Pedro González Sierra

Jefe de sección de Hematología en el Hospital Universitario Virgen de las Nieves de Granada

¿En qué consiste la leucemia mieloblástica aguda? ¿Cuáles son los tratamientos actuales?

PG: La leucemia mieloblástica aguda (LMA) es una neoplasia hematológica caracterizada por una proliferación clonal de células blásticas, que son células inmaduras patológicas que se acumulan e infiltran en la médula ósea, interfiriendo en su función normal. Este proceso conduce al desarrollo de una serie de síntomas clínicos, como citopenias, anemia y trombopenia, además de una inmunodepresión profunda que aumenta el riesgo de complicaciones infecciosas.

En la actualidad, el tratamiento de la LMA está experimentando una revolución. Durante los últimos 35 años, hemos abordado esta enfermedad de manera similar, utilizando una combinación de citostáticos que incluyen principalmente una antraciclina junto con citarabina. Sin embargo, en los últimos cinco o seis años, hemos comenzado a incorporar nuevos fármacos que han mejorado significativamente el pronóstico y las tasas de respuesta global en esta enfermedad. La mayoría de estos fármacos se dirigen a diferentes dianas moleculares, lo cual ha supuesto una revolución en el manejo de estos pacientes, ya que ofrecen tratamientos más específicos y con menos toxicidad, permitiendo diferentes posologías. Esto a su vez ha abierto la posibilidad de manejar a estos pacientes de forma ambulatoria dentro de nuestros hospitales de día.

En el área de la LMA se han presentado resultados prometedores, a medio y largo plazo, de las nuevas terapias. ¿Cuándo podrán llegar estas nuevas terapias a estar en primera línea para su aplicación?

PG: Hemos ido incorporando gradualmente diversas moléculas a nuestro arsenal terapéutico. Afortunadamente, en los últimos dos años, la agencia reguladora nos ha permitido el uso de estas moléculas. Sin embargo, en España nos enfrentamos a un retraso en la financiación por parte del Ministerio de Sanidad y, por tanto, en el acceso a estos tratamientos.

No obstante, en junio del 2023 se ha incorporado gilteritinib, un inhibidor selectivo de FLT3 de segunda generación administrado por vía oral, para el manejo de la LMA en las recaídas. Prácticamente todos los diferentes fármacos que han demostrado su eficacia en ensayos clínicos y en la experiencia clínica real, ya están disponibles en España.

En un futuro próximo, esperamos contar con otras dos o tres moléculas cuyo uso estará respaldado por resultados más consolidados, como los inhibidores de IH1 y IH2. Esto nos permitirá disponer de más opciones de tratamiento tanto en la primera línea como en casos de recaída o refractariedad en la LMA.

En resumen, podemos decir que hoy en día en España prácticamente tenemos disponibles estas nuevas opciones para el tratamiento de la LMA, ya sea en la primera línea o en situaciones de recaída o refractariedad.

¿Cuáles son los retos de su servicio en materia de LMA?

PG: Podemos dividir los desafíos del Servicio de Hematología del Hospital Virgen de las Nieves en cuatro pilares fundamentales en relación con la LMA. Abordamos esta enfermedad desde diversas perspectivas.

Esta enfermedad es altamente disruptiva, con ingresos hospitalarios largos, especialmente en pacientes jóvenes, truncando sus proyectos personales y laborales

En primer lugar, es crucial destacar la importancia de la investigación básica para seguir mejorando el pronóstico de nuestros pacientes. Contamos con un grupo de investigación enfocado en el desarrollo de trabajos que exploran la susceptibilidad de los blastos según su perfil biológico ante diferentes opciones de tratamiento. Esto nos permitirá individualizar el tratamiento en función del perfil molecular específico de cada paciente, en lugar de seguir aplicando un enfoque genérico. Nuestro grupo de investigación es activo y colabora en red con diversos consorcios a nivel nacional e internacional, logrando grandes avances en este sentido.

Un segundo desafío es a nivel estructural, donde buscamos establecer una estrecha colaboración con los diferentes grupos cooperativos que trabajan a nivel nacional, principalmente en el ámbito de la Sociedad Española de Hematología y Hemoterapia (SEHH), que cuenta con una amplia red de estudios tanto biológicos como terapéuticos.

En tercer lugar, nos enfrentamos a un reto asistencial. Es fundamental que los pacientes con LMA que acuden al Hospital Virgen de las Nieves tengan acceso a todas las opciones de tratamiento disponibles en cualquier otro centro español. Trabajamos en estrecha colaboración con nuestro servicio de farmacia para garantizar que nuestros pacientes cuenten con todas las alternativas terapéuticas, al igual que en otros centros del país.

Por último, y tal vez lo más importante, nos enfrentamos a desafíos centrados en el paciente y la humanización de nuestra actividad. Esta enfermedad es altamente disruptiva y conlleva ingresos hospitalarios prolongados, afectando especialmente a pacientes jóvenes y truncando sus proyectos de vida personal y laboral. Nuestros esfuerzos se dirigen a conciliar la enfermedad con la vida cotidiana de los pacientes. Para ello, implementamos programas de atención ambulatoria para reducir la dependencia hospitalaria. Hemos fortalecido la intervención psicooncológica desde el diagnóstico hasta el tratamiento y las situaciones de recaída, que suponen un nuevo desafío emocional para el paciente. Además, estamos desarrollando diferentes programas en colaboración con asociaciones de pacientes para crear espacios abiertos donde los jóvenes puedan vivir su enfermedad. Un ejemplo de esto es nuestro programa «Hemato-joven», que ofrece una ludoteca, diversos servicios y la posibilidad de recibir tratamiento desde casa con atención cercana e inmediata.

Estos son los principales desafíos de nuestro servicio en diferentes ámbitos, siempre con el paciente en el centro de nuestra atención.

Es importante tener en cuenta la esfera psicoemocional del paciente y su entorno familiar. ¿Existe algún tipo de comodidad/beneficio para el paciente a la hora de administrarse la terapia? En caso afirmativo, ¿de qué se trata?

PG: En nuestro servicio, contamos con una amplia experiencia de diez años en la reducción de la dependencia hospitalaria, con el objetivo de lograr una adaptación y conciliación adecuada del proceso con el entorno familiar y la esfera psicoemocional del paciente. Desde hace ocho años, hemos implementado un programa de atención ambulatoria centrado inicialmente en pacientes con trasplante autólogo. En lugar de ingresos prolongados de más de 25 a 30 días, gestionamos esta situación desde el domicilio, aprovechando un circuito preferente de atención ambulatoria, nuestro Hospital de día y diversas herramientas tecnológicas, principalmente una aplicación web. Esta aplicación nos permite brindar asistencia remota a los pacientes a través de videoconferencias, así como monitorizar los diferentes síntomas que se desarrollan durante la fase de aplasia.

En la actualidad, contamos con terapias que pueden ser administradas en el hogar, lo cual es una importante ventaja para el paciente. Por ejemplo, en el caso de una LMA en recaída, solíamos recurrir a un tratamiento intensivo de quimioterapia que implicaba ingresos de aproximadamente 40 días, con todas las dificultades que esto conlleva tanto para el paciente como para su familia. Sin embargo, ahora disponemos de terapias orales, como el gilteritinib, que permiten que el paciente siga su tratamiento desde casa. Además de ser más efectivo que los esquemas de quimioterapia anteriores, este tratamiento cuenta con un perfil de seguridad razonable. Esto nos permite reducir la dependencia hospitalaria y, en consecuencia, disminuir los costes tanto directos como indirectos del tratamiento.

En resumen, nuestro objetivo siempre ha sido mejorar la calidad de vida del paciente y poder sacar al paciente del entorno hospitalario ayuda sin duda a sobrellevar mejor su proceso. Buscamos, por tanto, opciones de tratamiento igualmente eficaces, pero más seguras y rentables, como se ha mencionado anteriormente.

¿Existen herramientas en su hospital que midan los PROM y los PREM de los pacientes? En caso afirmativo, ¿cuáles y para qué tipologías se aplica?

PG: Sí, contamos con herramientas para realizar mediciones. Es de vital importancia recibir el feedback del paciente en diversos aspectos y sentidos. Disponemos de diferentes herramientas para medir la percepción del paciente en términos de experiencia, sintomatología y satisfacción con la asistencia recibida. Utilizamos métodos tradicionales, como la cumplimentación de encuestas de satisfacción al finalizar el proceso. Además, desde la consulta de psicooncología, se le administran diversos cuestionarios sobre calidad de vida, percepción del cambio, así como la medición de niveles de ansiedad, depresión y resiliencia.

Adicionalmente, estamos desarrollando, dentro del programa “Hemato-joven”, la incorporación de estas herramientas de medición en nuestra propia aplicación. Esto nos permitirá analizar de manera más sencilla y directa todas las opiniones y experiencias del paciente.

ARTÍCULO DEL AUTOR

INTRODUCCIÓN

La leucemia mieloblástica aguda (LMA) es una enfermedad hematológica que consiste en una proliferación clonal de elementos mieloides blásticos pobremente diferenciados que dificultan el normal funcionamiento de la médula ósea.

Los datos de prevalencia disponibles sugieren que más de 50.000 pacientes viven con LMA en la UE¹. Los datos de incidencia europeos provienen del proyecto RARECARE (Surveillance in Rare Care Cancers in Europe) y describen la epidemiologia de la LMA en pacientes diagnosticados desde 1995 a 2002 provenientes de 64 registros europeos. En este proyecto, la tasa de incidencia fue de 3,7 casos/100.000 habitantes (sin ajuste por edad). En un análisis posterior de este proyecto, Gatta et al., estimaban la incidencia de leucemia mieloide aguda en 3,5 casos/100.000 habitantes (no ajustada por edad) en base a los resultados de 94 registros de pacientes incluidos entre 2000 y 2007^2,3. Según una reciente publicación basada en datos de 13 registros de cáncer, en España se estiman 3,91 nuevos casos por 100.000 habitantes y año. La mediana de edad de las personas que padecen LMA es de 68 años. La incidencia de la LMA se incrementa con la edad, por lo que más de la mitad de los pacientes afectados tienen más de 65 años⁴.

En los últimos años, se ha avanzado en la comprensión de la biología de la LMA, revelando perfiles mutacionales de riesgo y dianas moleculares específicas

En los últimos años, se ha profundizado en el conocimiento de la biología de la LMA, lo que nos ha permitido conocer diferentes perfiles mutacionales de riesgo e identificar dianas moleculares específicas. Esto ha llevado al diseño de terapias dirigidas con un perfil de eficacia y seguridad superior a la terapia estándar basada en quimioterapia⁵.

El receptor FMS-like-tirosyne-kinasa-3 (FLT3) es un receptor de la tirosina kinasa (TK) tipo 3, cuya función en la hematopoyesis consiste en la expansión de diferentes poblaciones celulares, si bien su expresión disminuye según avanza la diferenciación celular. El 25-30 % de las LMA, según las series, puede expresar FLT3, siendo la principal mutación la duplicación interna en tándem (ITD). También existen mutaciones en la región tirosina kinasa (TKD), si bien su proporción es mucho menor⁶.

Clásicamente, el pronóstico de los pacientes con LMA con FLT3 mutado estaba relacionado con la expresión concomitante de NPM1 mutado y la carga alélica, considerándose de alto riesgo aquellos sin mutación de NPM1 (Wild-type) y ratio elevado (>0,8). La incorporación al tratamiento de 1.ª línea de inhibidores de FLT3, tales como midostaurina, ha permitido cambiar la clasificación pronóstica, siendo considerados de riesgo intermedio, independientemente de la carga alélica⁷.

Sin embargo, a pesar de los avances terapéuticos, la recaída o refractariedad de la LMA continúa constituyendo una situación clínica de mal pronóstico, con tasas de respuesta muy discretas y, en consecuencia, supervivencias muy disminuidas a corto plazo.

Gilteritinib es un inhibidor de FLT3 de segunda generación con indicación, según la FDA y la EMA, para el tratamiento de la LMA FLT3 mutada en recaída y/o refractariedad (R/R).

A continuación, analizaremos el beneficio clínico del empleo del gilteritinib en este grupo de pacientes y los valores que nos aporta su empleo, como la disminución de la dependencia hospitalaria al tratarse de una terapia oral, los menores costes indirectos por descenso en el consumo de recursos y la mejor adherencia del paciente al proceso al permitir el manejo ambulatorio.

DESARROLLO

Respecto al manejo de la LMA R/R no se ha definido un tratamiento estándar. Los estudios publicados al respecto no demuestran superioridad de un esquema en concreto. En cualquier caso, las tasas de respuestas son discretas (20-60 %) y poco duraderas, por lo que requieren de un trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos posterior para un control adecuado de la enfermedad. La mayoría de los esquemas empleados incluyen fármacos no usados previamente, siendo el más utilizado en nuestro medio el protocolo FLAG-IDA, con una tasa de respuestas completas aceptable pero una elevada toxicidad⁸.

En el contexto concreto de la LMA R/R con FLT3 mutado, tenemos la posibilidad de la incorporación de dianas moleculares con el firme propósito de mejorar los resultados clínicos. Con este objetivo se diseñó el estudio ADMIRAL, ensayo clínico de fase III multicéntrico aleatorizado que comparaba gilteritinib frente a la terapia de rescate elegida por el investigador. El objetivo principal del estudio era la supervivencia global (SG) y la tasa de respuestas completas (RC) con recuperación hematológica completa o parcial. Con una mediana de seguimiento de 17,8 meses, el estudio demostró la superioridad de gilteritinib con una mediana de SG de 9,3 frente a 5,6 meses (p <0,001) y una tasa de RC de 34 % frente a 15,3 % en el grupo de quimioterapia⁹.

Recientemente, se ha publicado una actualización de estos datos con mayor seguimiento (mediana 37,1 meses) manteniendo las diferencias significativas de supervivencia¹⁰.

Por otro lado, y atendiendo a la sostenibilidad del Sistema Nacional de Salud (SNS), se insta al clínico a considerar el impacto económico del empleo de estas nuevas terapias frente los utilizados hasta ahora en práctica clínica asistencial.

En primer lugar, es imprescindible resaltar el alto coste relacionado con la carga de la enfermedad. En el contexto sanitario de los Estados Unidos (EE. UU.), se ha analizado el impacto del coste de la quimioterapia en pacientes con AML R/R (n = 707) y se determina que el ingreso hospitalario es el coste con mayor impacto en el consumo de recursos hospitalarios. La mayoría de los pacientes necesitaron al menos una hospitalización y 1,8 estancias en UCI de media. Aproximadamente, dos tercios de las estancias fueron consecuencia del manejo de los efectos adversos de la quimioterapia¹¹.

Existen pocos estudios que hayan explorado este aspecto. Pandya et al. estudiaron el impacto presupuestario del uso de gilteritinib en LMA FLT3 mutada R/R frente a la terapia estándar. De acuerdo con los autores la inclusión de gilteritinib en los formularios de prescripción para el tratamiento de adultos con AML con R/R FLT3, constata que su inclusión ha supuesto un impacto presupuestario mínimo para el financiador en EE. UU. Destacan que el modesto aumento de costes relacionado con gilteritinib, justificados principalmente por la prolongación de la supervivencia que aporta el fármaco a estos pacientes frente a sus comparadores, se ve contrarrestada por la disminución de costes médicos como consecuencia de la mayor eficacia de gilteritinib, ya que retrasa la progresión de la enfermedad y reduce la dependencia de transfusiones sanguíneas de estos pacientes¹².

En este sentido, las estimaciones presupuestarias del National Institute of Health and Clinical Excellence (NICE) destacan que, al ser un fármaco oral autoadministrado por los propios pacientes, gilteritinib podría contribuir a la reducción de los costes de administración y hospitalización en comparación con los regímenes de quimioterapia alternativos. El NICE destaca la relevancia del gilteritinib como elemento catalizador que podría contribuir a la reducción de la carga hospitalaria del National Health Service (NHS) en el Reino Unido¹³.

Desde el punto de vista clínico, llama la atención la alta dependencia hospitalaria con una media de 57,3 días de hospitalización

En ASH 2021, se publicaron datos en vida real (RWE) del empleo de recursos utilizados para el tratamiento de la LMA en R/R, comparando retrospectivamente a pacientes (n = 399) de bases de datos de diferentes compañías aseguradoras con diferentes tratamientos: quimioterapia a dosis intensivas (104), quimioterapia a dosis bajas (133), gilteritinib (14), otros inhibidores FLT3 (68) y venetoclax (80). En el análisis del consumo de recursos, los pacientes que reciben quimioterapia a dosis intensivas suponen mayor coste debido a los gastos derivados de la hospitalización. El mayor coste farmacéutico asociado al uso de gilteritinib se ve contrarrestado por el escaso uso de recursos por la baja necesidad de hospitalización¹⁴.

En nuestro ámbito, el grupo de La Fe de Valencia ha publicado un estudio retrospectivo en el que incluyeron a pacientes con diagnóstico de LMA FLT3 mutada R/R entre 1998-2018, analizando el consumo de recursos y el gasto asociado a la hospitalización. Se incluyeron 38 pacientes que reunían los criterios de inclusión, siendo la mayoría de ellos candidatos a quimioterapia intensiva (79 %). Durante el periodo de estudio los pacientes requirieron 150 hospitalizaciones (3,9 por paciente) con una mediana de duración de 21 días. Los costes asociados al tratamiento ascendieron a 108.293 euros, de los cuales, la mayoría (89.834) estaban relacionados con la hospitalización. Los autores concluyen que existe un alto impacto económico con un consumo de recursos y costes elevados en el tratamiento basado en quimioterapia intensiva para pacientes con LMA FLT3 mutada R/R¹⁵.

Hemos realizado un análisis de nuestra experiencia en el Hospital Universitario Virgen de las Nieves de Granada en el periodo 2014-2021. En el periodo de estudio, se diagnosticaron 144 pacientes con LMA, de los cuales 29 pacientes presentaron FLT3 mutado (20,4 %). Finalmente, 3 pacientes experimentaron recaída/refractariedad por lo que podrían haber sido candidatos para el tratamiento con gilteritinib. Nuestro objetivo fue analizar el manejo clínico actual de estos pacientes, días de hospitalización, gasto farmacéutico, pruebas diagnósticas empleadas y los costes económicos directos derivados de dicho manejo. Desde el punto de vista clínico, llama la atención la alta dependencia hospitalaria con una media de 57,3 días de hospitalización. En el análisis de costes directos, la media del gasto asociado al tratamiento basado en quimioterapia es de 47.618,51 euros, constituyendo el 74 % (35.208,2 euros) aquellos derivados del ingreso hospitalario.

DISCUSIÓN

Con los resultados del ensayo clínico pivotal, podemos concluir el claro beneficio clínico del empleo de gilteritinib en monoterapia en el manejo de la LMA FLT3 mutada en R/R en una población de alto riesgo con un pronóstico pobre en todas las series reportadas previamente, demostrando una mejor supervivencia global y mayores tasas de respuesta con un seguimiento de la muestra considerable (37 meses)⁹.

Más allá de los resultados clínicos, el empleo de un fármaco oral en monoterapia nos obliga a un cambio del paradigma del tratamiento actual de la LMA R/R. Clásicamente, el paciente sometido a quimioterapia intensiva requiere una alta dependencia hospitalaria debido al desarrollo de complicaciones infecciosas severas y las altas necesidades transfusionales en el contexto de la aplasia profunda yatrógena. Gilteritinib presenta un perfil de seguridad aceptable con desarrollo de citopenias esperadas (grado 3 o superior), como anemia (24,4 %) y trombopenia (17,5 %), pero permitió la independencia transfusional en un 34,5 % de los pacientes que lo recibieron. Por otro lado, la incidencia de neutropenia febril (17,5 %) fue inferior a la del grupo control que recibió quimioterapia intensiva (44,1 %). Estos datos nos confirman que es posible un manejo ambulatorio del paciente, lo que contribuye a la disminución de los costes asociados a la estancia hospitalaria⁹.

Respecto al impacto presupuestario, debemos tener en cuenta la alta carga económica que conlleva el tratamiento de la LMA R/R, principalmente por costes directos como la hospitalización y el consumo de diferentes recursos sanitarios. El impacto presupuestario del empleo de gilteritinib no puede analizarse desde una perspectiva simplista del valor de mercado del fármaco, sino que deben tenerse en cuenta, de manera global, los costes derivados de la opción convencional (quimioterapia) con mayor consumo de recursos, junto con las ventajas de supervivencia, control de la enfermedad, posología del fármaco y posibilidad de manejo ambulatorio.

Por otro lado, es importante tener en cuenta la esfera psicoemocional del paciente y su entorno familiar. Como se indica en las recomendaciones finales del informe NICE¹³, disponer de un tratamiento para una hemopatía maligna agresiva nos permite disminuir la dependencia hospitalaria y manejar al paciente en el ámbito ambulatorio, lo que supone un importante beneficio en la calidad de vida de los pacientes. Trasladando este abordaje ambulatorio del tratamiento de la LMA R/R a otros escenarios, como el TPH domiciliario, existe evidencia del impacto en la calidad de vida y diferentes variables psicológicas (ansiedad, depresión, resiliencia) del paciente y su cuidador¹⁶. En cualquier caso, en el ámbito del tratamiento de la LMA es un aspecto que explorar que requiere de estudios prospectivos bien diseñados con cuestionarios normalizados para poder confirmar el impacto en dicha área.

CONCLUSIÓN

En primer lugar, es imprescindible destacar la ventaja clínica que supone el empleo de gilteritinib en pacientes con LMA FLT3 mutado R/R en comparación con las alternativas actuales, tanto en términos de tasa de respuestas completas, especialmente relevantes en pacientes candidatos a trasplante hematopoyético como terapia puente, como en términos de supervivencia global, objetivo en pacientes unfit no candidatos a terapia intensiva.

Por otro lado, el hecho de que se trate de una terapia oral supone, sin duda, un factor importante para el manejo de estos pacientes, puesto que el empleo de esquemas de quimioterapia intensiva como IDA-FLAG, conlleva una alta dependencia hospitalaria, una mayor necesidad de soporte transfusional y una mayor toxicidad debido al desarrollo de complicaciones infecciosas. Esta posibilidad de manejo en el ámbito ambulatorio permite una reducción de los costes directos, principalmente derivada de la disminución de los días de hospitalización, balanceando de manera clara el mayor coste del fármaco.

Para finalizar, la recaída/refractariedad del paciente con LMA supone una situación de alto impacto emocional. El hecho de ofrecer una posibilidad de tratamiento que permite un manejo ambulatorio con mejores posibilidades de control de la enfermedad tiene un innegable efecto en la esfera psicoemocional promoviendo una mejor adaptación, empoderando al paciente y permitiendo una mejor conciliación con el entorno familiar.

En conclusión, gilteritinib es un inhibidor del FLT3, oral, con indicación para pacientes con LMA R/R que aporta ventajas frente a la práctica habitual actual, tanto a nivel clínico como pronóstico y psicoemocional, constituyendo una opción coste-efectiva.

REFERENCIAS

1. Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer statistics, 2019. CA A Cancer J Clin. 2019 Jan ;69(1):7-34.
2. Visser O, Trama A, Maynadié M, Stiller C, Marcos-Gragera R, De Angelis R, et al. Incidence, survival and prevalence of myeloid malignancies in Europe. European Journal of Cancer. 2012 Nov 48(17):3257-66.
3. Gatta G, Capocaccia R, Botta L, Mallone S, De Angelis R, Ardanaz E, et al. Burden and centralised treatment in Europe of rare tumours: results of RARECAREnet-a population-based study. The Lancet Oncology. agosto de 2017;18(8):1022-39.
4. Solans M, Sanvisens A, Ameijide A, Merino S, Rojas D, Alemán A, et al. Incidence of myeloid neoplasms in Spain (2002-2013): a population-based study of the Spanish network of cancer registries. Sci Rep. 2022 Jan 10;12(1):323.
5. Döhner H, Wei AH, Appelbaum FR, Craddock C, DiNardo CD, Dombret H, et al. Diagnosis and management of AML in adults: 2022 recommendations from an international expert panel on behalf of the ELN. Blood. 2022 Sep 22;140(12):1345-77.
6. Levis M, Perl AE. Gilteritinib: potent targeting of FLT3 mutations in AML. Blood Adv. 2020 Mar 24;4(6):1178-91.
7. Papaemmanuil E, Gerstung M, Bullinger L, Gaidzik VI, Paschka P, Roberts ND, et al. Genomic Classification and Prognosis in Acute Myeloid Leukemia. N Engl J Med. 2016 Jun 9;374(23):2209-21.
8. Thol F, Schlenk R, Heuser M, Ganser A. How I treat refractory and early relapsed acute myeloid leukemia. Blood. 2015 Jul 16;126(3):319-27.
9. Perl AE, Martinelli G, Cortes JE, Neubauer A, Berman E, Paolini S, et al. Gilteritinib or Chemotherapy for Relapsed or Refractory FLT3-Mutated AML. N Engl J Med. 2019 Oct 31;381(18):1728-40.
10. Perl AE, Larson RA, Podoltsev NA, Strickland S, Wang ES, Atallah E, et al. Follow-up of patients with R/R FLT3-mutation-positive AML treated with gilteritinib in the phase 3 ADMIRAL trial. Blood. 2022 Jun 9;139(23):3366-75.
11. Pandya BJ, Chen CC, Medeiros BC, McGuiness CB, Wilson S, Horvath Walsh LE, et al. Economic and Clinical Burden of Relapsed and/or Refractory Active Treatment Episodes in Patients with Acute Myeloid Leukemia (AML) in the USA: A Retrospective Analysis of a Commercial Payer Database. Adv Ther. Ag (2019);36(8):1922-35.
12. Pandya B, Yang H, Schmeichel C, Qi C, Shah M. A budget impact analysis of gilteritinib for the treatment of relapsed or refractory FLT3mut+ acute myeloid leukemia in a US health plan. J Med Econ. 2021 Jan-Dec;24(1):19-28.
13. Resource impact report: Gilteritinib for treating relapsed or refractory acute myeloid leukaemia (TA642)). NICE; 2020. Disponible en: https://www.nice.org.uk/guidance/ta642/resources/resource-impact-report-pdf-8833108285.
14. Muffly L, Young C, Nimke D, Sullivan L, Feng Q, Bhavik J, et al. First Salvage Therapy for Relapsed or Refractory Acute Myeloid Leukemia: Associated Health Care Resource Use and Costs. Blood (2021) 138 (Supplement 1): ABSTRACT 1936.
15. Solana-Altabella A, Boluda B, Rodríguez-Veiga R, Cano I, Acuña-Cruz E, Blanco A, et al. Healthcare resource utilization in adult patients with relapsed/refractory FLT3 mutated acute myeloid leukemia: A retrospective chart review from Spain. ur J Haematol. 2021 May;106(5):724-33.

16. González M, Urizar E, Urtaran-Laresgoiti M, Nuño-Solinís R, Lázaro-Pérez E, Vázquez L, et al. Hospital and outpatient models for Hematopoietic Stem Cell Transplantation: A systematic review of comparative studies for health outcomes, experience of care and costs. PLoS One. 2021 Aug 12;16(8):e0254135.

José Miguel Ramos Fernández

Neuropediatra. Coordinador de la Sección de Neurología Pediátrica en el Hospital Materno-Infantil de Málaga

Inmaculada Pitarch Castellano

Neuropediatra. Coordinadora de la Unidad de Enfermedades Neuromusculares Pediátricas del Hospital Universitario y Politécnico La Fe de Valencia

¿Podría comenzar por explicarnos brevemente qué son la atrofia muscular espinal (AME) y la distrofia muscular de Duchenne (DMD)?

JMR: Se trata de dos enfermedades neuromusculares que afectan al sistema neuromuscular y, específicamente, al músculo, lo que lleva a una pérdida progresiva de la capacidad de movimiento y discapacidad motriz.
En el caso de la atrofia muscular espinal (AME), se produce una degeneración en la motoneurona que inerva al músculo debido a la falta de una proteína llamada SMN1. La pérdida de estas neuronas conduce a una atrofia muscular secundaria y progresiva.
En la distrofia muscular de Duchenne (DMD), la degeneración ocurre directamente en la fibra muscular. La ausencia de una proteína llamada distrofina hace que la fibra muscular se rompa y degenere por sí misma. La distrofina es responsable de estabilizar la fibra durante las tensiones generadas durante la contracción muscular. Debido a la ausencia de esta proteína, la fibra muscular pierde estabilidad, degenera y se reemplaza por tejido fibroadiposo, lo que resulta en una pérdida de fuerza y capacidad motriz. La enfermedad también puede afectar la capacidad respiratoria y a la capacidad contráctil del corazón.

IP: La DMD es la forma más común y grave de distrofia muscular, y se diagnostica durante la infancia. Se trata de una enfermedad neurodegenerativa del músculo que se hereda de forma recesiva y ligada al cromosoma X. En otras palabras, las mujeres son portadoras de la enfermedad, mientras que los hombres son quienes la padecen. La enfermedad afecta a, aproximadamente, uno de cada 3.500 recién nacidos. La falta de producción de la proteína distrofina, esencial para la integridad del músculo, es causada por una alteración en este gen. La expectativa de vida de los pacientes con esta enfermedad es de alrededor de 30 años, generalmente debido a complicaciones respiratorias o cardíacas.

Por otro lado, la AME es una enfermedad neurodegenerativa que afecta a las neuronas motoras. En este caso, la herencia es autosómica recesiva y se produce una deleción homocigota en el gen SMN1, ubicado en el cromosoma cinco. Ambos progenitores deben ser portadores de la enfermedad para que su hijo resulte afectado. Aproximadamente uno de cada 40 a 60 individuos son portadores de la enfermedad. La incidencia de AME es de uno de cada 10.000 recién nacidos.
La insuficiencia de la proteína de la neurona motora provoca una degeneración progresiva de estas neuronas, lo que resulta en la pérdida de funcionalidad. La forma infantil de la enfermedad es la más común y se manifiesta en los primeros seis meses de vida. Los pacientes pueden adquirir la capacidad de sostener la cabeza, pero no llegan a sentarse. Estos casos suelen llevar a la muerte durante el primer año de vida. Existe también una forma intermedia, conocida como tipo 2, que se inicia entre los seis y los 18 meses de edad. Estos pacientes pueden lograr sedestación, pero nunca llegan a caminar, y su esperanza de vida se extiende hasta la adolescencia. Finalmente, existe una forma menos frecuente, denominada tipo 3, que se inicia a partir de los 18 meses. En estos casos, los niños pueden caminar inicialmente, pero con el tiempo pierden la capacidad de deambulación. La esperanza de vida para este tipo de AME se extiende hasta la edad adulta.

Hasta hace poco, el tratamiento de estas enfermedades era principalmente sintomático; sin embargo, con la aparición de nuevos fármacos modificadores de la enfermedad, estamos presenciando un cambio importante en el paradigma y enfoque de su abordaje. La investigación en este campo está dando sus frutos, y la aparición de nuevas terapias supone un gran avance. No obstante, uno de los desafíos fundamentales sigue siendo el diagnóstico precoz de estas enfermedades, ya que esto tiene un impacto significativo en el pronóstico de los pacientes.
Las enfermedades neuromusculares engloban una amplia variedad de patologías crónicas, que se inician en la infancia y tienen un carácter progresivo. Estas enfermedades representan una importante carga sanitaria y social, ya que conllevan una gran discapacidad y una elevada mortalidad.

Con la aparición de nuevos fármacos modificadores de la enfermedad se ha producido un cambio en el paradigma

Con el fin de difundir información sobre estas enfermedades, han surgido centros de investigación biomédica en red de enfermedades raras, conocidos como CIBERER, así como el Portal de Información de Enfermedades Raras y Medicamentos Huérfanos, Orphanet. ¿Cuál es la importancia de un diagnóstico precoz en enfermedades neurodegenerativas?

JMR: El diagnóstico precoz es crucial, ya que permite iniciar el tratamiento lo antes posible. La detección temprana de estas enfermedades aumenta significativamente la eficacia de las terapias. Además, cuanto más pronto se detecte y trate la enfermedad, menor será la pérdida de reserva funcional en los músculos y mejores serán los resultados para el paciente. En España, ya se han publicado datos objetivos sobre la eficacia de un tratamiento precoz en la atrofia muscular espinal, una enfermedad que cuenta con tres terapias reconocidas y otras que están en desarrollo. Asimismo, en el caso de la enfermedad de Duchenne, se espera obtener resultados similares. Por lo tanto, es fundamental comenzar el tratamiento lo antes posible para beneficiar al paciente.

IP: El diagnóstico precoz de las enfermedades neurodegenerativas es fundamental para determinar el pronóstico, ya que existen múltiples tratamientos terapéuticos que pueden modificar la progresión de la enfermedad. En España, contamos con una herramienta efectiva: el programa de salud infantil, que permite a los pediatras de atención primaria detectar los signos de alarma del desarrollo motor normal. Estos signos de alerta requieren un seguimiento evolutivo más exhaustivo del niño para descartar la presencia de trastornos graves.

¿Cuáles son los principales desafíos a los que nos enfrentamos actualmente en el diagnóstico precoz de estas enfermedades?

JMR: Para mí, el mayor desafío es convencer a nuestras autoridades de la necesidad de implementar un cribado universal para estas enfermedades. Ya existen estudios que demuestran el valor coste-beneficio de realizar un cribado universal para la AME. Además, en nuestro país, hay dos comunidades, concretamente Galicia y Canarias, que ya están llevando a cabo el cribado para esta enfermedad. También hay otras comunidades, como Castilla-La Mancha y Navarra, que están en proceso de implementación.

Recientemente realizamos un estudio piloto con 35.000 cribados universales, y logramos detectar un caso de AME. La evolución del paciente fue muy favorable gracias a la instauración de un tratamiento temprano. En el caso de la enfermedad de Duchenne, también considero oportuna la intervención temprana una vez que tengamos la posibilidad de acceder a tratamientos aprobados ya en otros países. Dadas las expectativas terapéuticas, creo que también será importante realizar un cribado universal para la DMD.

IP: Estamos en una etapa crucial de diagnóstico temprano, la cual reviste una gran importancia. Es fundamental identificar a los pacientes enfermos lo antes posible, ya que el éxito de los tratamientos depende en gran medida de esta detección temprana. Especialmente en casos como la AME o la DMD, donde existe una pérdida neuronal irreversible o una pérdida progresiva de masa muscular respectivamente.

Los pediatras de atención primaria juegan un papel clave en la detección precoz de estos signos de alarma. Sin embargo, cuando un paciente ya presenta síntomas, significa que la enfermedad ha comenzado y la degeneración se ha iniciado, lo que implica que posiblemente lleguemos tarde en el proceso de intervención. Nuestro objetivo y la dirección hacia la que nos estamos moviendo es la detección de los pacientes en una etapa presintomática, es decir, antes de que los síntomas se manifiesten.

¿Qué papel juegan las pruebas genéticas en el diagnóstico de estas enfermedades?

JMR: La genética desempeña un papel central tanto en el diagnóstico de confirmación como en la catalogación de las variantes patogénicas. En el contexto de la medicina de precisión, existen terapias que dependen del perfil genético del paciente, como en el caso de la enfermedad de Duchenne. Además, la genética es fundamental para el asesoramiento genético y la investigación. Todos los avances terapéuticos se apoyan en la investigación genética y, de hecho, los avances en este campo van de la mano con las novedades terapéuticas. Además, debido al alto costo de las terapias, es necesario contar con una confirmación genética que sea prácticamente diagnóstica.

IP: Necesitamos realizar pruebas genéticas para diagnosticar estas enfermedades en etapas presintomáticas, de manera temprana, para lograr tratamientos más efectivos y prevenir el desarrollo de la enfermedad. Una forma de lograr esto es incorporar la detección de estas enfermedades en la prueba del talón de los recién nacidos. Algunas comunidades hemos iniciado proyectos piloto para la detección de la AME y otras como Galicia y Canarias ya lo han incorporado en sus carteras. El objetivo es implementar el cribado neonatal en todo el territorio español, ya que estas enfermedades son muy graves y el pronóstico depende en gran medida de un tratamiento precoz.

La genética es esencial para el asesoramiento y la investigación genética, respaldando avances terapéuticos

¿Cuáles son las terapias y tratamientos disponibles para los pacientes con AME y DMD? ¿Existen avances recientes en la investigación y el tratamiento de estas enfermedades? ¿Podrían compartir algunos ejemplos?

JMR: En el caso de la AME en España, existen actualmente tres terapias aprobadas. Tenemos experiencia en las tres y las hemos utilizado. Dos de estas terapias son para promover la sobreexpresión de un gen alternativo a aquel que falta en la atrofia espinal que es, el SMN1. Este gen llamado SMN2 es el objetivo del tratamiento. El SMN2 es capaz de proporcionar suficiente proteína para mejorar significativamente la enfermedad. El tercer tratamiento consiste en la transfección del gen SMN1 mediante adenovirus, con el objetivo de aumentar la cantidad de proteína disponible. Además, se ha explorado la posibilidad de utilizar lentivirus para integrar el genoma en el paciente, ya que los adenovirus no logran una integración estable del ADN en el núcleo y podría perderse con el tiempo. No sabemos cómo evolucionará esta técnica a largo plazo. Es decir, desconocemos cuanto tiempo durará y si será eficaz este ADN en la célula y en la motoneurona.

Además de estas terapias, también se están investigando las técnicas de edición genética. Actualmente, se está empleando en modelos animales y es posible que en un futuro cercano podamos corregir el ADN del paciente, lo cual sería un avance significativo en enfermedades como la DMD o la AME.

En el caso específico de la DMD, existe un tratamiento aprobado por la FDA que espera ser aprobado pronto en Europa. Este tratamiento consiste en la introducción de un gen de microdistrofina mediante un adenovirus asociado. La microdistrofina es una forma más pequeña pero funcional de la distrofina completa. No es posible introducir el gen completo de la distrofina debido a las limitaciones del tamaño del gen que se puede transportar en un adenovirus. A pesar de ello, este es el presente y el futuro cercano de la terapia génica. Estamos a la espera de la disponibilidad de la terapia génica con microdistrofina en este país y esperamos que las autoridades la aprueben pronto.

IP: Respecto a la AME, hemos presenciado una verdadera revolución en los últimos cinco años y actualmente contamos con tres medicamentos financiados por el Sistema Nacional de Salud. En marzo de 2018 se introdujo el primer medicamento, Spinraza® (nusinersen), administrado de forma intratecal cada cuatro meses. Sin embargo, en diciembre de 2021 se presentó el segundo medicamento, una terapia génica que utiliza un vector viral adenoasociado y se administra mediante una única infusión intravenosa. Por último, en enero de 2023 se lanzó Evrysdi (risdiplam), una pequeña molécula que se administra por vía oral, atraviesa la barrera hematoencefálica y, además, actual a nivel periférico. Además, tenemos la suerte de contar con terapias en fase de ensayo clínico, especialmente dirigidas al músculo, como los inhibidores de la miostatina.

En relación con la DMD, el cambio se inició en la década de los 90 del siglo pasado, cuando se comenzó a tratar a estos pacientes con corticosteroides. Junto con la atención multidisciplinaria, esto ha llevado a que los niños que solían perder la capacidad de caminar a los nueve años ahora puedan hacerlo hasta los 13 años. La pérdida de la capacidad de caminar es cuando comienzan los problemas.

La vamolorona ha sido un fármaco que intenta reemplazar a los corticosteroides tradicionales, ya que aumenta su efecto antiinflamatorio y disminuye sus efectos secundarios. Sin embargo, la verdadera revolución ocurrió recientemente, el 22 de junio de 2023, cuando la FDA anunció la aprobación acelerada de la primera terapia génica para la DMD, basada en los ensayos de fase I y fase II. La disponibilidad de la terapia delandistrogene moxeparvovec, indicada para el tratamiento de pacientes con DMD de 4 a 5 años, representa un gran avance para estos pacientes. La terapia génica in vivo implica la introducción directa del gen defectuoso mediante una inyección intravenosa utilizando un vector viral. Estas terapias se han iniciado en el campo de las enfermedades neuromusculares en pediatría, donde se espera un crecimiento exponencial. Estoy realmente orgullosa de ser parte de este momento histórico en la medicina, administrando este tipo de terapias por primera vez.

Se investigan técnicas de edición genética para corregir el ADN de pacientes, prometiendo avances significativos en la medicina

¿Cómo se puede mejorar la accesibilidad a las pruebas de diagnóstico de las enfermedades neurodegenerativas?

JMR: La implementación de un cribado para estas enfermedades, cuando exista un tratamiento disponible, parece ser la opción más lógica. Sin embargo, también es crucial fortalecer el conocimiento sobre estas enfermedades en la atención primaria, ya que esta etapa es el punto de partida en la cadena de atención médica. Si los casos no llegan a unidades especializadas, no es posible iniciar el tratamiento necesario. Por lo tanto, es necesario involucrar a la atención primaria en la actualización de conocimientos sobre los avances en el diagnóstico y tratamiento de estas enfermedades. A menudo, esta área de la atención médica se encuentra descuidada, y considero que es fundamental contar con su participación.

Además, es importante que las técnicas de diagnóstico sean más accesibles económicamente. La reducción de costos en el ámbito de la genética ha sido un avance significativo ya que, gracias a su mayor accesibilidad, resulta más sencillo realizar este tipo de diagnósticos que anteriormente eran más difíciles y requerían más recursos y eran más costosos en general.

IP: Es importante destacar que existen centros de referencia nacionales que cuentan con una amplia experiencia y especialización en la atención de estas enfermedades. Esto garantiza una atención sanitaria de calidad y un acceso a servicios especializados. Además de garantizar la continuidad en la atención, estos centros desempeñan un papel docente en la formación de profesionales y apoyan la investigación en enfermedades raras. También participan en redes europeas de referencia para aumentar el conocimiento sobre estas enfermedades, fortalecer la investigación y compartir experiencias con otros países de la Unión Europea.

En resumen, considero que es fundamental contar con equipos multidisciplinarios que estén familiarizados con enfermedades raras y puedan aplicar los protocolos establecidos para el diagnóstico, tratamiento y seguimiento de estas enfermedades tan difíciles.

Es crucial fortalecer el conocimiento sobre estas enfermedades en la atención primaria, ya que esta etapa es el punto de partida en la cadena de atención médica

¿Cuáles son los recursos necesarios para el cuidado de los pacientes con AME y DMD? Estos recursos ¿son accesibles a los pacientes?

JMR: Considero que estos recursos se pueden implementar mediante la creación de unidades especializadas o la ampliación de las existentes. Actualmente, hay muchas unidades multidisciplinarias que cuentan con la participación de profesionales como neuropediatras, neurólogos para pacientes a partir de los 14 o 16 años, equipos de rehabilitación, fisioterapia, ortopedia infantil, gastroenterología y nutrición, neumología y cardiología. En resumen, se involucra a todos aquellos especialistas que pueden contribuir al cuidado de estos pacientes.

En general, en los hospitales provinciales de referencia existen unidades funcionales con recursos suficientes y son accesibles para toda la provincia. Es cierto que en los hospitales comarcales aún hay trabajo por hacer, pero también se puede contar con ellos para ciertos aspectos que mencioné anteriormente. Considero que en el sistema sanitario público español, a pesar de sus deficiencias, se brinda una atención bastante digna y adecuada para estos pacientes. La accesibilidad puede depender de la distancia a los centros secundarios y terciarios, pero es posible lograrla.

IP: Tanto la AME como la DMD son enfermedades que las familias escuchan por primera vez cuando se les da el diagnóstico. Asimilar la descripción de la enfermedad es un momento difícil, tal vez el más duro al que se enfrentan los padres. En 2016, el Ministerio de Sanidad designó los Centros de Referencia para enfermedades neuromusculares, también conocidos como CSUR. En el territorio español, contamos con cinco unidades que cumplen con requisitos asistenciales, de investigación y de docencia. Tres de ellas se encuentran en Barcelona, una en Valencia y una en Sevilla. Estos centros brindan cobertura a todo el territorio nacional, lo que significa que, independientemente de su lugar de residencia, las personas tienen acceso a una atención en equipo multidisciplinario.

Asimilar la descripción de la enfermedad es un momento difícil, tal vez el más duro al que se enfrentan los padres

¿Qué consejos pueden dar a los padres y cuidadores que se enfrentan a la realidad de tener un hijo/familiar con AME o DMD?

JMR: Para un padre que se enfrenta a esto por primera vez, es difícil. Sin embargo, lo primero que me gustaría decirles es que no están solos. Tienen una amplia red de personas trabajando para ellos. Desde los grupos de investigadores que están dedicando mucho esfuerzo en el desarrollo de nuevas terapias, se están logrando avances enormes que nunca pensé que llegaría a presenciar a lo largo de mi carrera profesional. De hecho, ya hemos tratado a pacientes con terapia génica. Por lo tanto, quiero que sepan que tienen una red de profesionales de investigación y clínicos trabajando para ellos.

Además, quiero alentarlos a seguir las rutinas necesarias para el cuidado de su hijo. Creo que ustedes son los más expertos y conocen mejor a su hijo. Aprendo mucho de ustedes y admiro su dedicación y trabajo. En este sentido, creo que siempre deben estar conectados con otros padres en situaciones similares. Promover la participación en la Asociación de Pacientes de Enfermedades Raras es importante, ya que brinda apoyo y la oportunidad de compartir experiencias con otros padres. Esta asociación representa un trabajo enorme y también transmite esperanza. Además, pueden ayudar a promover la investigación y dar a conocer las nuevas terapias que van surgiendo.

Como clínico, siempre intento mantenerme actualizado, pero animo a mis pacientes a unirse a asociaciones de pacientes nacionales o internacionales, ya que pueden surgir novedades terapéuticas en cualquier momento. Tengo pacientes con diversas enfermedades que podrían informarme sobre una nueva terapia que yo podría estudiar e implementar. Por lo tanto, considero que el asociacionismo es muy necesario y beneficioso.

IP: Es importante decirles a los padres que no están solos cuando enfrentan el diagnóstico de una enfermedad tan severa en su hijo. Existen asociaciones de pacientes que brindan un valioso apoyo a los padres, así como promueven el conocimiento sobre la enfermedad y contribuyen a la investigación. Los pacientes participan en registros y ensayos clínicos, lo que ayuda a identificar las prioridades de investigación.

La investigación básica es el punto de partida, pero luego se continúa con la investigación clínica y el uso de fármacos. Aquí es donde los especialistas aportan una visión científica sobre los beneficios y efectos secundarios que se pueden objetivar. Por otro lado, los pacientes también brindan su perspectiva personal sobre estos fármacos.

Un ejemplo claro de éxito es la AME, donde pacientes, especialistas, industria farmacéutica y administraciones han colaborado para desarrollar una variedad de alternativas terapéuticas en tan solo cinco años. Esperamos que la DMD siga el mismo camino que hemos tenido con la AME. Estamos presenciando una verdadera revolución en estas enfermedades neurodegenerativas, y aunque estas terapias tienen un costo significativo, será necesario establecer modelos de financiación coherentes para nuestro sistema sanitario, dado que los resultados están siendo extraordinarios y tienen un impacto real en la historia natural de estas enfermedades tan severas.

Carmen Fons Estupiña

Jefa del Servicio de Neurología Pediátrica del Hospital Sant Joan de Déu de Barcelona

Las enfermedades raras en neurología pediátrica representan un desafío tanto para los pacientes como para los médicos. ¿Cuál es la importancia de la detección precoz en el diagnóstico y tratamiento?

CF: La importancia del diagnóstico precoz de enfermedades raras radica en varios aspectos fundamentales. En primer lugar, permite ofrecer a la familia un pronóstico preciso de la enfermedad, poniendo a su disposición información valiosa para comprender y afrontar la situación. Al obtener un diagnóstico temprano, se evita prolongar la odisea diagnóstica, reduciendo así la necesidad de realizar pruebas complementarias innecesarias y enfocando los esfuerzos en las pruebas adecuadas para el diagnóstico y seguimiento del paciente.

Además, el diagnóstico precoz es de vital importancia para proporcionar un asesoramiento genético correcto. En caso de que la familia desee tener descendencia, se le puede brindar un asesoramiento adecuado y específico según la condición genética identificada. Esto le permitirá tomar decisiones informadas y adoptar medidas preventivas si fuera necesario.

Otro aspecto crucial es que el diagnóstico temprano permite aplicar tratamientos de forma precoz o adecuar los tratamientos del paciente a la etiología genética, en caso de que la enfermedad sea tratable. Al identificar la causa genética subyacente, se pueden diseñar terapias adecuadas y personalizadas para abordar de manera precisa el mecanismo genético de la enfermedad. Esto puede mejorar significativamente la calidad de vida del paciente y optimizar los resultados del tratamiento.

¿Qué tipos de enfermedades raras tienen manifestaciones epilépticas? ¿A qué edad se suelen detectar?

CF: Diferenciaría dos tipos de enfermedades minoritarias que están relacionadas con la epilepsia. Por un lado, las encefalopatías epilépticas y del desarrollo, que constituyen aproximadamente el 40  % de los casos de epilepsia. Estas son epilepsias que comienzan en los dos primeros años de vida y tienen una causa genética identificable, siendo en su mayoría no heredadas de forma directa. Por otro lado, numerosas enfermedades neurológicas minoritarias que se caracterizan por una discapacidad intelectual de origen genético, también pueden asociar epilepsia. Algunos ejemplos de estas patologías incluyen el síndrome de Angelman, el síndrome de Rett y la deleción 1p36, entre otras. Estas son enfermedades genéticas que presentan discapacidad intelectual y, en algunos casos, la epilepsia también es un síntoma clínico de gran relevancia en los niños afectados y con importante impacto en su calidad de vida.

¿Existe algún cribado neonatal que pudiera identificar tempranamente estas enfermedades?

CF: No. En la actualidad, el cribado neonatal se utiliza principalmente para detectar enfermedades metabólicas. Sin embargo, aún no se ha implementado un cribado neonatal genético para enfermedades que se presentan con epilepsia, al menos en nuestro país. En este sentido, sería necesario determinar qué enfermedades genéticas podrían beneficiarse de este cribado, de manera que podamos ofrecer tratamientos tempranos que modifiquen la evolución natural de la enfermedad. Si no contamos con un tratamiento específico, al menos podríamos disponer de medidas de manejo de la epilepsia que nos ayuden a su mejor control.

Falta implementar el cribado neonatal genético para enfermedades con epilepsia en nuestro país

¿Qué espectro de mejora tiene un paciente al que detectan la epilepsia precozmente frente a uno a quien se la diagnostican tarde? ¿Evitaría discapacidades o retrasos en el desarrollo? ¿Se reduciría la carga de la enfermedad?

CF: Tengo varios ejemplos. Existen algunas canalopatías que, si se detectan de manera temprana, pueden ser controladas completamente con tratamiento antiepiléptico, especialmente en casos de epilepsias de inicio en el período neonatal. Es decir, cuando se identifica la causa de la epilepsia en un recién nacido o en un lactante pequeño, y se le administra un tratamiento personalizado y dirigido, se puede lograr un control total de las convulsiones. Esto tiene un impacto relevante tanto en la vida de los padres como en la del niño, así como a nivel médico, ya que estas convulsiones suelen manifestarse con gran frecuencia. Por ejemplo, he tratado a un niño que tenía 100 crisis al día y, al iniciar el tratamiento, quedó libre de crisis al día siguiente.

En cuanto al neurodesarrollo, se requieren más estudios prospectivos. Ahora que conocemos las causas genéticas de manera relativamente rápida y tratamos a los pacientes de forma más específica gracias a este conocimiento, es importante realizar estudios multicéntricos en estas epilepsias minoritarias para evaluar el impacto que tiene la aplicación temprana de estas terapias en el neurodesarrollo. En algunas enfermedades de origen metabólico que cursan con epilepsia fármaco-refractaria, se han demostrado mejorías cognitivas e incluso motoras en algunos tratamientos para la epilepsia.

El control de las crisis epilépticas tiene un impacto significativo en la carga de la enfermedad. No solo afecta a la calidad de vida del niño, sino también a la de su familia. Además, tiene implicaciones en el neurodesarrollo, especialmente en las encefalopatías epilépticas y del desarrollo, que son condiciones en las que los niños suelen presentar retraso desde un inicio. Aunque es difícil afirmar que el control de las crisis mejora el neurodesarrollo, es seguro decir que no empeora el retraso psicomotor o el desarrollo que el niño ya tenía de base.

¿Qué mejoras puede tener el paciente con el diagnóstico? ¿Puede afectar al tratamiento?

CF: El objetivo actual, especialmente en niños menores de dos años al recibir un nuevo diagnóstico de epilepsia, la cual en muchos casos tiene una etiología genética, es lograr un diagnóstico temprano, ya que esto supone un cambio radical tanto en el manejo del paciente como en la necesidad de realizar pruebas diagnósticas adicionales. Al conocer la etiología, es posible adaptar el tratamiento de manera más efectiva. Cada vez tenemos un mayor conocimiento sobre los tratamientos que funcionan mejor para ciertos niños con causas genéticas específicas y para determinados tipos de crisis que experimentan. Esto conlleva numerosas ventajas, como evitar la realización de estudios complementarios innecesarios y ajustar los tratamientos de manera más precisa para estos pacientes.

¿Existen tratamientos de las epilepsias que van más allá de tratar solo las crisis y abordan al paciente holísticamente, mejorando también otros aspectos como el retraso en el habla, etc.?

CF: Existen, pero son muy escasos. El propósito del tratamiento anticrisis es el control de las crisis epilépticas. Cada vez más, los nuevos ensayos clínicos de fármacos de última generación también evalúan los posibles cambios a nivel cognitivo-conductual. Muchos de estos niños presentan rasgos autistas, lo cual tiene un impacto significativo en su calidad de vida y en su día a día. Por lo tanto, cuando se realizan ensayos clínicos para evaluar los efectos de los fármacos anticrisis, es importante que también se consideren los efectos de ese nuevo tratamiento o fármaco en otros aspectos cognitivos-conductuales. Aunque los fármacos más tradicionales no suelen mejorar estos aspectos, sino que se centran en el control de las crisis, cada vez se está pidiendo más a los nuevos antiepilépticos que también aborden las comorbilidades cognitivo-conductuales como un resultado principal adicional. En mi experiencia, no suelen mejorar estos aspectos.

Los fármacos tradicionales generalmente no mejoran los aspectos cognitivo-conductuales y se está exigiendo cada vez más que los nuevos antiepilépticos aborden estas comorbilidades

¿Qué barreras existen actualmente y cómo podríamos trabajar para mejorar la identificación temprana de enfermedades raras?

CF: Cada vez hay menos barreras para el estudio de niños que se considera que tienen criterios para padecer una enfermedad genética minoritaria. Desde el punto de vista de la epilepsia, estudiamos a estos niños exhaustivamente. ¿Cuáles son las características de estos niños? Entre ellas se incluye el debut temprano de la epilepsia, generalmente en los dos primeros años de vida, la presencia de retraso psicomotor, discapacidad intelectual y problemas conductuales dentro del espectro autista. Estos criterios son fundamentales y es obligatorio realizar estudios genéticos en niños. Cada vez más hospitales, al menos en España, cuentan con la posibilidad de llevar a cabo estos estudios genéticos de secuenciación masiva en pacientes, y con menor tiempo de resultado, lo que significa que cada vez las barreras son mínimas en nuestro territorio.