas, lo que provoca una acumulación patológica de sus sustratos. Desde la primera TSE aprobada para la enfermedad de Gaucher (alglucerasa), se han aprobado otras terapias para trastornos de este tipo, como la enfermedad de Fabry, la enfermedad de Pompe, la deficiencia de lipasa ácida lisosomal, la alfa-manosidosis, la enfermedad de Batten (lipofuscinosis ceroide neural de tipo 2) y varias mucopolisacaridosis (MPS) como el síndrome de Hurler (MPS I), la enfermedad de Hunter (MPS II) y el síndrome de Morquio y su variante tipo A (MPS IV y MPS IV-A).

    Figura 14. Evolución de las terapias de sustitución enzimática para EERR aprobadas por la FDA y la EMA

    Nota: la cronología muestra las principales terapias de sustitución enzimática por año de su primera aprobación en el mercado estadounidense y/o de la Unión Europea.

    Abreviaturas: ARG1-D: deficiencia de arginasa 1; ASMD: déficit de esfingomielinasa ácida; CLN2: enfermedad de Batten (Lipofuscinosis Ceroide Neuronal Tipo 2); DLAL: deficiencia de lipasa ácida lisosomal; MPS: mucopolisacaridosis.

    Fuente: elaboración propia adaptado de Safary et al. (2018)39; FDA (2023)33 y EMA (2019-2023)9–13.

    Más allá de los trastornos por almacenamiento lisosómico, en 2022 se aprobó la olipudasa alfa, la primera y única TSE para tratar el déficit de esfingomielinasa ácida (ASMD), también conocida como enfermedad de Niemann-Pick de tipo A, A/B y B. Esta terapia se ha asociado con mejoras en síntomas como cansancio, dolor abdominal, aumento del tamaño de órganos, vómitos, dolor óseo, hematomas, dolores de cabeza crónicos, infecciones en los últimos 6 meses y dificultades respiratorias, según los resultados de una encuesta reciente que evaluó cómo esta terapia afecta la calidad de vida de pacientes pediátricos y sus cuidadores40.

    También cabe mencionar la aprobación en 2022 en Estados Unidos de efanesoctocog alfa, la primera terapia de reemplazo de factor VIII recombinante de larga duración para la hemofilia A grave, que ha demostrado ser eficaz en la prevención y el control de episodios hemorrágicos entre niños con hemofilia A grave previamente tratados41.

    Por último, cabe destacar la aprobación de la pegzilarginasa en 2023, una nueva terapia de sustitución basada en la enzima arginasa 1 humana recombinante para el tratamiento de la deficiencia de arginasa 1 (ARG1-D). Las mejoras con pegzilarginasa se produjeron en pacientes que recibían enfoques de tratamiento estándar, lo que sugiere que esta innovadora TSE podría ofrecer beneficios sobre el tratamiento existente de la enfermedad42.

    La llegada de las terapias de sustitución enzimática ha permitido resolver las necesidades médicas no cubiertas en diversas EERR para las que no había tratamientos previos

    Asimismo, otras terapias biológicas innovadoras incluyen las terapias basadas en oligonucleótidos que ofrecen ventajas como plataformas para EERR de origen genético, aunque, por lo general, requieren métodos invasivos para su administración (Figura 15).

    Figura 15. Fortalezas y limitaciones de las terapias basadas en oligonucleótidos como plataforma para terapias de EERR

    Fortalezas
    • Ampliación del número y tipos de dianas seleccionables (ARN).

    • Reducción de la toxicidad debido a la exposición sistémica limitada.

    • Oportunidad clave para reducir la morbilidad y mortalidad asociadas a EERR de origen genético.

    • Útil cuando la causa de la enfermedad es una reducción o pérdida del funcionamiento proteico o cuando este es excesivo o perjudicial.
    Limitaciones
    • Solo permiten administración IV.

    • Limitaciones de uso en trastornos SNC (no pueden cruzar la barrera hematoencefálica).

    Abreviaturas: ARN: ácido ribonucleico; EERR: enfermedades raras; IV: intravenosa;
    SNC: sistema nervioso central.

    Fuente: elaboración propia adaptado de Tambuyzer et al. (2020)8.

    Esta modalidad terapéutica se puede emplear en EERR originadas por distintas causas a nivel proteico, siendo útil tanto para corregir el funcionamiento proteico defectuoso como para ajustar su funcionamiento cuando hay una actividad excesiva o perjudicial. Por ejemplo, en 2020, se aprobó lumasiran, el primer ARN de interferencia dirigido al hígado para el tratamiento de la hiperoxaluria primaria de tipo 1 (PH1), una enfermedad en la que el exceso de oxalato, que se produce en el hígado, es un determinante primario de la progresión a la insuficiencia renal terminal y el daño a otros órganos. La terapia ha logrado una notable reducción porcentual promedio de la excreción urinaria de oxalato en 24 horas con respecto al valor inicial, poniendo de manifiesto la utilidad del fármaco en el abordaje de la enfermedad (se demostró una reducción del 65,4% en el grupo de pacientes tratados con lumasiran versus 11,8% en el grupo de placebo)43.

    Por último, respecto a las terapias basadas en anticuerpos, en la actualidad, existen pocas aprobadas para EERR fuera del área de la oncología. Se valora su potencial para dirigirse de forma muy específica a las proteínas relacionadas con la enfermedad y con menos efectos tóxicos que las moléculas pequeñas. Además, permiten una administración prolongada en el tiempo con una dosificación poco frecuente. Sin embargo, las dianas terapéuticas están limitadas a proteínas a nivel extracelular o de la membrana plasmática ya que, por su gran tamaño, presentan dificultades para actuar a nivel intracelular (Figura 16).

    Figura 16. Fortalezas y limitaciones de las terapias basadas en anticuerpos como plataforma para terapias de EERR

    Fortalezas
    • Alta especificidad (menor riesgo de efectos tóxicos adversos en comparación con moléculas pequeñas).

    • Favorable para su uso a largo plazo (relevante para las EERR).

    • Útil cuando la causa de la enfermedad es un funcionamiento proteico excesivo o perjudicial.

    • Alta estabilidad in vivo, permite dosificación poco frecuente (ej. una vez al mes).
    Limitaciones
    • Solo permiten administración IV.

    • Limitaciones de dianas terapéuticas por su gran tamaño (no permite alcanzar proteínas intracelulares).

    • Altos costes de fabricación.

    Abreviaturas: EERR: enfermedades raras; IV: intravenosa.

    Fuente: elaboración propia adaptado de Tambuyzer et al. (2020)8.

    El uso de anticuerpos se desarrolló inicialmente para indicaciones de mayor prevalencia y posteriormente se reposicionaron, en principio de forma no autorizada, para algunas indicaciones de EERR. Por ejemplo, el anticuerpo eculizumab, aprobado en 2007 para la hemoglobinuria paroxística nocturna, también se ha aprobado para otras dos EERR, el síndrome urémico hemolítico atípico y la miastenia gravis8.

    Los nuevos métodos de ingeniería y producción recombinante de anticuerpos han permitido producir anticuerpos biespecíficos que pueden suponer una innovación terapéutica para las EERR. Por ejemplo, a lo largo del 2023 se han aprobado elranatamab44 y talquetamab45, ambos como anticuerpos biespecíficos primeros de su clase, por lo que su uso puede tener un gran impacto en la mejora del curso clínico en pacientes con mieloma múltiple en recaída o refractario que tienen limitadas opciones de tratamiento.

    Impacto de los enfoques terapéuticos innovadores

    Como se ha visto a lo largo del artículo, las estrategias terapéuticas innovadoras en las EERR, junto con la autorización de nuevos MMHH, han supuesto una auténtica revolución en términos de salud y esperanza de los afectados con EERR. En este contexto, hay que destacar que las EERR no solo representan un desafío clínico, sino también una carga económica significativa para los sistemas de salud, los pacientes y sus familias4.

    La falta de tratamientos específicos agrava la carga económica de las EERR, aumentando los costes asociados con consultas médicas, procedimientos diagnósticos y otros servicios de atención médica. Se ha demostrado que, con tratamientos específicos, los costes asociados a ciertas EERR podrían reducirse hasta en un 80 %, especialmente en enfermedades metabólicas, hematológicas e inmunológicas46.

    En el ámbito de las EERR, es crucial el efecto compensatorio de los costes por la introducción de nuevos tratamientos. La introducción de tratamientos innovadores puede resultar en un ahorro sustancial en otros ámbitos presupuestarios, como la reducción de costes hospitalarios debido a una mayor eficacia terapéutica y la disminución de los gastos asociados al tratamiento de eventos adversos derivados de un mejor perfil de seguridad. Al adoptar una perspectiva social amplia, es posible calcular el ahorro total de costes, que incluye los costes médicos directos, los no médicos y los indirectos47.

    Los nuevos métodos de ingeniería y producción recombinante de anticuerpos han permitido producir anticuerpos biespecíficos que suponen una innovación terapéutica para las EERR

    En general, para muchos pacientes con EERR, el diagnóstico incorrecto y la falta de terapias eficaces afecta gravemente a su salud, exacerbando la enfermedad, incrementando la incidencia de comorbilidades y reduciendo su calidad de vida. Además, la mayoría de estas enfermedades carecen de tratamientos efectivos, y aún entre aquellos con diagnóstico preciso, muchos no pueden acceder a los medicamentos necesarios. Por otra parte, una proporción significativa de los pacientes con EERR (entre el 20 % y el 40 %) no responde bien a las terapias actuales5, lo que justifica la necesidad de contar con nuevos enfoques terapéuticos para tratar de buscar soluciones terapéuticas a este tipo de patologías.

    Aunque los MMHH están ayudando a algunos pacientes a lograr mejoras clínicas, el paradigma actual de desarrollo y uso de medidas de resultados comunicados por los pacientes (PRO) en la investigación clínica no satisface las necesidades de los pacientes con EERR; de hecho, tan solo el el 17,4 % de las designaciones de MMHH contienen una medida PRO y menos de la mitad de los ensayos pivotales en MMHH tienen una medida PRO como criterio de valoración primario o secundario48. En este sentido, los sistemas de IA de segunda generación ha permitido el uso de parámetros clínicamente significativos tanto para los afectados por las EERR, como para los médicos, con el objetivo de desarrollar enfoques terapéuticos optimizados de manera dinámica5. Este innovador enfoque aporta beneficios a los pacientes con EERR y sus cuidadores, al centrarse en mejorar los resultados considerados relevantes en cada caso concreto. Para los profesionales sanitarios, además, esto supone una nueva herramienta de diagnóstico preciso, mejor tratamiento y seguimiento que también beneficia a los sistemas sanitarios, al permitir reducir costes derivados del retraso diagnóstico y terapéutico.

    Por otro lado, teniendo en cuenta que 8 de cada 10 EERR tienen un origen genético49, las nuevas estrategias terapéuticas apuestan por abordar la causa subyacente de las EERR. Gracias a los recientes avances en genómica, muchas EERR se han caracterizado mejor, lo que facilita la comprensión de la fisiopatología subyacente y crea oportunidades únicas para el desarrollo de la medicina de precisión. En la actualidad , se estima que existen más de 500 EERR que disponen de algún tipo de tratamiento de precisión2. En este contexto, las terapias génicas se posicionan como un enfoque prometedor para el desarrollo de tratamientos potencialmente curativos para EERR de origen genético, aunque para ello se debe seguir avanzando en comprender mejor la patología celular y genética de cada enfermedad3.

    En conclusión, la innovación terapéutica para EERR tiene el potencial de mejorar la morbimortalidad y la calidad de vida de los pacientes, reduciendo además la necesidad de cuidados a largo plazo y permitiendo a los pacientes y sus cuidadores mantener una mayor autonomía y participación en la vida laboral y social. En este sentido, la llegada de los sistemas de IA de segunda generación, el desarrollo de la medicina de precisión y el reposicionamiento de fármacos para EERR, se tratan de enfoques terapéuticos innovadores que están permitiendo identificar terapias efectivas para EERR de una manera más rápida y económica que a través del desarrollo tradicional de nuevas terapias.

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    Julio Mayol – Innovación y enfermedades raras
    
                
    
	                                    
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    Julio Mayol
    

    

    Catedrático de Cirugía de la Universidad Complutense de Madrid 
    y jefe de Sección de Cirugía del Hospital Clínico San Carlos de Madrid
    

    Las enfermedades raras (EERR), que se definen como aquellas caracterizadas por su baja prevalencia pero alta diversidad, presentan retos únicos que, históricamente, han complicado su abordaje tradicional dentro de los sistemas de salud. La complejidad inherente a estas condiciones, muchas de las cuales son de origen genético y requieren un diagnóstico preciso y tratamientos altamente especializados, ha impulsado la necesidad de buscar soluciones innovadoras que puedan trascender las limitaciones actuales.
    

    Los avances en el conocimiento científico y la tecnología han abierto nuevas vías para abordar las EERR, desde el desarrollo de terapias génicas hasta la aplicación de la inteligencia artificial, que permiten mejorar la precisión diagnóstica. Sin embargo, la innovación en este campo no se limita solo a los avances tecnológicos y terapéuticos; también abarca la evolución de los modelos de atención sanitaria, la cultura de colaboración entre los diversos actores involucrados y el marco normativo que facilita el acceso a nuevos tratamientos.
    

    En este escenario, la cooperación internacional en investigación representa un pilar fundamental. Las EERR no conocen fronteras y afectan a personas en todos los rincones del mundo, lo que hace imprescindible la colaboración entre países, instituciones y organizaciones para compartir conocimientos, recursos y tecnologías avanzadas. Esta cooperación permite no solo acelerar el desarrollo de terapias innovadoras sino también compartir estrategias exitosas de diagnóstico y tratamiento, multiplicando así las oportunidades de avance científico y terapéutico para beneficio de los pacientes a nivel global.
    

    En cuanto a la eficiencia en el uso de recursos de salud, hay que pasar a un modelo basado en valor, tanto personalizado como social. Para ello, es crucial adoptar enfoques que prioricen intervenciones de alto valor, eliminando prácticas redundantes o ineficaces que no aportan beneficio al paciente ni al sistema de salud. La innovación en este ámbito debe orientarse en la optimización de procesos diagnósticos y terapéuticos, y aprovechar la tecnología para mejorar la precisión y la personalización del tratamiento. Implementar sistemas de salud inteligentes que utilicen los datos para apoyar las decisiones clínicas puede significar un uso más racional de los recursos, evitando tratamientos innecesarios y concentrándose en aquellos que realmente mejoran la calidad de vida de los pacientes con EERR.
    

    La adaptación de soluciones innovadoras a las condiciones y desafíos regionales es también esencial. Las diferencias en infraestructura de salud, acceso a tecnologías y contexto socioeconómico entre regiones demandan que las innovaciones sean flexibles y se ajusten a las necesidades locales. Por ejemplo, en áreas con recursos limitados, la telemedicina y la inteligencia artificial generativa pueden ser herramientas valiosas para proporcionar acceso a diagnóstico y asesoramiento médico especializado. Comprender y respetar las particularidades regionales no solo facilita la implementación de soluciones innovadoras, sino que también asegura que estas sean efectivas y sostenibles a largo plazo de una manera ética.
    

    Finalmente, la concienciación pública y la visibilización de las EERR son fundamentales para garantizar la protección de los derechos de los pacientes. Las estrategias de concienciación deben ir de la mano de campañas educativas que informen a la sociedad sobre la existencia y complejidad de estas enfermedades, para desmontar prejuicios y promover una cultura de inclusión. La implementación de políticas públicas que reconozcan y protejan los derechos de los pacientes con EERR es crucial. Se debe considerar el acceso a tratamientos innovadores y soporte socioeconómico. La colaboración entre organizaciones de pacientes, instituciones educativas y medios de comunicación es vital para amplificar el mensaje y fomentar una participación de la sociedad en el apoyo a los afectados por EERR. Solo así se puede construir un entorno que esté informado sobre estas condiciones y que también esté comprometido activamente en la mejora de la calidad de vida de los pacientes y en la protección de sus derechos fundamentales.
    




	            
    
            
    

        
    

        
        
    
            
    
                
    VOL 9 – NÚM 1 – ABRIL 2024
    
                
    
	                                    
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    III Edición al Protagonista del Año en Enfermedades Raras 2023
    
                
    
	                                    
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    Entrega del III Premio al Protagonista del Año en Enfermedades Raras
    






     
    

    El Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER) obtuvo el Premio de la III Edición al Protagonista del Año en Enfermedades Raras 2023 con el proyecto CIBERER Biobank (CBK), plataforma transversal para la investigación biomédica en EERR.
    

    El CIBERER tiene como pilar promover la investigación científica, el desarrollo y la innovación en EERR con el fin de responder a cuestiones clave y encontrar soluciones terapéuticas para mejorar la calidad de vida de los pacientes. 
    

    Para lograr estos objetivos, el CIBERER cuenta con una serie de plataformas que apoyan la investigación científica, entre las que se encuentra el CBK. 
    

    El CBK es un biobanco de carácter público y sin fines de lucro que se dedica a la recopilación y gestión de muestras biológicas de pacientes con EERR. Su objetivo primordial es apoyar la investigación diagnóstica y terapéutica en el ámbito de las EERR al facilitar el acceso a muestras biológicas humanas de alta calidad. 
    

    Además de garantizar estándares de calidad, el CBK mantiene una estrecha relación con los pacientes, respetando las consideraciones éticas y legales de los donantes. Actúa como una plataforma que coordina tres elementos clave en la gestión de muestras biológicas humanas: clínicos, investigadores y donantes, con el objetivo de impulsar la investigación traslacional en EERR. El catálogo del CBK incluye diversos tipos de muestras y, desde su creación en 2011, ha logrado acumular una colección de 1.084 muestras de 84 EERR, establecer 22 servicios de procesamiento para I+D y obtener acreditaciones de calidad (como la ISO 9001:2015). Además, ha reforzado colaboraciones con las Administraciones públicas en 2022, lo que ha resultado en un aumento significativo en el número de donantes y muestras biológicas, así como una mayor participación en actividades de difusión.
    

    Los resultados obtenidos destacan las ventajas de las colaboraciones establecidas con las asociaciones de pacientes. Se ha evidenciado que las capacidades científicas y técnicas del CBK son fundamentales para una gestión adecuada de las muestras biológicas, lo cual es esencial para obtener resultados sólidos en investigaciones relacionadas con EERR. Las asociaciones de pacientes pueden contribuir al desarrollo de proyectos de investigación no solo a través de la financiación, sino también mediante la donación de muestras. La estrecha colaboración entre el CBK, las asociaciones de pacientes y los donantes ha permitido comprender mejor las necesidades y preocupaciones de estos últimos, lo que ha contribuido a orientar la investigación hacia la obtención de resultados óptimos. En general, esta estrategia de trabajo ha demostrado ser fructífera, y se pretende mantenerla en el futuro.
    

     
    

    

     
    

    Entrevista a Carmen Aguado
    

    

    

    

     
    

    Coordinadora del CIBERER Biobank. FISABIO-Salud Pública.
    

     
    

    ¿En qué consiste el Proyecto Biobank? ¿Cuáles son los objetivos?  
    

    El principal propósito del CIBERER Biobank es fungir como una plataforma de apoyo para la investigación en el diagnóstico y tratamiento de EERR, proporcionando tanto muestras biológicas de alta calidad como datos asociados que faciliten el desarrollo de proyectos de investigación. 
    

    ¿Qué destacaría como parte innovadora de este proyecto? ¿Qué tipo de proyectos de investigación biomédica en EERR se han realizado o se están realizando con el apoyo del biobanco?   
    

    Un aspecto innovador destacado ha sido nuestra estrecha colaboración entre el Biobanco, las asociaciones de pacientes y los especialistas clínicos en EERR. Esta colaboración ha posibilitado la creación de colecciones prospectivas de enfermedades ultra raras de un gran interés científico. 
    

    ¿Qué retos a futuro se presentan y cuáles son los próximos pasos para seguir por parte del CIBERER?  
    

    Biobank es una iniciativa que se vislumbra en un futuro cercano. En efecto, estamos comprometidos en mantenernos en sintonía constante con las demandas de la sociedad y las necesidades de los investigadores dedicados al estudio de EERR. Nuestra aspiración es la creación de un banco virtual que brinde visibilidad y accesibilidad a valiosas muestras biológicas humanas para investigadores tanto nacionales como internacionales, así como para empresas biotecnológicas interesadas en aprovechar esta valiosa fuente de conocimiento.
    

    	            
    
            
    

        
    

        
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