Mar Guilarte Clavero
Coordinadora del CSUR de Angioedema Hereditario del Hospital Vall d’Hebron
¿Podría describir qué es el Angioedema Hereditario (AEH), cuáles son sus características principales y cómo afecta a quienes lo padecen?
MG: El AEH es una enfermedad genética que se engloba dentro de lo que se conoce como las enfermedades minoritarias o enfermedades raras (EERR), y este nombre es debido a la baja prevalencia que tiene esta enfermedad al igual que otras EERR.
Esta enfermedad se caracteriza por la presencia de episodios recurrentes y la mayoría de las veces imprevisibles de angioedemas o de hinchazones que afectan a distintas partes del cuerpo. Lo más frecuente es que afecten a nivel periférico tanto sea manos, pies, en cualquier extremidad, a nivel genital… pero también pueden afectar a cara, tanto a labios como a párpados, como a toda la cara. Esto hace una característica muy común de esta enfermedad que es que estos episodios, sobre todo cuando afectan a cara, suele ser muy deformante lo que impide al paciente hacer una vida normal.
Pero también, los episodios de angioedema, pueden afectar a las mucosas. Entre ellas, la mucosa del tracto gastrointestinal y en este caso se caracteriza porque presentan episodios de dolor abdominal, que es un dolor abdominal agudo muy intenso que se acompaña tanto de náuseas como de vómitos o incluso diarreas , que pueden durar hasta 4-5 días. Por último, también puede afectar a la mucosa de la vía respiratoria superior; un edema en esta zona puede condicionar asfixia y esto es el motivo por el que esta enfermedad se considera como potencialmente mortal, porque un episodio de edema de las vías respiratorias superiores que no es tratado puede implicar la asfixia y la muerte del paciente.
Estos episodios tienen una duración que puede ser desde uno o dos días hasta cinco días, lo que influye en que esta enfermedad es muy incapacitante, ya que, si la frecuencia de ataques es habitual, los pacientes están muchos días con ataques de angioedema.
Como característica quizá más importante de esta enfermedad decir que estos ataques son totalmente imprevisibles. Los pacientes nunca saben cuándo van a tenerlos y esto les impide llevar una vida normal, desde realizar ciertos trabajos u hobbies, o, por ejemplo, viajar o planificar un fin de semana, cualquier actividad, porque nunca saben cuándo van a tener un ataque y cuándo lo tienen, tampoco nunca saben cuánto va a durar y qué tan intenso va a ser.
¿Cuál es el papel específico que desempeña el Centro, Servicio o Unidad de Referencia (CSUR) del Hospital Vall d’Hebron en el tratamiento y manejo del AEH? ¿Qué protocolos o guías siguen en su CSUR para el diagnóstico y tratamiento de esta enfermedad?
MG: Nuestro hospital, desde hace muchos años, se ha especializado en el tratamiento de esta enfermedad, siendo el mayor centro de Cataluña en esta enfermedad y uno de los principales también a nivel español.
Nuestro hospital ofrece atención integral gracias a un equipo multidisciplinar y acceso a todos los tratamientos disponibles, además de ensayos clínicos avanzados
Nosotros disponemos de un equipo multidisciplinar que permite abordar la enfermedad desde distintas perspectivas porque para los pacientes, ya sea en el diagnóstico, en el tratamiento o en la prevención de ataques. Así, si los pacientes, por ejemplo, necesitan algún procedimiento que implique manipular la vía respiratoria superior o incluso la boca, lo que puede desencadenar un ataque o, por ejemplo, una manipulación a nivel quirúrgico o una endoscopia, es importante para evitar que presente un ataque durante el procedimiento que los profesionales implicados en el procedimiento conozcan la enfermedad y cómo deben actuar ya sea para prevenir o para tratar los ataques.
Voy a poner un ejemplo para que se entienda más. Si un paciente con AEH necesita un procedimiento muy común como podría ser una extracción de una pieza dentaria, para este supone un riesgo muy elevado de presentar un episodio de edema que va a afectar a la vía respiratoria superior, con lo cual implica el riesgo de asfixia que anteriormente comentaba. En este caso, en nuestro equipo multidisciplinar están implicados los cirujanos maxilofaciales, y este paciente, cuando se tiene que someter cualquier procedimiento, debe hacerlo en el centro hospitalario y con una profilaxis específica. Además, el equipo de profesionales sanitarios que lo van a tratar debe conocer esta enfermedad.
Otro problema que nos encontramos es, por ejemplo, en las mujeres cuando se quedan embarazadas ya que durante el embarazo puede aumentar el número de ataques de angioedema y requieren de un manejo especial. O, por ejemplo, durante el parto, también en algunos casos se tiene que hacer una profilaxis, con lo cual en el equipo multidisciplinar también está implicado un ginecólogo especializado en la enfermedad.
Otro aspecto muy importante es el aspecto psicológico. El hecho de vivir siempre con esta imprevisibilidad de que puedas tener un ataque en cualquier momento, la importante afectación de la calidad de vida que implica tener la enfermedad hace que muchos pacientes tengan depresión y/o ansiedad. Por lo que, en nuestra unidad, también contamos con un psicólogo especializado para poder manejar este tipo de pacientes cuando lo requieren.
En mi hospital tratamos a los pacientes con AEH desde que son niños hasta que son adultos. Siempre decimos que es desde cero a 100 años, con lo cual en nuestro CSUR ofrecemos la posibilidad de que tanto pacientes en edad pediátrica con angioedema como pacientes adultos puedan ser tratados. De hecho, como es una enfermedad hereditaria, hay varios miembros de la familia que lo padecen y todos los miembros de la familia son tratados normalmente por el mismo centro y al menos en el mismo hospital.
Nosotros tenemos nuestros propios protocolos que hemos adaptado en función de las características del hospital, pero seguimos los protocolos y las guías internacionales para el diagnóstico y para el tratamiento. De hecho, tenemos la suerte de disponer hoy en día, de todos los fármacos que están comercializados en España para el tratamiento de la enfermedad. Pero también estamos participando en distintos ensayos clínicos con fármacos nuevos, con lo cual los pacientes que son controlados en nuestro CSUR tienen la oportunidad de participar en ensayos clínicos con las nuevas moléculas y anticiparse un poco a cómo será el manejo del paciente con AEH hereditario en el futuro.
También trabajamos muy estrechamente con la farmacia del hospital, ya que toda esta medicación es de dispensación hospitalaria, y con el servicio de inmunología, donde hacen tanto el diagnóstico de la enfermedad a nivel inmunoquímico como el diagnóstico genético. De hecho, nosotros nos organizamos cada mes, hemos formado un comité, nos reunimos y comentamos los nuevos diagnósticos, pacientes que requieren cambios, alguna incidencia que haya pasado con algún paciente o cualquier aspecto que sea importante de esta enfermedad, para intentar controlar mejor a todos los pacientes.
¿Cómo se coordina el seguimiento de los pacientes dentro de las redes asistenciales en España? ¿Qué mejoras se podrían implementar en este aspecto?¿Hay alguna cuestión particular que demanden los pacientes con AEH?
MG: En España, aparte de que hay 3 CSUR, sí que hay bastantes centros donde manejan un número suficiente de pacientes y que tienen mucha experiencia de la enfermedad y en muchos de estos centros los pacientes también tienen acceso a los tratamientos. Es verdad que todavía hay centros con menor número de pacientes y menor experiencia, pero creo que además de los centros de referencia sí que hay bastante experiencia por algunos especialistas en esta enfermedad. Pero, aun así, todavía hay pacientes que no están diagnosticados o han sido mal diagnosticados o no están siendo tratados de forma efectiva.
Es importante intentar potenciar las redes asistenciales. Por ejemplo, nosotros en Cataluña sí que nos organizamos con hospitales que quizá tienen menos pacientes o menos experiencia o menos acceso a los nuevos tratamientos o a los nuevos diagnósticos e intentamos trabajar más que en red, de forma conjunta. A veces nos derivan los pacientes o hacemos consultas virtuales con especialistas, incluso también se pueden unir a nuestras reuniones del equipo multidisciplinar, en estas reuniones del comité que hacemos mensualmente.
Y para mejorar ¿qué haría? Bueno, yo creo que es importante que todo médico que atiende a un paciente con AEH conozca lo que es la enfermedad y tenga experiencia, porque un aspecto importante de esta enfermedad es que hay pacientes que tienen muy pocos ataques y están muy bien y que necesitan solo un tratamiento agudo de forma ocasional, pero hay pacientes que sí tienen mucha frecuencia de ataques y estos pacientes no solo pueden tener AEH, sino que también tienen otras enfermedades, otras comorbilidades que pueden empeorar la enfermedad en sí o pueden condicionar qué tipo de tratamiento le vamos a poner para su AEH. El saber manejar esto te lo da la experiencia y llevar un número importante de pacientes.
La colaboración entre especialistas y la formación continua son clave para asegurar que los pacientes, independientemente de su localización, reciban un tratamiento efectivo y adecuado a la gravedad de su enfermedad
Yo creo que un aspecto que podíamos mejorar es que todo médico que va a tratar un paciente con AEH sea consciente de cómo lo va a tratar y cuándo necesita una profilaxis o cuándo no. Esto es importante porque muchas veces los pacientes, incluso pacientes de otros centros o a veces de otras comunidades, nos dicen que ellos también quieren tener acceso a determinados fármacos. Aunque insisto, en España está bastante uniforme y en la mayoría de las comunidades se puede acceder a los tratamientos, pero muchas veces no es así. Y no solo es el tratamiento, yo creo que necesitamos un tratamiento que sea equitativo, pero también un diagnóstico. No en todas las comunidades ni en todos los centros se puede hacer un diagnóstico genético adecuado y esto es una de las cosas que se podrían mejorar.
¿Cómo colaboran los CSUR con las redes europeas u otras organizaciones internacionales para mejorar el tratamiento y la investigación del AEH?
MG: El AEH es una enfermedad que, curiosamente, está clasificada como una inmunodeficiencia porque existen las inmunodeficiencias por déficit de complemento y el AEH por déficit de C1 inhibidor se considera una inmunodeficiencia por déficit de complemento, ya que falta el inhibidor del C1, pero claramente clínicamente no se comporta como una inmunodeficiencia.
Hay una red europea de referencia que se llama la ERN-RITA que tiene como objetivo mejorar la atención de los pacientes con trastornos inmunológicos raros y dentro de esta red se contempla el AEH por déficit de C1 inhibidor. En nuestro caso, el hospital forma parte de esta ERN-RITA y nosotros, como CSUR de AEH, también estamos implicados en esta red.
Pero hay que decir que quizá, a nivel europeo, específicamente para AEH, más que red, sí que hay una muy buena conexión, hay grupos de trabajo internacionales y europeos para AEH.
¿La manera de colaborar? Bueno, pues la existencia de proyectos comunes y esto, sobre todo, es muy importante de cara a los pacientes. Puede ocurrir que un paciente esté siendo tratado en un país y se mude a otro, tiene que saber a qué centro puede acudir, dónde puede encontrar la medicación de rescate en caso de que sea necesario, dónde lo pueden controlar, si le tienen que realizar una intervención, dónde se la deben hacer, encontrar un sitio donde conozcan la enfermedad y le puedan poner una buena profilaxis. Para esto, una muy buena colaboración es con la asociación de pacientes. Los médicos contactan con la asociación de pacientes internacional y ellos son los que derivan. Yo, por ejemplo, si tengo un paciente que se traslada a vivir a Francia, contacto directamente con el médico francés de la ciudad donde se va a ir a vivir porque ya los conozco y si no, a través de la Asociación Internacional de pacientes, ellos trabajan muy bien para que cualquier paciente que se mueva por Europa (en este caso por Europa y probablemente por otros países del mundo, pase lo mismo) pueda acceder a un centro especializado.
¿Qué es la red ACARE y que aporta al contexto de la asistencia al AEH?¿Qué tipo de centros participan y como se unen a la red?
MG: La red ACARE (Angioedema Centers of Reference and Excellence) es una red mundial de centros de referencia en angioedema, no solo en AEH, sino que abarca el angioedema en general. Esta red está englobada dentro de otra red que se llama GA2LEN (Global Allergy and Asthma European Network), que es una red de excelencia de los principales hospitales y también es una red de investigación europea en el campo tanto de la alergología como del asma, que se inició en 2004 y durante unos años estuvo amparada por la Academia Europea de Alergia e Inmunología Clínica (European Academy of Allergy and Clinical Immunology, EAACI). Trabajan conjuntamente con sociedades científicas, pero también con organizaciones de pacientes.
Para formar parte de esta red, lo mismo que para ser un centro CSUR, tienes que cumplir una serie de criterios que designa el Ministerio. Para poder ser un centro ACARE tienes que cumplir una serie de requisitos, como tener un número suficiente de pacientes en el sistema (no solo AEH, sino de cualquier tipo de angioedema), debes demostrar que sigues las guías, tener protocolos propios, disponibilidad de tratamiento, hacer investigación en la enfermedad, participar en ensayos, etc.
La red ACARE desempeña un papel clave en la investigación y difusión del conocimiento sobre el angioedema a nivel mundial y garantiza que los pacientes reciban un diagnóstico adecuado y acceso a los tratamientos más avanzados
A nivel asistencial, yo tengo que decir que esta red, sobre todo hoy en día, tiene un papel muy importante en investigación. Hay muchos proyectos para intentar conocer distintos aspectos de la enfermedad, realizar registros, colaborar en el conocimiento entre centros. Sí que sé que en algunos países donde no tienen acceso a pruebas genéticas, la red ACARE colabora para que los pacientes puedan tener un buen diagnóstico genético. En nuestro caso, el papel principal es su implicación en colaborar en la investigación y en la difusión del conocimiento de la enfermedad.
Ellos también trabajan conjuntamente con la asociación de pacientes en la vía de intentar que un paciente, de cualquier centro, pueda ser tratado adecuadamente trabajando estrechamente con la Asociación Internacional de Pacientes.
En relación con los tratamiento ¿cuáles son los principales avances recientes o por llegar en el tratamiento del AEH que podrían beneficiar a los pacientes en un futuro cercano?
MG: Pues podríamos decir que estamos viviendo el “Siglo de oro” o la “Época dorada” del angioedema hereditario, porque, realmente, siendo una enfermedad rara con pocos pacientes, hoy en día se están investigando muchísimos fármacos. Algunos de ellos ya están en el mercado, otros llegarán muy pronto, pero la cantidad de productos que se están investigando para una enfermedad rara es impresionante.
De entrada, yo creo que, hoy en día, sin pensar en lo que pueda venir, el principal avance que tenemos es que disponemos de una profilaxis a largo plazo, lo que significa que son tratamientos para prevenir los ataques. Por ejemplo, un anticuerpo monoclonal que se administra al paciente cada 15 días o cada cuatro semanas, con una efectividad altísima o de un tratamiento oral para la prevención de los ataques específico para el AEH.
También disponemos de un tratamiento oral específico contra la enfermedad que actúa en la cadena del sistema de contacto. Los ataques de angioedema se producen porque se activa el sistema de contacto, se libera una molécula que se llama bradicinina, que es muy vasodilatadora y lo que hace es aumentar la permeabilidad vascular, lo que produce una salida del líquido del interior de los vasos (espacio intravascular) al exterior (espacio extravascular), produciéndose hinchazones localizadas o angioedema. Este tratamiento oral actúa específicamente en esta cascada, inhibiendo la calicreina.
También disponemos de la posibilidad de reemplazar el C1 inhibidor deficiente, mediante la administración de un concentrado plasmático para prevenir los ataques de AEH. Esta modalidad terapéutica se usa desde hace años, inicialmente por vía endovenosa y ahora se puede administrar por vía subcutánea.
Hoy en día tenemos muy buenos tratamientos, pero parece que el futuro va a ser todavía mejor. Se están investigando nuevos tratamientos, por ejemplo, tratamientos orales para tratar los ataques. Porque hoy en día, cuando un paciente sufre un ataque, se tiene que administrar un fármaco por vía subcutánea o por vía endovenosa, y se están investigando tratamientos orales para que el paciente, cuando empiece un ataque, pueda tomarse una pastilla y, en principio, ese ataque ya no va a progresar. Esto es muy importante porque se ha demostrado que cuanto antes se traten los ataques, menor es la duración total de ese ataque.
También se están investigando muchos fármacos para profilaxis a largo plazo para prevenir los ataques con una mejor posología, y además se está trabajando con terapia génica para esta enfermedad.
¿Cuáles son los principales desafíos que enfrenta un CSUR en el tratamiento de pacientes con AEH en España?¿son los mismos que los de los otros centros?
MG: Sobre todo el acceso a los fármacos, que una vez estén comercializados y aprobados, podamos ofrecérselos a los pacientes. Yo creo que este es el principal reto. Porque, hoy en día, la especialización y lo que le podemos ofrecer a un paciente en cuanto a diagnóstico y tratamiento está cubierto. Pero sí que, en el futuro, el reto es poder tratar lo mejor posible a todos los pacientes, porque está claro que todos los tratamientos tienen un alto coste económico y, en muchos casos, es complicado el acceso a estos tratamientos.
También diría que en España hay un poco de desigualdad porque sí que hay centros o comunidades que tienen sus criterios para la indicación de la profilaxis, pero otros centros no. Esto sí que origina una cierta desigualdad en cuanto a qué pacientes tienen acceso a determinados fármacos y qué pacientes no pueden tener este acceso.
