Postma, M.J., Noone, D., Rozenbaum, M.H. John A. Carter, Marc F. Botteman, Elisabeth Fenwick & Louis P. Garrison. Orphanet J Rare Dis 17, 157 (2022). doi.org/10.1186/s13023- 022-02283-z
Jorge Mestre-Ferrandiz. Independent economics consultant. Profesor Asociado, Universidad Carlos III
Resumen
El propósito general de este artículo es evaluar si el método de Análisis de Coste Efectividad (ACE) ‘convencional’ es apropiado para los Medicamentos Huérfanos (MMHH). Para ello, el artículo se divide en tres partes, en donde los autores:
- Muestran las limitaciones del ACE convencional para los MMHH.
- Evalúan otros enfoques alternativos y suplementarios.
- Ofrecen ideas sobre posibles pasos adelante.
Contexto: el ACE convencional
Como introducción al artículo, los autores sintetizan brevemente la situación actual de algunos aspectos alrededor de los MMHH, valiendo resaltar en este resumen el aumento de los países con políticas que ofrecen ayudas a la I+D en MMHH. Así, si a principios de la década de los 2000, alrededor del 10% de los países ofrecían exclusividad de mercado garantizada, créditos fiscales y autorización acelerada, entre otras, en el 2020 ya es el 50%.
En esta introducción también comen- tan que un método frecuentemente utilizado para medir el valor económico de un fármaco en un país, determinar su disponibilidad, y su nivel apropiado de reembolso, es el ACE ‘convencional’. Así, la métrica clave sería el Ratio Coste-Efectividad Incremental (RCEI), y donde efectividad se mide con Años de Vida Ajustado por Calidad (AVAC). Para tomar la decisión, este coste adicional por AVAC se compararía con un umbral, bien predefinido o que refleje la disponibilidad a pagar revelada. Pero como argumentan los autores, este método se desarrolló para medicamentos para enfermedades más prevalentes, por lo que evaluar los MMHH con este enfoque tradicional no es adecuado (luego comentaremos sobre esto y las implicaciones de cómo medir ‘valor’). En la siguiente sección se detallan estas limitaciones; sin embargo, antes de eso, es importan- te remarcar que los autores acaban la Introducción con una nota aclaratoria sobre la relación entre enfermedades raras y la gravedad de éstas. Así, se dice que no todas las enfermedades raras son ‘graves’, pero que tienden a asociarse más frecuentemente con esperanza de vida más cortas y síntomas moderados-graves, en comparación con las enfermedades no raras, por lo que los autores se refieren a enfermedades raras y graves cuando se usa el término ‘rara’, a menos que se indique lo contrario.
Limitaciones prácticas y teóricas del ACE convencional para MMHH
Los autores organizan las limitaciones en tres categorías.
(1) Conflicto de principios básicos: la naturaleza y característica de los MMHH entra en conflicto con la motivación básica de los principios del ACE convencional aplicados a nuevos medicamentos.
Esta limitación queda enmarcada en la intersección entre ética y economía, y donde los autores describen tres posibles conflictos. El primero se refiere a la equidad horizontal versus la equidad vertcal. La equidad horizontal enfatiza trato igualitario de iguales (es decir, un enfoque utilitario) por ejemplo, aplicando el mismo umbral de coste por AVAC para todas las enfermedades. La vertical enfatiza trato desigual (pero equitativo) para los desiguales y describiría un sistema que considera la rareza de la enfermedad en su valoración de nuevos medicamentos.
El segundo conflicto es entre ‘utilitarismo’ versus ‘no abandono’, o en otras palabras y como se usa en el contexto de la economía de la salud específicamente, el bien maximizado para todos frente al favoritismo hacia aquellos en extrema necesidad.
Por último, entra el conflicto entre “bienestarismo», o welfarism (la idea de que el individuo sabe mejor lo que es mejor para su propio bienestar, que es más amplio que simplemente salud, interés) versus «extra-bienestarismo«, o extra-welfarism (la idea de que principios acordados democráticamente pueden poner límites a la libertad individual en busca de otros objetivos como la equidad). Así, bajo el bienestarismo, el énfasis está en los individuos maximizando su bienestar. Bajo el extra-bienestarismo, el bienestar social implica tener en cuenta consideraciones de equidad de acceso, resultados en salud, y bienestar.
(2) La naturaleza compleja y el alcance limitado de la métrica de los AVAC: resaltando los problemas en la medición de los resultados de salud en base a los AVAC para MMHH.
La discusión sobre la validez y utilidad de los AVAC no es nueva ni mucho menos, y es un tema bien documentado. Los autores ofrecen tres aspectos que predominan en las críticas sobre esta medida de resultados en salud, dado su uso actual en el ACE convencional. Primero, el AVAC, y particularmente cuando se mide con instrumentos genéricos, puede no capturar completamente los beneficios y daños de un tratamiento, estado de salud, etc., porque los dominios cubiertos por la medida no pueden capturar adecuadamente el contexto de la enfermedad o el impacto del tratamiento. Segundo, existe una «paradoja de la discapacidad» por la cual una población afectada juzga su salud más positivamente que la población en general. Tercero, el ACE convencional asume que todos los AVAC son iguales (dan- do lugar a la famosa frase ‘un AVAC es un AVAC es un AVAC’, lo que implica que el valor de 1 QALY es el mismo independientemente de la situación inicial del paciente o la gravedad de la enfermedad), lo que puede ser problemático para los MMHH para enfermedades graves.
(3) Incertidumbre elevada: cómo la valoración de los MMHH exacerba la incertidumbre dentro del marco convencional del ACE.
Existe incertidumbre sobre la eficacia y seguridad de los MMHH cuando se lanzan al mercado. Las razones son varias, pero incluyen un número limitado de pacientes en ensayos clínicos, falta de aleatorización o comparador, la necesidad de utilizar medidas de eficacia subrogadas, o la incertidumbre acerca de la durabilidad de los beneficios a largo plazo.
Una vez expuestas estas limitaciones, los autores repasan posibles alternativas al ACE convencional para MMHH.
Alternativas al ACE convencional
Antes de introducir las opciones, los autores comentan que hay países que ya están utilizando alternativas al ACE convencional para MMHH, lo que demuestra y refuerza los desafíos prácticos a los que se enfrentan los sistemas sanitarios cuando los están incorporando a su cartera. También es cierto que algunas de estas alternativas aún están en ‘papel’, en el sentido que no se han introducido en la práctica. Así, los autores van enumerando las opciones posibles al ACE convencional, siendo unos de los objetivos de éstas aumentar el alcance de lo que se considera relevante al perfil de beneficio/riesgo de un tratamiento, pero evitando contarlo dos veces (el double-counting).
Como luego comento, cómo y qué criterios o atributos deberíamos tener en cuenta para medir el valor de un medicamento en general, y los MMHH más concretamente, es un tema complejo. Desde mi punto de vista, y aunque los autores no lo hacen, en este debate podemos separar entre dos conceptos cuando pensamos sobre las alternativas. En primer lugar, tendríamos las variables o atributos de valor que queremos incluir en la evaluación de un medicamento, ya sea huérfano o no. En segundo lugar, el proceso utilizado para tomar la decisión (y una vez acordados los criterios a utilizar en la evaluación).
En la parte de discusión más adelante, me concentro en el primer debate, es decir, sobre los atributos a tener en cuenta, y lo que los autores denominan cómo un ACE ‘aumentado’, y en parte reflejado en el ISPOR value flower que luego comento.
Sobre el segundo debate (procesos), el concepto de Análisis de Decisión Multi-Criterio (ADMC, o Multi-Criteria Decision Analysis MCDA) lleva años proponiéndose como alternativa a determinar los precios y la financiación de los medicamentos. Además, otras opciones que se comentan serían el concepto de «fair-innings» (lo que beneficia a las personas con enfermedades raras ya que prioriza tratamientos para extender la cantidad y calidad de vida de los pacientes más jóvenes, que de lo contrario no sobrevivirán a una duración de vida considerada aceptable), el generalized risk adjusted cost-effectiveness (GRACE) approach, o incrementar los umbrales de coste efectividad.
Posibles pasos adelante
Para los autores, el ADMC y el ACE ‘aumentado’ (que en la siguiente sección comentaremos con más detalle) son las alternativas más sensatas y objetivas al ACE convencional. De facto, ya existen países que han ajustado sus enfoques para abordar las limitaciones antes descritas, incluido tener un umbral de RCEI variable que considera la gravedad de la enfermedad.
Una vez expuesto el resumen del artículo, paso a comentar algunos aspectos que creo pueden ser más interesantes para el lector.
COMENTARIOS
Estamos en un momento clave en Europa para el futuro los MMHH, por varios motivos. En primer lugar, hace unos años la Comisión Europea publicó una evaluación del impacto de la legislación europea para enfermedades raras y MMHH (introducida a principios de los 2000), con el propósito de subsecuentemente, revisarla. No es este el lugar para hablar del tema, pero valga decir que estos incentivos han sido importantísimos para estar donde estamos hoy, en el sentido de tener (muchos, pero no todos los que necesitamos) MMHH en el mercado. La nueva Regulación está por publicar.
Segundo, hace menos todavía la UE publicó la Estrategia Farmacéutica Europea, y donde las enfermedades raras y MMHH juegan un papel clave. Esta estrategia también influirá en el desarrollo de la legislación sobre MMHH en Europa.
Y, en tercer lugar, la llamada Regulación europea de evaluación de tecnologías sanitarias (HTA Regulation) sobre Joint Clinical Assessments, es decir, sobre la evaluación clínica. Es importante aclarar que esta Regulación no es sobre la ‘evaluación económica’, que eso seguirá siendo competencia de los Estados Miembros. Aunque la idea es que esta evaluación clínica a nivel europeo pueda ser la base luego para la evaluación económica a nivel país.
Pero evaluar el valor de un nuevo medicamento, incluido los MMHH, es competencia nacional de los Estados Miembros. Y es aquí donde quiero comentar a nivel general, cómo ha ido evolucionando los criterios a utilizar en esta evaluación. La idea es ofrecer una panorámica más gráfica para facilitar la lectura. Además, en algunas de las referencias utilizadas por los autores he tenido el placer de participar.
Definiendo ‘valor’ e ‘innovación’
La semántica en política farmacéutica es muy importante, y un aspecto a remarcar es sobre la terminología utilizada. En el 2005, desde la Office of Health Economics, mi lugar de trabajo por aquel entonces, preparamos un Informe sobre las múltiples facetas de la innovación: The Many Faces of Innovation (OHE, 2005). Y sí, he dicho innovación, que no valor, pero los conceptos son similares. Sin embargo, hace casi 20 años, se hablaba más de ‘innovación’ que de ‘valor’. Además, y como ya comentan Postma y colegas en su artículo, por aquel entonces teníamos medicamentos diferentes a los nuevos medicamentos que estamos viendo durante los últimos 15 años, incluidos los MMHH. Así, teníamos lanzamientos de nuevas moléculas, para enfermedades de ámbito de atención primaria, con mucho volumen y precio ‘bajo’ por paciente; por ejemplo, las estatinas, los antagonistas de H2, o los inhibidores de la bomba de protones. Y por aquel entonces, el debate versaba sobre el concepto de la ‘innovación incremental’, ya que era frecuente encontrarse para ciertas enfermedades muchas moléculas parecidas y donde las nuevas apariciones podían conllevar precios más altos. Los críticos de estas estrategias por parte de las empresas farmacéuticas solían denominar estos nuevos medicamentos como ‘me-too’, y frecuentemente de manera peyorativa. En parte, y desde mi punto de vista, esto también impulsa el desarrollo, uso y popularidad del ACE convencional (como comentábamos arriba) como una manera de intentar buscar un gasto más eficiente en medicamentos.
Además, en aquel entonces, la innovación se solía clasificar de manera relativamente ‘sencilla’, y a veces casi de forma binaria: innovación radical/disruptiva (‘breakthough’) versus innovación incremental, o incluso como variable dicotómica ‘sí es innovación’ o ‘no es innovación’. Y en parte, el objetivo de nuestro Informe de la OHE sobre las múltiples facetas de la innovación era argumentar que la innovación de un medicamento se debería medir en función de varios atributos, más allá del enfoque ACE convencional, y coste por AVAC, y que la opción de tener alternativas farmacológicas para el tratamiento de las enfermedades puede generar beneficios socioeconómicos más allá del paciente tratado. Hay que recordar que el enfoque ACE convencional se concentra en los efectos que tiene el tratamiento (o la tecnología a utilizar) sobre el paciente que lo utiliza. En el 2012, publicamos una actualización de nuestro Informe, con algunas modificaciones sobre los criterios a incluir para determinar el grado de innovación de un nuevo medicamento (Mestre-Ferrandiz et al., 2012). En estos dos informes ofrecíamos de manera gráfica estos potenciales atributos de las innovaciones farmacéuticas, que replicamos en la Figura 1. Quizás con esta figura ofrecíamos un primer “value flower” – aunque nosotros por ese entonces lo llamábamos internamente “the bubble diagram”.
La semántica utilizada en el debate sobre la evaluación de los medicamentos, y de los sistemas de salud más generalmente, por esos entonces ya estaban cambiando, en el sentido que la palabra ‘valor’ empezaba a salir en el debate; por ejemplo, precios basados en valor (value based pricing). Sin salirnos del tema, en paralelo ya había bastantes iniciativas que intentaban analizar los atributos que se deberían, o podrían tener en cuenta para medir el valor de los nuevos medicamentos. Además, empezábamos a tener medicamentos nuevos que eran diferentes a los ya existentes: por ejemplo, MMHH para poblaciones mucho más pequeñas, y con mayor incertidumbre clínica y económica. Y como bien argumentan Postma y colegas, el enfoque tradicional de ACE se queda ‘corto’ para evaluar este tipo de medicamentos.
No todas las
enfermedades raras
son ‘graves’, pero
tienden a asociarse más
frecuentemente con
una esperanza de vida
más corta y síntomas
moderados-graves
Y aquí queremos referenciar dos trabajos (uno mencionado por Postma et al) que han sido altamente referenciados en el debate de cómo valorar nuevos medicamentos en general, y con implicaciones para MMHH. En el primero, que también participé con la OHE, se evaluaban los atributos de valor (y sí, ya habíamos cambiado la terminología a valor) de las pruebas diagnósticas (que no de medicamentos). El segundo procede de ISPOR, que da pie al denominado ‘ISPOR value flower’, y donde uno de los coautores que lideraron la iniciativa también había estado involucrado en el trabajo de los diagnósticos.
Además, estos dos informes evalúan el uso de estos atributos en los procesos de evaluación de los medicamentos (elementos ‘core’, elementos comunes pero usados de manera inconsistente, y elementos nuevos), así como su perspectiva (perspectiva del pagador/sistema nacional de salud vs perspectiva social).
La Figura 2 y la Figura 3 replican las gráficas relevantes. Así, mientras el análisis para los diagnósticos incluye 10 elementos, la ‘flor del valor’ de ISPOR incluye hasta 12 atributos. (Nota: en algunas figuras de ISPOR el elemento ‘factores para mejorar la adherencia’ no aparece, y sí aparece ‘family spillovers’).
Quizás una de las debilidades del artículo de Postma y colegas es que no compara de manera más grafica cómo ha ido evolucionando el debate en torno a los atributos a incluir en el concepto de valor, o innovación. Por lo tanto, en la Tabla 1 he intentado resumir esta
información para los tres informes.
Y para acabar, ¿qué es y cómo podemos medir el valor de los nuevos medicamentos? ¿Y en concreto de los MMHH? La respuesta ‘fácil’: depende del color del cristal con el que se mire. Y aquí tenemos muchos, y potencialmente diferentes ‘colores’: pacientes, clínicos, farmacéuticos, pagadores, evaluadores, decisores, industria, etc. Sin embargo, es necesario acordar y acercar posturas entre todos estos agentes involucrados en la evaluación de los MMHH, e intentar que el color de ese cristal que utilizan para medir el valor sea, por lo menos, de tonos parecidos.
REFERENCIAS
Garrison, L, Mestre-Ferrandiz, J., Zamora B. 2016. The Value of
Knowing and Knowing the Value: Improving the Health Technology Assessment of Complementary Diagnostics. White Paper. Office of Health Economics and EPEMED
Office of Health Economics, 2005. The Many Faces of Innovation. Report for the European Federation of Pharmaceutical Industries and Associations
Lakdawalla DN, Doshi JA, Garrison LP Jr, Phelps CE, Basu A, Danzon PM. 2018. Defining elements of value in health care—a health economics approach: an ISPOR Special Task Force Report [3]. Value Health, 21:131–9.
Mestre-Ferrandiz, J., Mordoh, A. and Sussex, J. 2012. The Many
Faces of Innovation. London: Association of the British Pharmaceutical Industry
Zozaya, N., Martínez, L., Alcalá, B., Hidalgo-Vega, A. 2017. Evaluación, financiación y regulación de los medicamentos innovadores en los países desarrollados. España, Madrid: Fundación
Weber
