Domínguez‑González et al. Orphanet J Rare Dis (2021). Orphanet J Rare Dis (2021)16(1):407

Renata Villoro Valdés. Vicepresidenta de la Fundación Weber

Resumen

Gracias a los avances de los últimos años en diagnóstico genético y a la aparición de opciones terapéuticas, se ha conseguido mejorar el diagnóstico y el pronóstico de los pacientes con enfermedades neuromusculares raras. No obstante, muchas de ellas, como es el caso de las enfermedades mitocondriales, son extremadamente poco frecuentes y siguen siendo difíciles de diagnosticar y de tratar a tiempo. Como consecuencia, los pacientes que las sufren suelen experimentar retrasos en el diagnóstico (la mayoría consulta una media de 8 médicos a lo largo de 8 a 10 años antes de tener un diagnóstico certero) y en su tratamiento. Dado que se trata de enfermedades que progresan con mucha rapidez, su detección temprana es imprescindible para poder frenar el rápido deterioro en la calidad de vida e incluso la muerte del paciente.

La deficiencia del gen TK2 (TK2d), una enfermedad mitocondrial ultra-rara, provoca disfunción muscular progresiva que, con el tiempo, causa insuficiencia respiratoria, la principal causa de mortalidad en los pacientes durante la infancia.  Se trata de una enfermedad que no había sido identificada antes de este siglo y con apenas un centenar de pacientes diagnosticados hasta 2018. Como es el caso de muchas enfermedades raras (EERR) una vez diagnosticadas, el manejo de los pacientes de TK2d requiere de equipos altamente especializados y multidisciplinares para mejorar sus resultados en salud y su calidad de vida.

El artículo de Domínguez-González et al. (2021) describe el éxito que han tenido los Centros, Servicios y Unidades de Referencia (CSUR) dedicados a las Enfermedades Neuromusculares Raras (ENR), creados en 2015 en el Sistema Nacional de Salud (SNS) de España, para conseguir la identificación temprana de la deficiencia del gen TK2 y el acceso de los pacientes a tratamiento terapéutico y manejo multidisciplinar.

Los autores explican que antes de la creación de los CSUR, la colaboración entre el Instituto de Investigación Vall d’Hebrón (IIVH) en Barcelona, y el Irving Medical Center de la Universidad de Columbia (Nueva York, EEUU) ya había facilitado la comprensión de la enfermedad TK2d, y el desarrollo de nucleósidos orales como terapia potencial para estos pacientes. A partir de la creación de los CSUR dedicados a ENR (de los cuales el IIVH forma parte), se han diagnosticado más de 30 pacientes con TK2d (un 30% de los pacientes diagnosticados actualmente a nivel mundial), confirmados genéticamente a través de una biopsia muscular y estudio molecular, en diferentes regiones de España. Además, se ha podido consolidar su atención multidisciplinar y su acceso al tratamiento con nucleósidos bajo el programa de uso compasivo. Los autores sostienen que el éxito en el diagnóstico y tratamiento de TK2d en España es atribuible en gran medida a que los CSUR en ENR forman una red de atención colaborativa en la que los participantes comparten información y protocolos para solicitar lo antes posible la aprobación del Ministerio de Sanidad para iniciar la terapia con nucleósidos.

A día de hoy, en España, la mayoría de los pacientes con miopatías genéticas son derivados a CSUR en ENR para su diagnóstico y tratamiento. Después de confirmar un diagnóstico, los CSUR consolidan recursos para optimizar el acceso de los pacientes a los especialistas apropiados, incluyendo terapeutas, logopedas, neumólogos, especialistas en metabolismo y especialistas neuromusculares. Esto armoniza la atención al paciente, minimizando el número de citas y el tiempo que pierde el cuidador principal en el trabajo, y evitando recomendaciones contradictorias. Los CSUR también desempeñan un papel fundamental en la educación del paciente, incluyendo asesoramiento genético para las familias y conectándolas con asociaciones de pacientes que proveen apoyo psicosocial y emocional a pacientes, cuidadores y familias.

«Tras confirmar un diagnóstico, los CSUR consolidan recursos para optimizar el acceso de los pacientes a los especialistas apropiados, armonizando la atención al paciente, minimizando el número de citas y evitando recomendaciones contradictorias»

Así, tomando como ejemplo su experiencia en TK2d, los autores ilustran cómo los CSUR pueden no solo acortar la odisea del diagnóstico de un paciente con una enfermedad rara mitocondrial, sino también consolidar su manejo integral por equipos multidisciplinares. A lo largo del artículo, consiguen poner en claro cómo los CSUR en España:

1) coordinan los esfuerzos actuales en investigación, diagnóstico y tratamiento en el marco del Sistema de Salud (SNS),

2) optimizan el acceso a la atención de los pacientes con TK2d, y

3) podrían servir como modelo para el diagnóstico y tratamiento de pacientes con enfermedades neuromusculares raras en el resto de la Unión Europea.

Comentario

El éxito de la colaboración en investigación y de un abordaje multidisciplinar para mejorar el proceso diagnóstico y la atención integral a personas con EERR ha sido documentado anteriormente en la literatura científica(1–6). Este artículo pone de manifiesto como, en el caso del TK2d, el modelo de investigación y atención colaborativa de los CSUR en ENR puede conseguir no solo un diagnóstico temprano, sino un acceso a tratamiento y una atención multidisciplinar para una enfermedad ultra rara sin terapias financiadas públicamente en España. Así, se trata de un claro ejemplo de modelo colaborativo exitoso y mucho más eficaz que el modelo tradicional.

Las EERR son enfermedades crónicas debilitantes que implican graves consecuencias para la salud de los pacientes y su entorno familiar. Debido al reducido número de personas que sufren cada enfermedad rara y a su dispersión geográfica, hoy en día siguen existiendo vacíos terapéuticos, dificultades para el diagnóstico y el acceso a medicamentos aprobados en Europa, y un limitado número de centros especializados para atender a estos pacientes con seguridad y eficacia. La complejidad de su diagnóstico y su gravedad hacen necesario un trabajo coordinado y en colaboración entre diferentes especialistas sanitarios, trabajadores sociales, psicólogos, nutricionistas, fisioterapeutas y otros profesionales involucrados en el circuito asistencial de estos pacientes.

Los CSUR están diseñados para reunir conocimiento específico y experiencia en el manejo de cada una de las patologías o grupos terapéuticos a los que están destinados. A día de hoy, en España existen 297 CSUR, con los siguientes objetivos[1]:

• Dar cobertura a todo el territorio nacional y atender a todos los pacientes en igualdad de condiciones independientemente de su lugar de residencia.

• Proporcionar atención en equipo multidisciplinar: asistencia sanitaria, apoyo para confirmación diagnóstica, definir estrategias terapéuticas y de seguimiento y actuar de consultor para las unidades clínicas que atienden habitualmente a estos pacientes.

• Garantizar la continuidad en la atención entre etapas de la vida del paciente (niño-adulto) y entre niveles asistenciales (primaria-especializada).

• Evaluar los resultados.
• Dar formación a otros profesionales.

Actualmente, más de 100 CSUR se dedican a EERR y 7 de ellos a enfermedades neuromusculares raras. Estas últimas son de rápida progresión, por lo que resulta fundamental conseguir un diagnóstico certero en el menor tiempo posible, objetivo complicado en un modelo de atención tradicional, pero que se puede lograr de forma eficiente mediante la colaboración entre centros y equipos multidisciplinares, y el acceso a pruebas genéticas. La concentración de conocimiento y experiencia en los CSUR en ENR ha demostrado que se puede conseguir un diagnóstico temprano, y una atención que logre reducir la progresión de la enfermedad. En el caso del TK2d, los CSUR destinados a ENR han conseguido que España esté a la cabeza en identificación, diagnóstico, y tratamiento de pacientes con esta enfermedad.

No obstante, en el campo de las EERR, aún falta mucho por hacer para conseguir un diagnóstico certero y acceso a tratamiento temprano para todos los pacientes. El modelo colaborativo descrito en este artículo para diagnosticar y tratar el TK2d es un ejemplo de éxito de colaboración especializada que puede servir de guía para extender el modelo de diagnóstico genético, acceso a tratamiento y atención multidisciplinar para el resto de EERR en España. Con el tiempo se podrán evaluar las posibles y muy probables mejoras en la calidad de vida de los pacientes y la disminución en la mortalidad, pero, en definitiva, los CSUR suponen un avance hacia la mejora en el abordaje de las EERR. Es necesario seguir avanzando en modelos colaborativos e ir implementando modelos de abordaje multidisciplinar, aprendiendo de las experiencias exitosas, para poder hacerlas extensivas a todas las EERR y conseguir que el mayor número de pacientes se beneficie de las mismas.

La Estrategia Nacional de EERR de 2014 no contempla el modelo de colaboración avanzada y multidisciplinar que suponen los CSUR como una medida de mejora en la atención a este grupo de pacientes(7). Quizás es el momento de dar un paso adelante y actualizar las recomendaciones de la Estrategia Nacional de EERR en España para incluir este tipo de modelo de colaboración entre sus principales lineamientos.

^[1]   https://www.sanidad.gob.es/profesionales/CentrosDeReferencia/CentrosCSUR.htm

REFERENCIAS

1 Bover J, Ureña-Torres P, Lloret MJ, Ruiz C, DaSilva I, Diaz-Encarnacion MM, et al. Integral
pharmacological management of bone mineral disorders in chronic kidney disease (part II):
from treatment of phosphate imbalance to control of PTH and prevention of progression of cardiovascular calcification. Expert Opin Pharmacother. julio de 2016;17(10):1363-73.
2 de Francisco ALM, Carrera F. A new paradigm for the treatment of secondary hyperparathyroidism. NDT Plus. enero de 2008;1(Suppl 1):i24-8.
3 Yeung CHT, Santesso N, Pai M, Kessler C, Key NS, Makris M, et al. Care models in the management of haemophilia: a systematic review. Haemophilia. julio de 2016;22:31-40.
4 Analysis of the technical efficiency of the forms of hospital management based on public‐private collaboration of the Madrid Health Service, as compared with traditional management [Internet]. [citado 20 de noviembre de 2020]. Disponible en: https://onlinelibrary-wiley-com.sandiego.idm.oclc.org/doi/epdf/10.1002/hpm.2678
5 Mehta A, Beck M, Eyskens F, Feliciani C, Kantola I, Ramaswami U, et al. Fabry disease: a review of current management strategies. QJM. 2010;103(9):641-59.
6 Proesmans M. Best practices in the treatment of early cystic fibrosis lung disease. Ther Adv Respir Dis. 2017;11(2):97-104.
7 Estrategia_Enfermedades_Raras_SNS_2014.pdf [Internet]. [citado 7 de abril de 2022]. Disponible en: https://www.sanidad.gob.es/organizacion/sns/planCalidadSNS/pdf/Estrategia_Enfermedades_Raras_SNS_2014.pdf

Mattias Rudebeck, Ciarán Scott, Nicholas P. Rhodes, Christa van Kan, Birgitta Olsson, Mohammed Al-sbou, Anthony K. Hall, Nicolas Sireau. Orphanet Journal of Rare Diseases 2021; 16,510

Indalecio Corugedo de las Cuevas. Presidente del Consejo Asesor, Fundación Weber.

RESUMEN

Existen últimamente numerosas oportunidades para el desarrollo de terapias destinadas a las EERR, sin embargo no existe un marco organizativo que integre las diferentes, y algunas muy interesantes, iniciativas individuales.

El artículo que aquí se comenta presenta la propuesta de un modelo de creación de un consorcio único que identifique e incluya algunos de los aspectos más relevantes de los últimos desarrollos en la investigación sobre las EERR. El título del proyecto es DevelopAKUre y su aportación principal supone la aglutinación de las aportaciones de los principales agentes que actúan en estos casos en el desarrollo de los productos farmaceuticos, como son la academia, la industria y las asociaciones de pacientes. La propuesta sugiere que una aportación igualitaria de estos agentes en el consorcio garantizaría además el éxito en la generación de una nueva cultura organizativa en la que todos los participantes gozan de los mismos incentivos para el buen desarrollo del programa.

1. Estado actual del tratamiento global de las EERR

• Existen 7000 enfermedades raras que afectan a más de 400 millones de personas. Alrededor de un 95% de ellas no tienen un tratamiento aprobado.
• En un principio una de las razones principales es la falta de un buen conocimiento de la biología de las EERR.
• Otra razón muy relevante está en el diseño y desarrollo de estudios clínicos con muestras de pacientes muy reducidas y, en muchas ocasiones, localizadas a una gran distancia, lo que hace muy difícil el reclutamiento y la comunicación.
• Pero una vez conseguido el reclutamiento, otro factor negativo es la continuidad en el tiempo de los individuos de la muestra.
• Hasta el momento ha existido una falta de centros especializados en la atención de pacientes con EERR.
• Otro factor decisivo en el desarrollo de la investigación y en los tratamientos en otras patologías ha sido la creación y el desarrollo de organizaciones de pacientes, proceso aún muy incipiente para el caso de las EERR, pues el número tan elevado de éstas y su heterogeneidad clínica y complicada distribución geográfica lo han hecho muy difícil.
• Por último, la contribución del mundo académico clínico, en términos de provisión de un
  input de investigación y de personal para ejecutarla no ha sido por el momento apreciable en la obtención de un buen resultado conjunto.

2. Una nueva experiencia europea (DevelopAKUre)

En el artículo que aquí se comenta, se presentan una serie de conclusiones derivadas de la exposición de un ejemplo de modelo colaborativo para el desarrollo y tratamiento de una rara enfermedad genética conocida por alkaptonuria (AKU). Esta enfermedad afecta a una entre 250.000 y 1.000.000 de personas. El proceso clínico que caracteriza a esta patología se denomina ochronosis y tiene un lento desarrollo en los primeros años del individuo, con un desarrollo muy destructivo y agudo al final de la década de los veinte años. El interés de este estudio se centra en el requerimiento para sus objetivos finales del conjunto de factores aludidos anteriormente. La agrupación de éstos en el estudio fue la siguiente:

• Conocimiento clínico de la patología a partir de varios procesos de investigación que definían su evolución en los pacientes.
• En paralelo con lo anterior se creó una primera Agrupación de Pacientes (AKU Society, UK) junto con otras dos agrupaciones, por una parte la de Expertos Clínicos (Royal Liverpool University Hospital, UK) (coordinadora del consorcio) y por la otra la Agrupación de Investigadores Académicos (University of Liverpool, UK).
• En total se reclutaron 12 organizaciones entre los centros anteriores para formar el Consorcio, fundado en 2012 y que se denominó DevelopAKUre (developacure). Un fuerte liderazgo del consorcio permitió una eficiente comunicación y una rápida  resolución de los problemas.
• El consorcio se benefició de una financiación externa de la Comisión Europea que cubrió parte de los costes del programa de desarrollo clínico del proyecto. El reparto de los costes fue equitativo entre los diferentes participantes en el programa, que establecieron un rígido contrato de participación previo al comienzo del trabajo. La solución de una financiación externa supuso un gran paso en la resolución de los muy heterogéneos sistemas de financiación que siempre fueron un gran obstáculo para el caso de las EERR.
• El reclutamiento de pacientes ha sido el objetivo principal de la AKU Society, fundada en el año 2003. Inicialmente se llevó a cabo con pacientes del Reino Unido pero, debido al escaso número de personas afectadas por la enfermedad, se extendió a otros países europeos, con los problemas de desplazamiento y gestión que ello supuso. Tanto para el reclutamiento como para la retención y la continuidad de las muestras de pacientes la generación de un fuerte incentivo (advocacy) ha sido un factor esencial a generar y educar. Para ello fue precisa una buena comunicación transversal entre los diferentes grupos.
• Una buena coordinación entre las instituciones académicas, las instituciones sanitarias, las organizaciones de pacientes y la industria farmacéutica, con el objetivo mutuo de la investigación de una nueva terapia. Las tareas más significativas a realizar dentro de los centros de decisión citados anteriormente vendrían dadas por el diseño del estudio y el diseño del plan operacional, el reclutamiento de pacientes, la retención de éstos, la comunicación y la información. El sistema de incentivos generado en los pacientes en el proceso de reclutamiento representa, como ya se ha mencionado, un elemento esencial en el proceso.

COMENTARIO

Como economista apelo a la filosofía de uno de los economistas clásicos del siglo pasado, Ronald Coase, que sintetiza su visión de la investigación en el mundo económico de la siguiente forma: “El progreso para interpretar el funcionamiento de un sistema económico procede del juego entre la teoría y el trabajo empírico. La teoría sugiere qué trabajo empírico puede ser productivo. El correspondiente trabajo empírico sugerirá luego la modificación que ha de hacerse en la teoría, que implicará entonces la creación posterior de un nuevo trabajo empírico. De esta manera la investigación científica supone un proceso sin fin que aportará nuevos conocimientos en cada etapa”.

«Hace falta que exista realmente un sistema de incentivos y reconocer aún mejor la intervención del economista en la investigación sanitaria, que no ha de limitarse a la evaluación de casos concretos»

Coase desarrolla en su publicación “The Nature of the Firm”. (Economica, 1937) una teoría sobre el significado y el funcionamiento de una empresa dirigida por un empresario (entrepreneur) cuya finalidad última será la reducción de los costes de transacción, que pueden ser enormes si las decisiones no están centralizadas. La concentración y coordinación en las decisiones aumenta la productividad y reduce los costes. Esta interpretación es aplicable continuamente en el sistema económico. Así se justifica la aparición de los bancos en el mundo financiero, los colegios y las universidades en el área de la educación, los hospitales y los centros de atención primaria en el sector sanitario, y así llegaríamos a dar una primera justificación para la creación del consorcio que aquí se está explicando. Haciendo un balance final de requerimientos para el sistema organizativo que definimos aquí, se puede hacer un resumen en base a las conclusiones siguientes:

1. Participación igualitaria (equitativa) de las diferentes partes en juego que se han descrito anteriormente. Al frente se situaría un Project Board. El objetivo final es la definición de un modus operandi o cultura que permita ejecutar los diferentes programas en juego dentro de un período de tiempo fijado previamente.
2. Esta organización supone que sus miembros tienen una fuerte participación en el espacio y en el tiempo, que se traduce en un compromiso de participación. Todo ello es equivalente a la existencia de unos derechos de propiedad de los  miembros del consorcio, en el que conviven por una parte un fuerte liderazgo y, por la otra, una continuada comunicación entre sus miembros. De aquí parte la generación de un sistema de incentivos, tanto monetarios como no monetarios, necesarios para conducir el desarrollo del programa hacia el objetivo final.
3. El punto anterior plantea un modelo de financiación del consorcio que no esté limitado solo por el conjunto de interacciones entre los diferentes actores del sistema.
4. Parece que unos planteamientos como los que aquí se exponen son aún ajenos en nuestro país a las propuestas de tratamientos sobre las EERR y los MMHH. Todavía hay mucho que hacer. Hace falta que exista realmente un sistema de incentivos para ello y reconocer aún mejor la intervención del economista en la investigación sanitaria, que no ha de limitarse a la evaluación de casos concretos sino a proporcionar una luz sobre una filosofía que explica la actuación del individuo en un mundo en el que la escasez es la restricción principal.
5. El artículo comentado avala la afirmación anterior.
6. La tabla 2 del artículo supone un resumen excelente de los puntos a considerar en aquellos proyectos colaborativos entre la industria farmacéutica, el mundo académico y las asociaciones de pacientes destinados a analizar un proceso de desarrollo de una cierta patología y de su tratamiento farmacológico correspondiente.